圖片來源pixabay.com
截至5月22日，新冠病毒在全球范圍內(nèi)已經(jīng)造成了超過500萬例新冠肺炎患者，30余萬人死亡。面對這場來勢兇猛的新冠肺炎疫情，疫苗研發(fā)的進(jìn)度成了全世界高度關(guān)注的話題之一。最近，中國軍事科學(xué)院軍事醫(yī)學(xué)研究院研究員陳薇率領(lǐng)其科研團(tuán)隊(duì)與康希諾生物在3月獲批臨床研究注冊審評后，開始了新冠肺炎候選疫苗的合作研究。2020年5月22日，陳薇團(tuán)隊(duì)在《柳葉刀》（The Lancet）雜志上發(fā)表的新冠疫苗一期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[1]，初步證實(shí)了腺病毒載體Ad5新冠候選疫苗的安全性，并產(chǎn)生了一定的免疫反應(yīng)，但受試者中有一半可能已經(jīng)存在對腺病毒的抗體，這提示疫苗針對新冠病毒SARS-CoV-2產(chǎn)生的特異性抗體和T細(xì)胞免疫反應(yīng)可能會有所減弱。復(fù)旦大學(xué)病毒學(xué)家姜世勃向《知識分子》表示，“陳薇院士的科研團(tuán)隊(duì)在四個(gè)月內(nèi)完成了新冠疫苗的設(shè)計(jì)、實(shí)驗(yàn)室制備、動物免疫及抗血清檢測、在新冠肺炎動物模型中的有效性評估、疫苗的cGMP制備、動物的GLP安全性評估、和I期臨床試驗(yàn)，這絕對是一項(xiàng)新的世界紀(jì)錄”。“從 I期臨床試驗(yàn)的結(jié)果來看，其安全性是可以接受的，因?yàn)樵谒闹軆?nèi)沒有出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)的報(bào)告。單劑量Ad5-nCoV疫苗的注射，可在兩周內(nèi)產(chǎn)生中和抗體和T細(xì)胞免疫反應(yīng)，效果還是不錯(cuò)的。當(dāng)然，這個(gè)水平的特異性免疫反應(yīng)能否保護(hù)受試者免受新冠病毒的感染，尚需要等待III期臨床試驗(yàn)的結(jié)果”。姜世勃繼續(xù)補(bǔ)充道。“該結(jié)果代表一個(gè)重要的里程碑。試驗(yàn)表明，單劑量腺病毒載體Ad5新冠候苗能在14天內(nèi)誘導(dǎo)產(chǎn)生病毒特異性的抗體和T細(xì)胞，使其成為進(jìn)一步研究的潛在候選疫苗。不過，我們應(yīng)該謹(jǐn)慎解釋這些結(jié)果。開發(fā)新冠疫苗的挑戰(zhàn)是前所未有的，該疫苗激發(fā)免疫反應(yīng)的能力不代表能保護(hù)人類免受病毒侵害。這一結(jié)果顯示出疫苗開發(fā)的前景，但我們離疫苗普及還有很長的路要走。” 陳薇說。在該臨床試驗(yàn)中，108名志愿者（51%男性， 49%女性，平均年齡36.3歲）通過篩選并且分組接受了低劑量（36人）， 中劑量（36人）和高劑量（36人）的疫苗注射。研究顯示，健康成年人在接種疫苗后28天后，人體對于新冠病毒的體液免疫反應(yīng)達(dá)到峰值，快速特異性T細(xì)胞從接種疫苗后14天開始有變化。該文章的新冠候選疫苗延續(xù)了之前陳薇團(tuán)隊(duì)對于埃博拉病毒疫苗的研發(fā)原理，采用了相同的對人體無害的腺病毒載體（Ad5）攜帶新冠病毒基因。在進(jìn)入人體產(chǎn)生S抗原后，便能刺激人體免疫系統(tǒng)產(chǎn)生抗體，將新冠病毒 “拒之門外”。該臨床試驗(yàn)于武漢特勤療養(yǎng)中心進(jìn)行，采用劑量遞增，開放標(biāo)簽，非隨機(jī)的試驗(yàn)方式。志愿者一共分為三組，分別是低劑量組，中劑量組和高劑量組。每組有36名志愿者。疫苗接種后的主要測量指標(biāo)為接種七天后內(nèi)的 “0-7天不良反應(yīng)”，次要指標(biāo)為0-28天內(nèi)的不良反應(yīng)，以及通過采血測量新冠病毒的抗體和特異性T細(xì)胞的反應(yīng)。
初步數(shù)據(jù)顯示輕微至中度的不良反應(yīng)以及免疫反應(yīng)
接受腺病毒Ad5載體候選疫苗注射后，低劑量組里的30人，中劑量組里的30 人，以及高劑量組的27人在 0-7天內(nèi)匯報(bào)了至少一種不良反應(yīng)。研究顯示，注射部位最常見的不良反應(yīng)是疼痛感（54%，58／108人）。系統(tǒng)性最常見不良反應(yīng)為發(fā)燒（44%，50／108人），疲累（44%，47／108人），頭痛（39%，42／108人）和肌肉疼痛（17%，18／108人）。所有劑量組多數(shù)不良反應(yīng)為輕度至中等。論文指出，其中一名高劑量組志愿者在注射后出現(xiàn)嚴(yán)重發(fā)燒和其他不良反應(yīng)，不過所有不良反應(yīng)全在出現(xiàn)后48小時(shí)內(nèi)減緩并消失。候選疫苗注射后的28天內(nèi)無人出現(xiàn)嚴(yán)重不良事故。研究顯示，在接種疫苗后的兩周內(nèi)，疫苗的所有劑量組都觸發(fā)了一定程度的免疫反應(yīng)和T細(xì)胞的活躍反應(yīng)。多數(shù)志愿者的免疫反應(yīng)在接種疫苗后28天達(dá)到峰值，產(chǎn)生了四倍以上的病毒特異性抗體和T細(xì)胞回應(yīng) 。不過，在該研究中，44%-56%的志愿受試者存在針對腺病毒Ad5的免疫反應(yīng)。這可能是由于受試者之前曾經(jīng)感染過腺病毒（普通感冒通常由感染腺病毒引發(fā)）。研究者指出，這種預(yù)存的抗體免疫反應(yīng)能夠減緩該疫苗誘導(dǎo)新冠病毒抗體和T細(xì)胞的反應(yīng)，降低反應(yīng)峰值，并對免疫反應(yīng)的持久性產(chǎn)生負(fù)面影響。這一結(jié)果，也驗(yàn)證了此前很多專家對于腺病毒載體Ad5預(yù)存抗體問題的擔(dān)憂。“人體內(nèi)針對腺病毒Ad5的預(yù)存抗體會對以Ad5載體的疫苗的免疫反應(yīng)產(chǎn)生不良影響，這篇文章的數(shù)據(jù)也顯示，具有預(yù)存抗體的受試者體內(nèi)產(chǎn)生的中和抗體滴度顯著偏低?！?/strong>疫苗學(xué)研究者、杜克大學(xué)助理研究員李大鵬告訴《知識分子》。“因此目前不能過度樂觀。例如多年前被寄予厚望的Merck公司的MRKAd5 HIV-1疫苗[2]，預(yù)存抗體就是其三期臨床試驗(yàn)失敗的重要原因之一。”也有業(yè)內(nèi)人士表示，對于此前體內(nèi)存在的腺病毒抗體，新冠疫苗產(chǎn)生的特異性抗體和T細(xì)胞免疫反應(yīng)會有所減弱，需要高劑量的疫苗才有較好的效果。
不能樂觀太早，抗體反應(yīng)不代表可預(yù)防感染
作者就初步數(shù)據(jù)表示，目前為止多個(gè)新冠候選疫苗正在快速的研發(fā)過程中，包括滅活疫苗，基因工程重組亞單位疫苗，腺病毒載體疫苗，減病毒流感病毒載體疫苗和核酸疫苗等。所有候選疫苗類別都各有利弊，現(xiàn)在預(yù)測哪種疫苗最后會獲得成功還為時(shí)過早。這篇文章的數(shù)據(jù)提示腺病毒載體Ad5新冠候選疫苗有潛力并值得近一步的調(diào)查與研究。然而，作者在文章里進(jìn)一步提到：這次臨床試驗(yàn)的主要局限在于其樣本量小，持續(xù)時(shí)間相對較短，以及缺乏隨機(jī)對照組。該疫苗是全中國第一個(gè)進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)一期的候選疫苗，所以現(xiàn)在主要目的不是測量疫苗的效率和作用，而是確保其安全性和耐受性。同時(shí)，只有16%的試驗(yàn)志愿者年齡超過50歲，所以無法確保該候選疫苗在老年人群中會有同樣的結(jié)果。在隨后的試驗(yàn)中，他們會在接下來的6個(gè)月內(nèi)進(jìn)一步對這批志愿者進(jìn)行跟隨調(diào)查，提取更多的免疫數(shù)據(jù)。同時(shí)，陳薇在早前也透露：該候選疫苗的二期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中，這是一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照的臨床試驗(yàn)，受試者還包括60歲以上的參與者，不過這次試驗(yàn)沒有高劑量組，只有低劑量和中劑量組。目前，508個(gè)志愿者已經(jīng)注射完畢，現(xiàn)在處于觀察期。如果一切順利將在今年五月底揭盲。
與時(shí)間賽跑的新冠疫苗
世衛(wèi)組織在5月15日公布的候選疫苗名單中顯示，目前全球至少有118種新冠候選疫苗正在研發(fā)當(dāng)中。至今，獲批臨床試驗(yàn)的疫苗有8種，中國占4種。此前，美國 Moderna 公司積極公開聲明，在接受該公司研發(fā)的新冠候選疫苗注射后，45名志愿者中已檢測的8人全部產(chǎn)生抗體，接種后的不良反應(yīng)也在可接受范圍內(nèi)。然而，這個(gè)報(bào)道也遭到了多名疫苗專家的質(zhì)疑：沒有數(shù)據(jù)單憑一紙聲明，無法正確判斷該疫苗是好是壞。另外，之前備受矚目的牛津候選疫苗發(fā)表文章表示：6只獼猴在注射疫苗后，雖然產(chǎn)生了抗體，但在接觸新冠病毒后，依然感染病毒病出現(xiàn)相關(guān)癥狀。但其中，有3只猴子盡管出現(xiàn)了呼吸急促的癥狀，肺部卻沒有嚴(yán)重?fù)p害。對此，專家表示該疫苗可能會有部分的保護(hù)作用。由此，牛津疫苗的人體臨床試驗(yàn)并沒有被叫停。對于未來極有可能會卷土重來的疫情，全世界各地多個(gè)國家都已展開新冠疫苗臨床試驗(yàn)，但到有可用的疫苗還有待時(shí)日。
參考文獻(xiàn)
1. Safety, tolerability, and immunogenicity of a recombinant adenovirus type-5 vectored COVID-19 vaccine: a dose-escalation, open-label, non-randomized, first-in-human trial. The Lancet. Published Online May 22, 2020 https://doi.org/10.1016/ S0140-6736(20)31208-3
2. The failed HIV Merck vaccine study: a step back or a launching point for future vaccine development? J Exp Med. 2008 Jan 21; 205(1): 7–12.
