饒毅：腦、物理、化學、生物、心理認知的交叉研究
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導言
“學科交叉的魅力”名師系列講座由北京大學前沿交叉學科研究院策劃和主辦。它的緣起是學院之前每年都要舉辦的“交叉學科研究生論壇活動”，今年由于疫情而改為線上講座的形式，希望以此來歡迎更多的人參與。第一期邀請了四位報告人，分別是韓啟德、喬杰、饒毅和錢乘旦教授，他們將從不同的角度來闡述學科交叉的魅力。
本次系列講座的第三講由北京大學講席教授，腦研究所所長，北京腦科學中心主任、首都醫(yī)科大學校長饒毅主講，他的題目為“腦、物理、化學、生物、心理認知的交叉研究”，講座由北京大學化學與分子工程學院教授、北京大學研究生院副院長、北京大學前沿交叉學科研究院副院長陳鵬主持。
腦、物理、化學、生物、
心理認知的交叉研究
陳鵬：作為一名科學家，饒老師用分子生物學和遺傳學研究神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和功能，從果蠅到人腦，從細胞到高級功能，他用多學科交叉途徑進行研究。作為一名教育家，饒老師不僅推動生命科學和醫(yī)學教育改革，還一直自編教材講授本科生課程。他創(chuàng)辦《知識分子》期待改善科學文化。下面有請饒老師。
饒毅：我今天想通過自己四十二年對研究的思考和經(jīng)歷，與同學們交流：從學生到老師，為什么希望研究神經(jīng)系統(tǒng)、怎么研究神經(jīng)系統(tǒng)？我的全部科學生涯是在探索神經(jīng)系統(tǒng)的奧秘。當然腦也在我們研究的范圍內(nèi)，因為它是神經(jīng)系統(tǒng)的一部分。雖然我長期研究果蠅的腦，近年我們研究了人腦，也順便把自己的腦看了一遍。這是我的大腦的核磁共振成像（fMRI）。核磁共振作為一種物理學方法，可以幫助我們看到活體的腦。也就是說為了得到我的腦部成像圖片，并不需要先殺了我、把腦取出來才能看到，而是我活著時候就能看到，看完了我還是活的。請看錄像：
“從物理學來說，生物的出現(xiàn)是奇跡，是無機原子逆熱力學第二定律；從生物學來說，按進化規(guī)律產(chǎn)生遺傳信息指導組裝人類是奇跡。超越化學反應結果的每一位畢業(yè)生都是值得珍惜的奇跡；超越動物欲望總和的每一位畢業(yè)生都應做自己尊重的人?！庇行┩瑢W可能看過我在2015年北大本科生畢業(yè)典禮上作為教師代表的發(fā)言。今天加的視頻是在核磁共振儀器下，我在復述上述文字時，核磁共振的過程。如何透過皮膚看到頭顱，透過顱骨看到腦袋，再透過腦膜看到大腦本身？把腦剖析給大家，會不會有點危險？萬一再過一萬年，人們可以通過這樣的圖像可以看清楚思想/靈魂的話，我的思想/靈魂就被記錄保存下來了。我希望自己的靈魂比較好，不怕剖析。
饒毅在2015年北大本科生畢業(yè)典禮現(xiàn)場發(fā)言錄像與核磁共振成像對比示意圖
核磁共振可以做功能成像，觀察你在看東西、寫東西、做事的時候哪個腦區(qū)有活動。例如在我聽的時候，顳葉聽覺皮層就亮起來了。還有幾個特定腦區(qū)是在我的手或者腳運動時候，會活動起來。在你們（屏幕）的右下角，從腦袋后側看到的兩團紅色區(qū)域，是我在看東西時活動的腦區(qū)，這個腦區(qū)是初級視覺皮層。在我把自己當成實驗動物的時候，初級視覺皮層有一點怪異，大家可以看見，我的左腦和右腦的視覺皮層是不對稱的。從一兩個人來看，視覺皮層不對稱，不知道會造成什么結果。也許個人視覺特別厲害，或者特別不厲害，也許不影響視覺。
饒毅與愛因斯坦大腦對比圖（上）和饒毅大腦神經(jīng)纖維磁共振成像（下）
因為自己怪異，所以就去搜索了一下，看看有沒有其他人也有這種缺陷，至少看看在過去有沒有初級視覺皮層不特別對稱的人？這個核磁共振成像的圖還是我的腦。旁邊這個圖是福爾馬林固定的，不是核磁共振的圖，所以這兩個圖不能完全做比較。但是，這個腦是愛因斯坦同學的腦。那么愛因斯坦同學的腦被我仔細看一陣以后，發(fā)現(xiàn)它也有兩側的不對稱性。從頂上看，這是我的腦這是愛因斯坦的腦，從頂上看，這是他的左腦，這是他的右腦。我們不能說這是缺陷，還是說雙側有點不太一樣。當然我的腦跟愛因斯坦的腦是不能比的，人家的腦太聰明了，只是剛剛來開個玩笑。
剛才是核磁共振成像，這是腦磁圖，另外一種成像。腦磁圖在時間反應上更快。這是我在聽音樂的時候，我的不同的腦區(qū)在腦磁圖上的反應。一般來說，一個非常懂某一個東西，比如懂音樂的人，他在聽音樂的時候，他用得腦區(qū)會比較特異、比較少，另外一種像我這種人，聽音樂的時候也不知道在聽什么東西，腦的大部分區(qū)域全亮起來。這個也是核磁共振成像做得一個偽彩的圖。這是在看我腦區(qū)里面哪些地方有神經(jīng)纖維的大概走向。這一束一束的不是一根神經(jīng)纖維，而是很多神經(jīng)纖維的走向。
我對腦的興趣比較早。在大學學習時曾有一段時間，我猶豫是要研究神經(jīng)科學，還是研究免疫學。我在1983年發(fā)表過一篇文獻綜述，這篇文獻綜述里面是介紹一個分子叫組織胺，它是一種神經(jīng)遞質(zhì)，但它也與免疫系統(tǒng)有關系，所以那時我還沒決定是從事神經(jīng)生物學還是免疫學。
之后我對神經(jīng)生物學更感興趣。最開始做研究，主要是用得果蠅而不是人。這是一張果蠅頭部的電子顯微鏡圖片，那么它當然比人的頭要小很多。但它居然也能做很多事情，它能飛、還能唱歌。雄果蠅為追求雌果蠅時是唱歌，雌果蠅聽到歌聲，如果它愿意，它會停下來。
果蠅的腦那么小，卻能做很多（事情），為什么呢？我于1985年到1991年在舊金山加州大學讀研究生，完成的第一項課題是研究果蠅腦的發(fā)育。三十年前的1990年5月10號，我和我的研究生導師Lily and Yuh-Nung Jan發(fā)表了我的第一篇研究論文。腦是怎么長出來的？有什么基因參與果蠅大腦的發(fā)育？我研究的基因名字叫 big brain，缺乏這個基因時，果蠅胚胎的神經(jīng)系統(tǒng)比正常的大很多，神經(jīng)元的數(shù)量、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的數(shù)量都增加，而表皮減少。我們?nèi)パ芯窟@一基因在果蠅胚胎發(fā)育中的功能，也拿到這個基因的序列，然后去克隆這個基因。
饒毅的筆記本與手工測序結果
你們的左邊這個圖是我1987年的一個實驗筆記本。在你們右邊，是那篇論文的發(fā)表的情況?？寺∫粋€果蠅的基因，相當于從遺傳疾病的病人克隆疾病罹患基因。突變種果蠅相當于患遺傳病的病人，分析“病人”及其“家屬”哪些基因與“正?！惫壍牟煌业筋净蓟?。為了證明它是對的，我通過轉基因把它再放回突變株蠅里面去，可以“治療”突變的“病”果蠅，證明拿到了對的基因，之后進行DNA測序。因此克隆基因的關鍵是前面，而不是測序，相對來說測序是很簡單的事。這是我在1988年做的基因測序。這是手工測序的結果，現(xiàn)在是機器測序。
眼的形態(tài)發(fā)生場研究
我在哈佛做博士后期間，研究蛙的基因與神經(jīng)的發(fā)育。在1994年我有自己實驗室之后，還繼續(xù)研究發(fā)育神經(jīng)生物學。我和研究生發(fā)現(xiàn)蛙的發(fā)育過程中一個基因，表達在蛙胚胎的眼睛里，我們叫它ET。在胚胎后期，這個基因表達在兩只眼睛里面，但在更早期的胚胎中，這個基因表達，從左邊到右邊是連續(xù)的，稱為眼的形態(tài)發(fā)生場。本來只是一個，在發(fā)育過程中會分開變成兩只眼睛。這個基因追蹤了早期脊椎動物眼睛的發(fā)生，我們兩只眼睛不是一開始就有兩個，而是開始是一個形態(tài)發(fā)生場，然后變成兩只眼睛。我們還做了實驗，用特定的實驗方法可以使得眼的形態(tài)發(fā)生場永遠是一個。在這樣的情況下得到的就不會是分開的兩只眼睛，而是連續(xù)的一只眼睛。
這個工作在雞胚里也做過，也可以證明雞胚和蛙胚一樣，兩眼都來自同樣一個形態(tài)發(fā)生場。我們認為在脊髓動物包括人都是這樣。讓眼的形態(tài)發(fā)生場變成兩只眼睛需要有特定的信號，如果這一信號沒了，就形成一只大眼睛。通過ET基因我們偶爾還做過完全是分子生物學的一個工作，這是我們在1999年發(fā)表的一篇《美國科學院院刊》的文章，研究ET基因，證明它是調(diào)節(jié)基因表達的轉錄因子。
我的實驗室在1999年發(fā)現(xiàn)Slit基因編碼Slit蛋白質(zhì)。它的功能很有趣，神經(jīng)纖維從一個神經(jīng)細胞連到另一細胞，需要有準確的導向，要不然就搭錯了神經(jīng)。不搭錯神經(jīng)，需要有很多導向因子。我們發(fā)現(xiàn)Slit是排斥性導向分子，如果有神經(jīng)纖維長出來，不碰到Slit，它就會直接走。但如果碰到Slit，神經(jīng)纖維就會轉向。我們不僅發(fā)現(xiàn)了Slit分子的功能，還證明了Slit結合的受體叫Roundabout（Robo）。我們的細胞實驗結果證明，Robo是Slit的受體。通過測Slit和受體的分離常數(shù)，可以算出Slit與Robo的親和力。在Slit 作為神經(jīng)導向方面，我實驗室在10年中連續(xù)發(fā)表了16篇論文，另外和其他人合作發(fā)表了13篇論文，主要是看 Slit在哪些地方有神經(jīng)導向,同時跟其他人合作發(fā)現(xiàn)它對免疫細胞（包括白細胞和其他細胞）也有導向作用。
在做這些研究的過程中，當時在哈佛大學的一個課題組在2001年發(fā)表了一篇文章，說饒毅實驗室說Slit是排斥性導向分子的結論是錯的，他們認為Slit是抑制性分子，不是排斥性分子。什么意思呢？細胞或纖維碰到排斥性（導向分子）的時候，掉頭走，而碰到抑制性分子時，不走。他們專門發(fā)表了一篇文章，說我們錯了。那么我們怎么辦？我們繼續(xù)做研究，看是誰錯了，這是一個科學問題，科學爭論可以通過更多的研究。我實驗室一位MD/PhD雙學位的學生叫Michael Ward。他做一系列漂亮的實驗證明是排斥而不是抑制。細胞在運動的過程中，碰到Slit，會掉頭往遠離Slit的那邊運動。如果是抑制性分子就該不動了，如果是排斥性分子它應該掉頭。你們可以再看一遍錄像，可以看見細胞往一個方向運動，碰到Slit掉頭回來，所以細胞沒有被抑制，細胞的運動沒有減慢，而是調(diào)頭，這就區(qū)分了排斥性導向和抑制性導向分子。我們在2003年再發(fā)表一篇文章，否定了他們2001年文章對我們1999年文章的否定。否定之否定，理性的、科學的討論，科學在爭論之中進展。
Slit信號轉導模型
Slit細胞外的導向分子如何在細胞內(nèi)發(fā)揮作用？它首先與細胞膜的Robo結合，結合了Robo以后又怎么樣？我們和梅林等實驗室合作，發(fā)現(xiàn)Robo的細胞內(nèi)段可以結合其他分子，信號轉導到細胞內(nèi)，如果細胞內(nèi)相應分子沒有功能，Slit的排斥性導向就會消失。我們在2001年提出了一個模型，這個模型是說在細胞外有Slit蛋白質(zhì)形成的濃度梯度，Slit逐漸在一邊增多，在另一邊減少。排斥性導向分子的濃度梯度，通過它結合受體Robo，Robo再通過其他的分子，最后影響動蛋白的多聚化。在Slit濃度高的一側，細胞內(nèi)相應的動蛋白的多聚化減少，而另一邊動蛋白的多聚化增加，所以細胞就往遠離Slit那邊運動。運動的極性與細胞外Slit分布的濃度梯度正好相反。這是Slit作為細胞外的排斥性分子起作用的分子機理。
我在北京生命科學研究所建立了實驗室，研究生蔣輝、郭偉研究神經(jīng)細胞的極性。神經(jīng)細胞有一根特別長的纖維，叫神經(jīng)纖維或者軸突，還有幾根短的叫樹突。為什么會有軸突和樹突的差別？蔣輝和郭偉在2005年、2007年各發(fā)表了一篇文章。他們發(fā)現(xiàn)信號轉導通路，通過不同的蛋白激酶，造成軸突和樹突的差別。神經(jīng)細胞一般通過樹突接收信號，通過軸突傳出信號，這種極性的差別對于它的信號傳輸是重要的。
神經(jīng)遞質(zhì)鱆胺參與果蠅爭斗行為
第一個到我實驗室來的本科生是清華大學的周傳，他后來留在我實驗室做研究生。周傳提出要做社會行為，特別是要做打架。周傳通過研究特定的分子，在果蠅里面操縱這些分子和表達這些分子的細胞，證明神經(jīng)遞質(zhì)鱆胺參與果蠅的打架。這是周傳當年錄的像。涂了黃漆的果蠅缺乏鱆胺的分子，涂了紅漆的果蠅是一個野生型或者說正常的果蠅，兩個都是雄的。它們走到一起，黃的果蠅，會跑、會走，但不打架。紅的追著它打，說明鱆胺缺乏的時候打架減少。這是周傳發(fā)現(xiàn)的。
我們實驗室研究生劉琰、蔣云愛研究了神經(jīng)遞質(zhì)5-羥色胺在老鼠里面參與的行為，發(fā)現(xiàn)參與社會行為。其中一個行為是參與雄性對交配對象的性別選擇行為，是挑選跟雄性還是跟雌性？正常野生型的雄老鼠，當它有雄性和雌性兩個老鼠給他選擇的時候，他總是去交配雌老鼠避免雄老鼠。而缺乏5-羥色胺的老鼠，當你給它一只雄性一只雌性的時候，它有時試圖跟雄性老鼠交配，有時候跟雌性老鼠交配。劉琰、蔣云愛證明中樞神經(jīng)系統(tǒng)的5-羥色胺調(diào)控老鼠交配的選擇性。關于5-HT一系列研究還有沒有發(fā)表的，一直做到了猴。通過基因修飾，敲除猴腦內(nèi)的5-羥色胺合成酶給，這是基因敲除的設計。敲除之后，再看它們的行為變化。如果把母子隔開來10分鐘，母猴會在它的籠里靠近小猴所在地，小猴也會很快靠到它的籠子里面，靠近母猴的地方，這是正常的猴。如果母猴是正常的，但是小猴不合成5-羥色胺，情況如何？母猴還是趕快跑到這里來找孩子，小猴對母猴就在其他地方看一看、玩一玩、爬一爬，不太去母親那里，說明缺乏5-羥色胺之后，小猴對自己媽媽的親和力減低，而孩子接近母親是動物的第一個社會行為。我們從小鼠、大鼠、到猴，全部發(fā)現(xiàn)5-羥色胺參與哺乳動物類的第一個社會行為。
人們會問，做果蠅、做鼠、做猴跟人有什么關系？我們也一樣，覺得除了做動物的社會行為以外，還想做人的認知。我們實驗室發(fā)表了5篇文章研究人的認知，有兩篇有關人的學習和記憶。還研究了“從眾”，就是“人云亦云”。還有一篇沒有發(fā)表的文章與人的高級認知功能有關：如何識別人臉？老鼠和果蠅沒有識別臉的能力。猴子和人可以通過識別個體的臉，而識別對方，這是很高級的功能。有其他的研究者用電生理和fMRI研究參與人臉識別的特定腦區(qū)、特定神經(jīng)細胞。我們做的完全與以前的研究不一樣，我們研究基因。
人臉識別的能力大家天天司空見慣，我們要用個圖片來讓你體驗人臉識別的神奇。這是倒置的圖片，倒置的圖片左邊和右邊都是我。那么對于正常的一般的人來說，你看到這兩個圖片會覺得是有差別，但差別不大。如果把這兩個照片放成正置，同樣兩個圖片，你可以看見這兩個圖片的差別非常大。原因是對具備人臉識別能力的人來說，對正置人臉的敏感性很高。當人臉被倒置的時候，差別就看不太出來。對不能識別人臉的人來說，上面兩幅圖的差別和下面兩幅圖的差別，當然在物理上是一模一樣的差別，他們的敏感性是同樣的。
我們實驗室沒有發(fā)表的研究，收集了幾千個人，其中包括有幾家人，在這里顯示的是一家6代，收集其3代人的基因，檢測其人臉識別能力。這個大家系里有一部分人能夠識別人臉，一部分人有非常大的困難。我們進行了全部染色體的遺傳分析，發(fā)現(xiàn)能否識別人臉取決于這一小段 DNA。通過分析這一小段，找到了特定基因，它的一個堿基變化造成人臉識別問題。
化學連接組（上）與邏輯門（下）示意圖
我們還有個工作是化學連接組（Chemoconnectome，CCT）?；瘜W連接組是我們實驗室在2019年提出的。一般來說，在神經(jīng)系統(tǒng)里突觸前細胞和突觸后細胞之間通過化學物質(zhì)來進行信息傳遞。突觸前的細胞分泌一個小分子，作用于突觸后（細胞），然后把信號從前面的細胞傳到后面的細胞。以前我們自己研究神經(jīng)遞質(zhì)是一個一個或者兩個兩個看。但我們希望不僅看一個兩個，因為神經(jīng)系統(tǒng)里面有多個神經(jīng)遞質(zhì)，有它們作用的多個受體，我們希望能全看，整體和系統(tǒng)來看就是化學連接組。在參與不同行為時，哪一個神經(jīng)遞質(zhì)A作用于它有的A1、A2、A3、A4其中某一個或兩個受體？例如A3，A3里面可能有神經(jīng)遞質(zhì)B，神經(jīng)遞質(zhì)B再有B1、B2、B3受體，這樣的話可以幫助我們畫出以化學連接組為基礎的神經(jīng)系統(tǒng)的環(huán)路，看哪些環(huán)路參與哪些行為或者認知？為了做這樣的工作，我們需要對基因進行改造。我們改造了果蠅體內(nèi)一百多個與神經(jīng)遞質(zhì)和受體相關的基因。改造以后，可以以特定的分子生物學方法，通過邏輯門來操縱基因和細胞，我們可以研究同時表達X和Y基因的細胞，它們是起什么作用？這叫“與”門，也可以做“或”門，表達X或表達Y的細胞。還有“但-非”門，只表達Y但不表達X的細胞是起什么功能的。通過分子生物學的操縱，利用邏輯門來分析細胞和基因的作用。
在果蠅里面相關的基因是193個，處理后可以看見不同的神經(jīng)遞質(zhì)，乙酰膽堿、谷氨酸、伽馬氨基丁酸（γ-aminobutyric acid，GABA）、組織胺、多巴胺、5-羥色胺、鱆胺在果蠅體內(nèi)的分布。我們發(fā)現(xiàn)少數(shù)還分布在神經(jīng)膠質(zhì)細胞里面。同時，我們對CCT的每一個基因進行了敲除，然后看敲除哪一個基因的時候影響什么行為？例如我們發(fā)現(xiàn)大部分神經(jīng)遞質(zhì)和受體不影響生物鐘，只有少數(shù)神經(jīng)遞質(zhì)和受體相關的基因敲除后會縮短生物鐘的節(jié)律，更少的會延長生物鐘的周期。我們也可以看睡眠，有些CCT的基因被敲除后，睡眠會增多，特別是這一個基因增加得特別多，有些CCT的基因敲除后睡眠會減少。這樣我們可以知道哪些基因參與睡眠。
我們發(fā)表過的工作表明果蠅的5-羥色胺的特定受體2b,分布在果蠅腦二十幾個神經(jīng)元里。一位研究生發(fā)現(xiàn)雙側腦其中一邊有一個含5-HT2b的神經(jīng)細胞，對睡眠特別重要。只要在那兩個細胞里剔除5-HT2b基因，就可以影響果蠅的睡眠。這是在單細胞水平研究特定的基因與睡眠的關系。
研究生戴熙慧敏和周恩興還發(fā)現(xiàn)一個有趣的分子，叫D型絲氨酸。在所有生物里，從病毒、細菌一直到人，蛋白質(zhì)合成用的氨基酸均為L型，所以以前認為沒有D型氨基酸。在20多年前發(fā)現(xiàn)有D型氨基酸，但很少研究它們有什么功能。戴熙慧敏和周恩興發(fā)現(xiàn)，在果蠅里面把合成D型絲氨酸的酶給基因剔除掉，果蠅不能合成D型絲氨酸，睡眠就會減少。D型絲氨酸在果蠅和人體內(nèi)都可以被其他的酶降解。戴熙慧敏和周恩興把D型絲氨酸的降解酶敲掉，發(fā)現(xiàn)D型絲氨酸不被降解，睡眠會增加。他們證明D型絲氨酸可以調(diào)控我們的睡眠。除此之外，還有一個令人驚訝的發(fā)現(xiàn)。他們發(fā)現(xiàn)D型絲氨酸既可以在神經(jīng)細胞合成，也可以在果蠅的腸上皮細胞合成。一開始我們都猜想是神經(jīng)細胞的D型絲氨酸重要，結果戴熙慧敏和周恩興發(fā)現(xiàn)，腸上皮細胞的D型絲氨酸很重要。你把全身的D型絲氨酸合成酶都敲掉，但是把它放回到腸上皮細胞里，睡眠的表現(xiàn)就會變?yōu)檎?。腸的上皮細胞居然能夠產(chǎn)生分子來調(diào)節(jié)睡眠。睡眠應該是由神經(jīng)系統(tǒng)控制，腸上皮細胞產(chǎn)生的分子如何調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)？這是一個懸而未決的問題。D型絲氨酸廣義地說是神經(jīng)調(diào)質(zhì)的一種，與CCT相關。
5-HT2b在果蠅腦內(nèi)的分布
我在講課過程中意識到可能還有一批神經(jīng)遞質(zhì)沒有被發(fā)現(xiàn)。小分子神經(jīng)遞質(zhì)不到15個，一般已知的在1970年代之前就發(fā)現(xiàn)了。還有一批叫神經(jīng)肽，也基本到80年代就停掉了。之后很少人尋找神經(jīng)遞質(zhì)。但仔細想一下，我覺得有可能還有。所以我們花了很長的時間，從2011年到現(xiàn)在一直在尋找新的神經(jīng)遞質(zhì)。這個過程相當不容易，有很多不確定性，很多困難，但我們堅持做下來了，突破了一些難關。我們實驗室建立了非常好的方法，可以通過生物化學的分離提純，專門提取突觸的囊泡SV。我們在這個圖里面已經(jīng)畫過，突觸前釋放的神經(jīng)遞質(zhì)小分子盛裝在SV里，如果能夠拿到特異的突觸囊泡，就有可能專門分析里面的分子。在克服了一系列技術困難之后，我們可以拿到高度純化的突觸囊泡。什么叫高度純化的突觸囊泡？有不同的分離的方法，分離了之后就知道突觸囊泡應該含什么、不應該含什么。這張圖是12個分子標記物，證明我們分離的是高度純化的突觸囊泡，囊泡應該有的標記物它都有，囊泡不該有的，它都沒有或者說含量很低。其間經(jīng)歷諸多困難險阻，十幾個人通過不同的分工逐步克服困難。中間有堅持不下去的，有不相信的（相當于長征路上“紅旗能夠打多久？”的問題多次出現(xiàn)：“新的遞質(zhì)真有嗎？”“能夠找到嗎”，路上不乏逃兵，做更容易的課題）。
這張圖顯示我們發(fā)現(xiàn)了不同的囊泡含有不同的神經(jīng)遞質(zhì)，其中有已知的興奮性神經(jīng)遞質(zhì)谷氨酸，抑制性神經(jīng)遞質(zhì)GABA，這都很容易拿到，我們對它們沒有興趣。在有一個基因突變時，不影響囊泡里面谷氨酸、GABA或乙酰膽堿的表達。但我們通過化學分析、小分子質(zhì)譜分析，發(fā)現(xiàn)在特定的一種囊泡里，有一種小分子受基因突變的影響。所以我們知道某種特定的基因編碼的蛋白質(zhì)與囊泡里面存在這種小分子有密切關系。我們推測這種小分子是新的神經(jīng)遞質(zhì)。發(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)遞質(zhì)非常有用。比如去甲腎上腺素是交感神經(jīng)系統(tǒng)的神經(jīng)遞質(zhì)。當去甲腎上腺素太多的時候，心跳加快、血壓增高。還有一部分高血壓、心臟病的患者需要服用β受體阻滯劑，它就是抑制神經(jīng)遞質(zhì)，避免心跳過快、血壓過高。5-羥色胺在腦里起作用，一部分與精神分裂癥有關。
巴金森氏綜合癥是缺乏多巴胺的神經(jīng)元，是神經(jīng)遞質(zhì)的前體，左旋多巴可以減輕巴金森氏癥。不同的神經(jīng)遞質(zhì)，既參與重要的功能，也與一些疾病非常相關。一批新藥會與神經(jīng)遞質(zhì)的發(fā)現(xiàn)有關。所以我們發(fā)現(xiàn)多個新型的神經(jīng)遞質(zhì)，在基礎神經(jīng)生物學方面和潛在的應用方面，可能都會帶來比較大的突破。
我實驗室現(xiàn)在還有一個很活躍的研究是蛋白質(zhì)磷酸化。這是一個蛋白質(zhì)，我們發(fā)現(xiàn)它的特定位點的磷酸化在晝夜不同，開燈之后0小時、3小時、6小時、9小時、12小時、15小時有變化。而且可以看到，如果剝奪老鼠的睡眠，它的蛋白質(zhì)磷酸化就會繼續(xù)維持很強。正常開燈時，蛋白質(zhì)磷酸化的水平是這么高，在6個小時之后它就應該降低。但是如果這6個小時不讓它睡覺，磷酸化水平不會下降。單個蛋白質(zhì)單個位點的磷酸化，如果與睡眠有關，就非常有意義。我們尋找潛在調(diào)節(jié)睡眠的磷酸激酶，磷酸激酶是使其他蛋白質(zhì)磷酸化的酶。這是我們實驗室劉玉祥同學做的實驗，他把我們研究的可以被磷酸化的蛋白質(zhì)作為一個底物，在細菌里面大量生產(chǎn)，作為靶蛋白。然后用它去找蛋白激酶，把腦袋或者培養(yǎng)的細胞做成勻漿，勻漿分成不同的組分，觀察哪一個組分可以磷酸化靶蛋白。用了不同的分離純化的方法，用不同的柱子，這是用了一個所謂的Q柱，把細胞勻漿在Q柱里面過了以后，收成不同的組分，然后看其中哪個組分能夠磷酸化靶蛋白。我們還要用多種不同的柱子再過，多根柱子合起來再來純化。另外我們還要看看在腦袋里面有沒有同樣的活性。把腦袋拿出來過柱?？吹脚囵B(yǎng)細胞和鼠的腦在同樣的化學特征的組分里面，存在這樣的蛋白激酶。通過一根、兩根、三根、四根、五根不同的柱子或者六根不同的柱子來分離組分。這些不同的柱子，分別有不同的化學特征，與其他分子的親和力不同而區(qū)分其他分子。
這是生物化學的分離純化，它的本質(zhì)與居里夫人分離化學元素一樣。居里夫人發(fā)現(xiàn)某個一堆東西里面有放射性，但是這一堆東西里面不是所有東西都有放射性，她把這些東西進行分離純化，最后得到特定的元素釙和鐳，發(fā)現(xiàn)新的元素。這是100多年前。我們這是在細胞里面找有生物學活性的分子，如蛋白激酶，分離純化從化學到生物化學，在概念上是一致的，在具體用的分離純化方法和檢測方法上不一樣。最后會拿到高度純化的蛋白質(zhì)提取物。在這樣的情況下，可以打蛋白質(zhì)的質(zhì)譜，看到底有多少蛋白質(zhì)，再從中挑選蛋白激酶。如果分離純化出來的里面是有三個蛋白激酶，一個一個試，其中只有一個X有磷酸化靶蛋白Y的能力。磷酸化的時候需要有ATP，提供的P是磷酸。ATP和底物Y同時存在,缺乏X，不發(fā)生磷酸化；ATP和激酶X同時存在，缺乏底物Y，不發(fā)生磷酸化；只有當ATP、激酶和靶物都存在的情況下，靶蛋白Y才會被X所磷酸化。我們找到了一個蛋白激酶X，它作用于一個蛋白激酶Y。而前面知道在睡眠的情況下Y的磷酸化有變化。以前有人認為另外一個蛋白激酶可以磷酸化Y。我們現(xiàn)在證明這個蛋白激酶無法磷酸化Y，也知道別人原來做的實驗大概錯在哪個地方。我們很高興找到了新的蛋白激酶X，就把蛋白激酶X給基因敲除了，看看Y蛋白激酶還能不能被磷酸化，結果還能被磷酸化。我們后來做了更多的實驗，發(fā)現(xiàn)至少有三個組分，也許是三個蛋白激酶，或者兩個蛋白激酶的不同的形式可以磷酸化靶蛋白激酶Y，我們它們?nèi)考兓鰜?，觀察分別起什么作用。
我們有可能通過一、兩個分子的磷酸化來監(jiān)測睡眠。睡眠在這之前不能用分子來監(jiān)測，需要觀察整個動物并記錄它的腦電圖EEG來判斷是否睡覺。如果我們可以通過觀察一個分子的磷酸化就能監(jiān)測睡眠，那是很大的突破，不僅有基礎的意義，也有應用的意義。通常篩選促進或抑制睡眠的藥物時，是用整個動物做實驗。如果給小老鼠注射促進睡眠的藥物，過一會它就呼呼睡起來了。一個小老鼠這么大，要打足夠的藥量才能有作用，打一點點沒作用。不能用小老鼠來篩選幾百萬個分子是否影響睡眠，因為很難把幾百萬個分子都合成足夠的量。但如果可以用單個分子的磷酸化來指導篩選藥物，那就很不一樣。單分子磷酸化需要的反應體積很小很小，可以合成很多不同的藥，每一種藥只要微量，就可以用化學反應檢測?？梢詮膭游锏暮Y選變成分子的篩選，安眠藥更新?lián)Q代就會很不一樣。
安眠藥在全世界日常大量有人在應用，安眠藥本身又有副作用，從以前用巴比妥到現(xiàn)在用ambion，經(jīng)過不同更新?lián)Q代的安眠藥。每過十幾二十年，又要再更新?lián)Q代一次。所以如果我們有一個新的方法監(jiān)測睡眠，用于尋找新的安眠藥，就可以利用全新的方法增強安眠藥的藥效，減少副作用。除了安眠之外，我們在某些特定的時候想不睡覺，比如說快要考試或快要有什么艱難任務時，這也是有藥的，叫莫達非尼Modafinil 。全世界的間諜都是用的，還有哈佛大學、劍橋大學的心理系的教授，每次寫研究經(jīng)費的時候他們用。這個藥中國也有合成，但作為控制品。這個藥物其實是沒有控制的意義，因為聽上去讓你不睡覺好像是興奮性，其實這個藥物沒有興奮性，這個藥物吃了之后可以不睡覺，但你停了藥之后就能睡覺，停了藥以后你對它沒有依賴性。我自己曾吃過，modafinil在美國是合法藥物，我用它來調(diào)過時差，它本身的用途不是調(diào)時差。中國到美國去，在下午很容易打瞌睡，我就試過這個藥，試了之后下午就可以不打瞌睡。我只要吃1/4的劑量，就中午12點到晚上9點都不打瞌睡，工作很正常，9點以后我就想睡覺了。只要一不吃了，對我都沒影響，也不會說天天要去吃這個藥。所以這是種和安眠藥相反的，讓你保持不睡的藥。我們?nèi)绻修k法，在分子水平監(jiān)測睡眠，也可以尋找保持不睡的藥。
當然從科學上來說，睡眠是腦奧秘的一部分。腦為什么要睡覺？怎么睡覺？我們很多人希望理解。我們通過研究果蠅，也通過研究哺乳動物的生物化學等不同的方式，想推進理解大家感興趣的問題。
我們研究途徑的特點是高度的交叉。我的腦的磁成像結果、實驗室的光學成像、電生理，屬于物理學途徑。新的神經(jīng)遞質(zhì)需要化學分析的方法，分離純化新的蛋白激酶是生物化學的分離純化?；瘜W分析和生化的純化，都是化學的方法。我們對人臉識別參與的基因進行了遺傳分析。在果蠅和老鼠里面進行遺傳突變要篩選哪些基因參與社會行為和睡眠，是生物學的遺傳學方法——遺傳分析和遺傳篩選。我整個實驗室和我自己本人做研究，都貫穿著應用分子生物學的技術?？梢詫蜻M行分析，可以對基因進行修飾，可以對基因進行操作，我們還可以對表達特定基因的細胞激活或者抑制，對細胞進行操作。
所以我們的研究比較體現(xiàn)標題所說的：腦研究與物理、化學、生物、心理和醫(yī)學高度交叉。
經(jīng)典的藥理學教科書是美國的Goodman and Gilman's the Pharmacological Basis of Therapeutics，已經(jīng)出到第13版。它1800多頁里面有600多頁都是神經(jīng)或者神經(jīng)相關的藥理學，就說明神經(jīng)系統(tǒng)的在藥物和醫(yī)學的重要性。我們希望通過研究神經(jīng)生物學，推動對于神經(jīng)系統(tǒng)的藥物和其他治療方法的改進。我希望有很多青少年以后也愿意加入生物學、神經(jīng)生物學的研究。通過交叉研究可以學不同的學科的思想、思路和研究方法。在你最感興趣和最有特長的方面，把研究做好，為人類理解大腦的奧秘進行推進，為人類的健康改善提供力所能及的幫助。
謝謝大家。
專家對談
陳鵬：有一些互動當中的問題，想問問饒老師。一個是目前治療精神類疾病的藥物，對大多數(shù)患者效果不佳，據(jù)我了解，目前藥物許多是干預神經(jīng)遞質(zhì)的，那么是否暗示著很多重要的神經(jīng)遞質(zhì)還沒有被發(fā)現(xiàn)，為什么？
饒毅：我認為這個可能性是存在的，是因為原來發(fā)現(xiàn)的神經(jīng)遞質(zhì)小分子是非常有限的，常常入藥的五羥色胺、多巴胺，然后還有谷氨酸、GABA。在外周主要是去甲腎上腺素和乙酰膽堿。
我們?nèi)绻l(fā)現(xiàn)新的神經(jīng)遞質(zhì)，可能就會發(fā)現(xiàn)有些跟疾病的關系會比已知的還要大，這個可能性是存在的。我們有一個非常有趣的是痛覺。痛覺有個神奇的藥物——嗎啡。我不知道你有沒有吃過嗎啡？
陳鵬：沒有吃過。
饒毅：我用過，我曾經(jīng)有劇烈的疼痛，痛到人不想活了。然后到醫(yī)院去給我打了一針杜冷丁，就是嗎啡類，20分鐘內(nèi)，一點痛覺都沒有了。覺得真是神奇。當然你擔心的是成癮，但打一針杜冷丁是不會成癮的，我對嗎啡不成癮，我一共打過一次，這是醫(yī)學上需要用的。大家都希望你又用嗎啡，又不成癮，那么上百年沒有做到，嗎啡打多了就會成癮。需要我們發(fā)現(xiàn)更多的分子，做更多的研究。
陳鵬：記憶是否能遺傳，有什么證據(jù)？腦的物理化學這些性質(zhì)對這些記憶有沒有遺傳，這些方面有沒有影響？
饒毅：目前認為記憶是你自己的腦袋形成的，不能遺傳。原因是因為我們遺傳的是通過生殖細胞——卵細胞和精子，而卵細胞和精子、與腦細胞是分開的，是隔離的，所以認為不能遺傳記憶。曾有人70年代說把一個渦蟲訓練它學了一個什么東西，把它碾碎了給另外一個渦蟲吃，另外一個渦蟲就會做出行為。后來證明這個實驗是做得不可重復的，所以迄今為止沒有這種簡單的吃什么東西，或者有父母學習好，北大的畢業(yè)生就永遠生出北大的畢業(yè)生，這事情是在科學上目前認為是不可能的。
陳鵬：好的?，F(xiàn)在的物理化學這些學科的發(fā)展水平，是否已經(jīng)足夠支撐腦科學的研究？如果不夠，應該在哪些方面需要進一步的發(fā)展？
饒毅：現(xiàn)在的物理化學已經(jīng)對腦科學的研究不斷地推動，但永遠是不夠的。物理、化學、計算的技術不斷更新，對于腦科學研究就更可以推進。有一個很簡單的問題，你怎么知道我的手和你的手特定的一個細胞是同一個細胞？這個問題對于手來說是不重要的，對腦細胞是很重要的。我哪一個腦細胞跟你哪一些腦細胞是一樣的？這樣我們才能可以檢驗哪個腦細胞是起什么功能。腦細胞有這么多，就像手上有這么多細胞，而我們的形態(tài)還有差別，這個對應是很難做的。這個對應的研究，需要微分幾何的幫助。
陳鵬：下一個問題是跟AI有關系的，AI的發(fā)展是否能達到人腦的認知水平，或者反過來說腦的分子遺傳研究是否能促進當今AI技術的發(fā)展？
饒毅：這個關系是部分重疊，我們可以用飛機和鳥的關系來說。如果沒有鳥，我們?nèi)司筒粫此览厦鼇硐肽懿荒茏龀鲆患茱w機，飛機的意思是重于空氣的物體能飛起來，氫氣球不算是飛機。重于空氣的物體怎么飛起來，我們是受了鳥的刺激，但最后飛機不是用鳥的方法在飛行，是我們另外發(fā)現(xiàn)的原理和方法。所以AI和人也是這種關系，AI的有一部分進展是Geoffrey Hinton推進的，他同時學計算機和神經(jīng)科學，在計算機和神經(jīng)科學之間交叉，提出深度算法，深度學習的算法跟他的神經(jīng)科學的背景是相關的，但那又不是簡單的神經(jīng)生物學，反過來也是AI能幫助我們理解神經(jīng)系統(tǒng)的一部分，互相有促進有幫助。
陳鵬：最后一個問題是關于學科交叉的，如何平衡學科交叉所需要的知識的深度和廣度？比如同時學習那么多領域的知識，不同領域的知識到底要學習到什么程度，會不會出現(xiàn)什么都會一點但什么都不太精這種現(xiàn)象呢？
饒毅：你用不著五個領域都學，你可以學一個和兩個，用好它以后進行交叉，以后用到的時候再學習其他領域的知識。像我自己，我以前是學醫(yī)的，然后我研究生學了分子生物和遺傳學，在生物醫(yī)學內(nèi)部進行交叉。物理和化學的東西我以前用的比較少，但我自己有實驗室以后，我可以派個學生先跟你學化學，然后再到我實驗室來，或者你的研究生到我這邊來做博士后，反之亦然。我覺得這個時候再交叉就會比較容易，這個時候我們更有目標了，知道我的問題在哪里，是不是物理化學哪個方向能幫得上忙。
陳鵬：好，同學們，我們今天的名師系列講座“學科交叉的魅力”就到這里結束了。我們再次感謝饒毅老師以及各位同學，謝謝大家。
注：本文轉載自北京腦。
