mRNA新冠疫苗出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)， 意味著什么？| 商周專欄
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撰文｜商 周
責(zé)編｜張 晗
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今年12月，英國、美國和歐盟相繼批準(zhǔn)了輝瑞和BioNTech 聯(lián)合開發(fā)的新冠肺炎疫苗的緊急使用申請。截至12月19日上午，美國已經(jīng)有超過27.2萬人接種了這款mRNA新冠疫苗，據(jù)報道其中有6人出現(xiàn)了嚴(yán)重過敏反應(yīng)（Severe allergic reaction , 也叫Anaphylaxis）[1]。
疫苗接種后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)是罕見事件，但新冠肺炎疫苗需要在全世界范圍內(nèi)廣泛接種，因此它就成了人們特別關(guān)心的問題。
為什么疫苗接種會導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)
在回答這一問題前，需要先解釋一下什么是過敏反應(yīng)。
過敏反應(yīng)指的是我們對過敏原，比如花粉、海鮮、乳膠，做出的過度免疫反應(yīng)。通常來說這些過敏原無害，所以我們的免疫系統(tǒng)最好不要對它們起反應(yīng)。但在一些情況下，我們的免疫系統(tǒng)做出了不合適的判斷，產(chǎn)生了針對過敏原的抗體和T細(xì)胞。當(dāng)這些過敏原和免疫系統(tǒng)再次相遇，這些抗體，主要是IgE抗體，和T細(xì)胞就攻擊過敏原，這就是過敏反應(yīng)。
讀到這里可能有人會問，既然過敏反應(yīng)是免疫系統(tǒng)再次遇到過敏原的時候才有的反應(yīng)，那之前沒有接觸過新冠病毒的人，為什么第一次接種疫苗就出現(xiàn)了過敏反應(yīng)呢？
這是一個好問題。
的確，如果一個人沒有接觸過一種病原體，那基本上不可能會對該病原體有過敏反應(yīng)。實(shí)際上，除了極少數(shù)例外情況 [2]。疫苗初次接種后出現(xiàn)的過敏反應(yīng)，一般來說和疫苗里的病原體成分無關(guān)，而是由疫苗里的其它成分所導(dǎo)致的。
為了增強(qiáng)疫苗的穩(wěn)定性和有效性，疫苗里會添加了一些成分，比如讓抗原穩(wěn)定的物質(zhì)，還有增強(qiáng)免疫反應(yīng)的佐劑。另外，在疫苗的生產(chǎn)過程中，也會有一些其它物質(zhì)的殘留。
因?yàn)楦饕呙缭诔煞稚系牟町?，?dǎo)致疫苗接種過敏的物質(zhì)也不盡相同，通常而言，主要包括下面幾種類型：
表一：疫苗接種相關(guān)的常見過敏原
數(shù)據(jù)來源：參考資料[3,4]
1. 培養(yǎng)基殘留物。其中最常見的是雞蛋的成分，在一些疫苗的制備過程中，用來制備疫苗的病毒需要在雞胚或雞胚成纖維細(xì)胞中生長，所以一些微量的雞蛋的成分會殘留在疫苗里。如果一個人對雞蛋成分嚴(yán)重過敏，這些微量的殘留就可能導(dǎo)致過敏的發(fā)生。比如，在流感疫苗接種后出現(xiàn)的過敏里，部分就是因?yàn)?/span>雞蛋清中的蛋白導(dǎo)致的。同樣來自培養(yǎng)基殘留的過敏原還有酵母成分，因?yàn)樵谝恍┘?xì)胞培養(yǎng)里，酵母提取物是培養(yǎng)基的營養(yǎng)物質(zhì)之一。
2. 穩(wěn)定劑。為了保持疫苗中有效成分的生物學(xué)活性，通常需要添加穩(wěn)定劑。比如在一些滅活或減毒活疫苗里，明膠（Gelatin）就是常用的穩(wěn)定劑，而明膠也被證明是一部分麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗接種后過敏反應(yīng)的元兇 [5]。除了明膠外，可能成為過敏原的穩(wěn)定劑還有牛血清白蛋白和牛奶蛋白。
3. 抗生素。在疫苗的生產(chǎn)過程中，為了防止細(xì)菌和真菌的污染，需要添加一些抗生素，比如新霉素、慶大霉素、四環(huán)素、鏈霉素以及多粘菌素。雖然在后期的純化過程中大部分抗生素都會被去除，但依然會有微量的殘留。所以，那些對抗生素過敏的人，接種這些疫苗后就有過敏的可能。
4. 防腐劑。添加防腐劑是為了防止細(xì)菌在制備好的疫苗里生長。疫苗中最常使用的防腐劑是硫柳汞，而這些硫柳汞可以導(dǎo)致過敏的發(fā)生 [6]。同樣可能成為過敏原的防腐劑還有2-苯氧基乙醇和苯酚。
5. 乳膠（Latex）。乳膠并不是疫苗本身的成分，它一般情況下來自封閉疫苗瓶的活塞。因?yàn)椴糠秩藢θ槟z過敏，所以它也成了接種疫苗后出現(xiàn)過敏反應(yīng)的“元兇”之一。
6. 佐劑。一般來說，抗原本身難以讓人體的免疫系統(tǒng)產(chǎn)生足夠的反應(yīng)，需要添加佐劑來增強(qiáng)疫苗的效果。佐劑被證明和疫苗接種后出現(xiàn)的過敏反應(yīng)相關(guān)，但它們可能并不是直接導(dǎo)致過敏的成分，更可能是起到了增強(qiáng)過敏反應(yīng)的作用 [7]。
作為過敏反應(yīng)的一類，疫苗接種后的過敏反應(yīng)同樣遵循著一般的免疫學(xué)規(guī)律。比如，它可以由IgE抗體介導(dǎo)（也是最常見的類型），也可以由IgG抗體和T細(xì)胞介導(dǎo)。還有，大多數(shù)反應(yīng)是自限性的，不需要治療就會消退；只有很少一部分會導(dǎo)致嚴(yán)重的全身性的癥狀，需要接受治療。
輕度過敏反應(yīng)有自限性，而且有時候很難和一些發(fā)生在接種部位的非過敏性反應(yīng)區(qū)分，所以我們很難精確統(tǒng)計出輕度過敏反應(yīng)的發(fā)生頻率。在臨床上，更受關(guān)注的是接種疫苗后出現(xiàn)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)。
這種嚴(yán)重過敏反應(yīng)一般是IgE抗體介導(dǎo)的，通常在接種后幾分鐘到一個小時內(nèi)發(fā)生。癥狀包括呼吸困難、臉部和喉嚨腫脹、大面積皮膚腫脹、心跳加快、血壓降低、休克、甚至死亡 [7]。因?yàn)檫@些癥狀的嚴(yán)重性，病人需要接受相應(yīng)的治療。
接種輝瑞和BioNTech聯(lián)合開發(fā)的mRNA新冠疫苗在美國導(dǎo)致的6個過敏病例，就屬于嚴(yán)重過敏反應(yīng)。那么，這些嚴(yán)重過敏病例的出現(xiàn)，對即將到來的大規(guī)模的新冠疫苗接種意味著什么呢？
mRNA新冠疫苗和嚴(yán)重過敏反應(yīng)
通過上文，我們知道通常導(dǎo)致疫苗接種后過敏發(fā)生的“元兇”，更多是和疫苗相關(guān)的非病原體物質(zhì)，而這些物質(zhì)基本上在每一種疫苗中都存在。也就是說，從理論上來說，所有的疫苗都可能會導(dǎo)致嚴(yán)重過敏反應(yīng)的發(fā)生。
對于正在接種的mRNA新冠疫苗，我們更應(yīng)該關(guān)注的是它接種后出現(xiàn)的嚴(yán)重過敏的頻率，看它是否超過了其它已經(jīng)普及了的常規(guī)疫苗。
據(jù)估算，在疫苗接種后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的概率，大約是十萬分之一到百萬分之一左右 [7]。一項(xiàng)發(fā)表在2016年的研究，提供了各種不同疫苗相關(guān)的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的詳細(xì)數(shù)據(jù) [8]。
表二：常見疫苗接種所導(dǎo)致的嚴(yán)重過敏反應(yīng)情況
數(shù)據(jù)來源：參考資料[8]
在這項(xiàng)研究里，作者分析了2009-2011年間2500多萬疫苗接種數(shù)據(jù)（包括多種疫苗），從中發(fā)現(xiàn)了33個接種后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的病例 [8]。
從上表中我們可以看到，幾乎所有的常見的疫苗接種都出現(xiàn)了嚴(yán)重過敏反應(yīng)，而嚴(yán)重過敏反應(yīng)的頻率在各疫苗間相差很大。比如，在所分析的接種乙肝疫苗的近128萬人次里，沒有出現(xiàn)一例嚴(yán)重的過敏反應(yīng)；嚴(yán)重過敏反應(yīng)頻率較高的是麻腮風(fēng)三聯(lián)疫苗，每百萬接種里出現(xiàn)的病例數(shù)是5.41；而麻腮風(fēng)+水痘四聯(lián)疫苗則更高一些，達(dá)到了19.8；最高的是狂犬病疫苗，每百萬接種里出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的頻率達(dá)到55.4例 （因?yàn)閷?shí)際接種量只有1.8萬，所以這一頻率的估算誤差會很大）。
如果把所有疫苗加在一起來估算，在所有2500多萬的疫苗接種里，出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的頻率是每百萬接種1.31例。
根據(jù)截至12月19日美國的接種情況來算，輝瑞和BioNTech聯(lián)合開發(fā)的mRNA新冠疫苗接種后，出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的頻率是每百萬接種22例。也就是說，高于以往疫苗的平均值，但還沒有超過以往單個疫苗的最高值。
不過需要指出的是，目前新冠疫苗的接種數(shù)量還不大，所以這種估算的可能會存在較大的誤差。所以，要更為精確地評估這款mRNA新冠疫苗的嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險，需要更多的數(shù)據(jù)，而隨著接種范圍的擴(kuò)大，這一結(jié)果會很快到來。
接下來的一個問題是，這支mRNA新冠疫苗為什么會導(dǎo)致嚴(yán)重的過敏反應(yīng)？換句話說，是其中的什么物質(zhì)誘發(fā)了嚴(yán)重過敏反應(yīng)呢？
根據(jù)輝瑞和BioNTech向美國食品及藥品管理局提交的信息，我們可以知道這款mRNA新冠疫苗不含雞蛋成分、防腐劑、乳膠，它主要含有mRNA（在體外合成的編碼新冠病毒刺突蛋白的mRNA），脂質(zhì)（將mRNA導(dǎo)入人體細(xì)胞的載體）以及一些化學(xué)物質(zhì)，包括氯化鉀、磷酸二氫鉀、氯化鈉、磷酸氫二鈉二水合物和蔗糖 [9,10]。
因?yàn)檫@款疫苗中沒有雞蛋成分、防腐劑和乳膠，所以它們不可能是過敏原。另外，由于mRNA疫苗的生產(chǎn)并不需要培養(yǎng)細(xì)胞或雞胚，所以培養(yǎng)基殘留物、抗生素也基本上沒有可能。
但要確定具體的過敏原，仍需要進(jìn)一步的鑒定。而且需要注意的是，因?yàn)閙RNA疫苗的生產(chǎn)方式和作用原理與傳統(tǒng)疫苗很不相同，它所帶來的風(fēng)險也可能有所差異。對于人類歷史上第一款被批準(zhǔn)使用的mRNA疫苗，它的安全性在前面三期臨床試驗(yàn)里得到了部分驗(yàn)證，但依然需要在更大規(guī)模的實(shí)際接種里進(jìn)一步得到證明，這一點(diǎn)對罕見的嚴(yán)重過敏反應(yīng)尤其適用。
另外，因?yàn)閙RNA疫苗需要接種兩次，除了關(guān)注疫苗初次接種后出現(xiàn)的過敏反應(yīng)，第二次接種后的反應(yīng)同樣需要關(guān)注。
如何規(guī)避新冠疫苗可能的風(fēng)險
為了控制新冠疫情，全球數(shù)以幾十億計的人將接受新冠疫苗的接種。雖然接種后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的概率極低，但如何預(yù)防和規(guī)避這種風(fēng)險依然是百姓關(guān)心的問題。
在接種疫苗后相對容易出現(xiàn)過敏反應(yīng)的主要是兩類人，一是過敏性疾病的患者，二是在以往的疫苗接種里出現(xiàn)了過敏反應(yīng)的人群。
過敏在日常生活中很常見，在發(fā)達(dá)國家大約有四分之一的人患有一種或多種過敏性疾病。雖然過敏性疾病的患者比健康人相對容易對疫苗接種產(chǎn)生過敏反應(yīng)，但他們因?yàn)橐呙缃臃N而出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的概率依然極低。這一點(diǎn)從實(shí)際發(fā)生的情況里就可以體現(xiàn)出來：發(fā)達(dá)國家過敏性患者的比例高達(dá)25%，但疫苗接種后出現(xiàn)嚴(yán)重過敏反應(yīng)的比例只有十萬分之一到百萬分之一。
之所以絕大多數(shù)過敏性患者在疫苗接種時不會出現(xiàn)過敏反應(yīng)，主要有兩點(diǎn)原因。一方面，疫苗接種相關(guān)的過敏原種類有限，只有對這些物質(zhì)過敏的人，才可能會在接種后出現(xiàn)過敏反應(yīng)。另一方面，疫苗中過敏原的含量一般較低，只有對這些過敏原有很強(qiáng)反應(yīng)的人，才可能在接種后出現(xiàn)過敏癥狀。
比一般性的過敏性疾病患者有更高風(fēng)險的，是那些在以往的疫苗接種里出現(xiàn)過嚴(yán)重過敏反應(yīng)的人群。因?yàn)橐酝倪^敏史說明，他們對疫苗接種的相關(guān)成分會做出反應(yīng)，所以他們才真正是高風(fēng)險人群。
值得一提的是，上面提到的以往的疫苗接種指的是一般的預(yù)防傳染病的疫苗接種，而不是用來治療過敏性疾病的 “疫苗” 接種。治療過敏性疾病的 “疫苗” 接種是另外一個范疇，在這樣的接種里出現(xiàn)過敏性反應(yīng)是一個正常的現(xiàn)象。
那么，這些相對的高風(fēng)險人群，如何預(yù)防和規(guī)避新冠疫苗接種可能帶來的嚴(yán)重過敏反應(yīng)呢？
如果一個人知道自己對哪一種疫苗接種的相關(guān)物質(zhì)（比如雞蛋成分、抗生素、明膠、乳膠）敏感，那么方法就很簡單：選用不含這些物質(zhì)的新冠疫苗。但在更多的情況下，人們并不知道自己對哪一種疫苗相關(guān)物質(zhì)過敏。要預(yù)防或規(guī)避接種后可能的過敏反應(yīng)，這些人最好去做一個測試把這種物質(zhì)找出來。這樣的測試可以是在實(shí)驗(yàn)室里檢測血清中針對不同物質(zhì)的IgE抗體的情況，從而推測可能的過敏原；也可以是直接在身上做皮試，這是一種更加直接的檢測，可以知道身體具體對哪一種物質(zhì)過敏。
對于疫苗接種過敏的高風(fēng)險人群來說，一個好消息是世界上有多種不同的疫苗即將投入使用。這些疫苗的生產(chǎn)流程不同，所含有的具體成分也不盡相同，這為規(guī)避嚴(yán)重過敏反應(yīng)提供了更多選擇。
以上是個人層面的考慮。預(yù)防和規(guī)避新冠疫苗接種嚴(yán)重過敏反應(yīng)的風(fēng)險，同樣應(yīng)該有社會層面的考量。一方面，疫苗的生產(chǎn)商應(yīng)該如實(shí)地提供疫苗的成分，這是判斷潛在的過敏原的基礎(chǔ)。另一方面，政府相關(guān)部們需要如實(shí)公開和坦誠面對出現(xiàn)的病例，這是作出科學(xué)決策的前提。
制版編輯 | 盧卡斯
