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撰文 | 張洪濤（賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授）

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12月27日，再鼎醫(yī)藥宣布尼拉帕利（注冊(cè)藥品名：則樂(lè)?）正式獲得國(guó)家藥品監(jiān)督管理局（NMPA）批準(zhǔn)，用于卵巢癌的維持治療，適用于對(duì)含鉑化療敏感的復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌以及輸卵管癌和原發(fā)性腹膜癌患者。在此之前，尼拉帕利已經(jīng)在美國(guó)、歐洲、中國(guó)香港和中國(guó)澳門(mén)獲批上市。

再鼎醫(yī)藥是一家總部位于上海的創(chuàng)新型生物制藥公司，成立于2014年，并于2017年在美國(guó)納斯達(dá)克成功上市。尼拉帕利是再鼎醫(yī)藥與美國(guó)制藥公司TESARO（現(xiàn)屬于GSK）合作帶來(lái)的一款抗癌新藥，再鼎醫(yī)藥擁有中國(guó)大陸與港澳地區(qū)的商業(yè)權(quán)益。

尼拉帕利的研發(fā)項(xiàng)目，也獲得了國(guó)家“十三五”重大新藥創(chuàng)制專項(xiàng)資助，再鼎醫(yī)藥已經(jīng)在蘇州建立了藥品的生產(chǎn)線，嚴(yán)格按照國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行藥品的生產(chǎn)，完全實(shí)現(xiàn)了尼拉帕利的本土化。對(duì)于再鼎醫(yī)藥來(lái)說(shuō)，則樂(lè)?是第一個(gè)在國(guó)內(nèi)獲得上市的產(chǎn)品，具有重要意義。

而對(duì)于中國(guó)的卵巢癌患者來(lái)說(shuō)，尼拉帕利是首款本土制藥企業(yè)參與開(kāi)發(fā)的新藥，同樣具有重要意義。

卵巢癌的治療，有著一定的套路。在檢查出卵巢癌之后，患者需要進(jìn)行必要的手術(shù)，如果是局部晚期患者，還需要進(jìn)行術(shù)后輔助化療。這就是一線治療。

標(biāo)準(zhǔn)化療使用的是含鉑化療，大部分晚期患者都對(duì)此敏感。但是，在化療之后，很多患者都會(huì)復(fù)發(fā)，需要再次化療。這就是二線治療。

二線治療之后還會(huì)復(fù)發(fā)，又需要反復(fù)進(jìn)行N線治療。化療雖然痛苦，但是更痛苦的是對(duì)化療已經(jīng)不敏感。在只有化療藥物的時(shí)代，這時(shí)就意味沒(méi)有任何治療的的希望了。

尼拉帕利屬于PARP抑制劑藥物，可以在化療之后作為維持治療，延緩復(fù)發(fā)的到來(lái)。而目前的臨床試驗(yàn)已經(jīng)證明，不管是一線還是二線以后，尼拉帕利都可作為有效的維持治療。對(duì)于已經(jīng)進(jìn)行過(guò)多線治療但復(fù)發(fā)或進(jìn)展的患者，尼拉帕利還可以作為最后的救治方案。

證明尼拉帕利一線維持療效的，是PRIMA臨床研究。參加這個(gè)臨床試驗(yàn)的是新診斷卵巢癌患者，病理期為3期和4期。其中的3期患者，主要是無(wú)法進(jìn)行手術(shù)或者在減瘤手術(shù)后仍有殘余病灶的患者，因此在化療后有很高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。在一線化療之后，所有患者分成了兩組，一組是對(duì)照組，而另一組則使用尼拉帕利作為一線維持治療。

臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，與化療對(duì)照組相比，尼拉帕利將患者發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低了38％[1]！對(duì)照組所有患者的中位數(shù)無(wú)進(jìn)展生存為8.2個(gè)月，而尼拉帕利維持治療將其延長(zhǎng)到了13.8個(gè)月。

以上是在整個(gè)卵巢癌人群中的效果。根據(jù)患者的DNA同源重組缺陷狀況，卵巢癌又可分為攜帶BRCA基因突變、有其他同源重組缺陷（HRD）、同源重組正常這樣三個(gè)亞型，而攜帶BRCA突變的患者，對(duì)PARP抑制劑更敏感。

PRIMA研究也表明，尼拉帕利治療攜帶BRCA突變的患者效果最好，可以將疾病進(jìn)展或死亡的風(fēng)險(xiǎn)降低60%。對(duì)于有其他同源重組缺陷或者同源重組正常的亞群，尼拉帕利同樣有治療效果，可以把疾病進(jìn)展及死亡風(fēng)險(xiǎn)分別降低50%和32% [1]。

尼拉帕利二線以后維持治療的關(guān)鍵性臨床試驗(yàn)，是NOVA臨床研究。這是一項(xiàng)雙盲、有安慰劑對(duì)照的研究，共入組553 位高級(jí)別漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者，這些患者之前都對(duì)含鉑化療敏感，化療后獲得完全或部分緩解，且緩解時(shí)間超過(guò)6個(gè)月。在病情復(fù)發(fā)后，又再進(jìn)行新一輪含鉑化療，然后緊隨進(jìn)行尼拉帕利維持治療，或者分入對(duì)照組作為參照。

NOVA研究發(fā)現(xiàn)，不管患者是否攜帶BRCA 基因突變或者同源重組缺陷型，尼拉帕利維持治療都能顯著延長(zhǎng)無(wú)進(jìn)展生存（PFS）。當(dāng)然，帶有BRCA突變的患者獲益最大，經(jīng)過(guò)尼拉帕利治療后，中位數(shù)無(wú)進(jìn)展生存期從5.5個(gè)月提高到了21.0個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了73%；而沒(méi)有突變的患者，中位數(shù)無(wú)進(jìn)展生存期也能從3.9個(gè)月提高到了9.3個(gè)月，疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)可以降低55% [2]。

基于NOVA研究結(jié)果，尼拉帕利在2017年獲得美國(guó)上市批準(zhǔn)，用于復(fù)發(fā)性上皮卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌女性患者的維持治療。值得一提的是，這是第一款對(duì)患者人群全覆蓋的PARP抑制劑，不管患者是否有BRCA等突變，都可以使用尼拉帕利。

對(duì)于已經(jīng)接受了N線治療，但是還是復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，只要有同源重組缺陷（包括BRCA突變），也可以從尼拉帕利的治療獲益。 這是QUADRA臨床研究的結(jié)論。

在QUADRA臨床研究中[3]，463名高級(jí)別卵巢癌患者參加了試驗(yàn)（包括漿液性卵巢癌、輸卵管癌或原發(fā)性腹膜癌患者）。這些患者在之前已經(jīng)接受了3線以上的化療，但未使用過(guò)PARP抑制劑。有98名患者屬于同源重組缺陷，尼拉帕利治療后出現(xiàn)客觀緩解的比例（ORR）是24%，緩解持久時(shí)間中位數(shù)為8.3個(gè)月。對(duì)于有BRCA突變的患者，尼拉帕利效果更好，如果之前對(duì)含鉑化療敏感，ORR高達(dá)39%；如果屬于對(duì)含鉑化療耐藥或者難治，ORR有所降低，但是也分別有29%和19%。

基于這個(gè)臨床研究，FDA在今年10月批準(zhǔn)了尼拉帕利的新適應(yīng)癥，用于治療有同源重組缺陷的晚期卵巢癌患者。

對(duì)患者來(lái)說(shuō)，這是一個(gè)好消息！尤其是對(duì)含鉑化療不敏感的患者，基本上已經(jīng)沒(méi)有太多治療選擇，但是如今在N線治療之后，又多了一線希望。

總結(jié)一下，尼拉帕利對(duì)于卵巢癌的療效，已經(jīng)覆蓋到了所有患者群，也覆蓋到了抗擊卵巢癌的各條戰(zhàn)線。因此，尼拉帕利是一個(gè)廣譜的卵巢癌抗癌藥。

尼拉帕利是一款PARP抑制劑，但并不是唯一的PARP抑制劑。尼拉帕利有什么優(yōu)勢(shì)呢？用28個(gè)字總結(jié)一下，有這樣幾點(diǎn)：

尼拉帕利在體內(nèi)代謝的半衰期是36.4個(gè)小時(shí)。這是一個(gè)什么概念呢？就是每天吃下去的300毫克劑量的藥物，在36個(gè)小時(shí)后體內(nèi)還有一半[4]。

使用藥物進(jìn)行治療的一個(gè)關(guān)鍵，是能夠讓活性成分在血液中保持一定的濃度。進(jìn)入人體的藥物分子會(huì)被代謝、排出體外，根據(jù)藥物代謝的原理，要保持血液中藥物的有效濃度，就需要在半衰期時(shí)間到來(lái)之前再次服藥。

由于半衰期是36小時(shí)，尼拉帕利可以一天只需服用一次。與每天需要兩次甚至多次服藥相比，“一天一次“可以減少患者服藥的麻煩，增加對(duì)治療方案的依從性。

對(duì)于在進(jìn)行維持治療的患者來(lái)說(shuō)，這尤其重要。由于沒(méi)有任何臨床癥狀，有的患者只有在吃藥的時(shí)候，才記得自己還是一個(gè)患者。有患者這樣說(shuō)：最不想記住的，是自己是癌癥患者這樣一個(gè)身份。

如果每天多次吃藥，就會(huì)多次提醒自己還是患者；相比之下，每天只需一次服藥，可以減少一些患者的心理負(fù)擔(dān)。

尼拉帕利半衰期是36小時(shí)，比一天還長(zhǎng)，這也給患者的服藥帶來(lái)了一些靈活性。比如說(shuō)頭一天早上服藥，到了第二天，因?yàn)槟撤N原因沒(méi)有來(lái)得及在早上服藥，但是因?yàn)檫€沒(méi)有到36小時(shí)，只需在當(dāng)天補(bǔ)服就行了，不會(huì)對(duì)藥物的有效濃度造成影響。

不過(guò)，雖然尼拉帕利有這種靈活性，還是建議每天定時(shí)服藥，這樣藥物濃度更穩(wěn)定，效果會(huì)更好。

作為卵巢癌的維持治療，尼拉帕利只需要單藥就可以，不需要聯(lián)合其他藥物進(jìn)行。

在有的人的印象里，可能認(rèn)為藥物越多效果越好。有人利用這個(gè)傳統(tǒng)的心理，從六味地黃丸搞出一個(gè)99味的某某丸。但是現(xiàn)代的藥物治療與傳統(tǒng)的保健有本質(zhì)的不同，需要有循證醫(yī)學(xué)的證據(jù)，到底是單藥治療還是聯(lián)合治療的效果更好，不是拍腦袋拍出來(lái)的，需要用臨床試驗(yàn)來(lái)證明。

從目前的臨床試驗(yàn)結(jié)果看，尼拉帕利只需要單藥治療，就可以獲得很好的效果，而且無(wú)論是否屬于BRCA突變的卵巢癌亞群，都可以從尼拉帕利的維持治療中獲益。

也有其他聯(lián)合用藥的維持治療方案， 但并沒(méi)有顯示出比尼拉帕利單藥更好的效果。但是由于這些藥物都是抗癌新藥，價(jià)格上的強(qiáng)強(qiáng)聯(lián)合的效果卻是很明顯的，可以讓患者望而卻步，降低治療的依從性。

對(duì)于在進(jìn)行維持治療的患者來(lái)說(shuō)，生活的重點(diǎn)并不是“治療”，而應(yīng)該是享受生活。一個(gè)很重要的問(wèn)題，是日常的生活飲食會(huì)不會(huì)影響使用尼拉帕利的效果？

要回答這個(gè)問(wèn)題，需要先了解一下藥物在人體內(nèi)是如何代謝的。

細(xì)胞色素P450超級(jí)家族的酶（CYP）參與了約80% 外源小分子藥物的代謝清除。這些酶在肝臟和腸道細(xì)胞中表達(dá)豐富，主要是通過(guò)氧化作用，將外源藥物代謝并清除掉。食物對(duì)藥物的影響，來(lái)自食物中影響CYP酶的小分子，或者增加CYP酶的活性，加快藥物代謝，降低藥效；又或者減少CYP酶活性，延緩藥物代謝，增加副作用。

一個(gè)比較典型的例子，是葡萄柚（也稱“西柚”）。葡萄柚富含CYP酶CYP3A4的抑制劑，而CYP3A4又是一個(gè)主要的CYP酶，很多藥物，如易瑞沙、特羅凱、克唑替尼等等靶向藥，代謝都受到CYP3A4的調(diào)節(jié)。因此，服用相關(guān)藥物之后，都不能吃葡萄柚或者喝葡萄柚汁。

圖：葡萄柚 （西柚）

不但食物可能會(huì)影響，如果同時(shí)服用依賴同種CYP酶的藥物，相互間的干擾會(huì)更嚴(yán)重，互相“拉黑”，成為“相沖”的藥物。對(duì)于這個(gè)現(xiàn)象，有一個(gè)比較專業(yè)的詞匯，叫“藥物相互作用”。生活中常聽(tīng)說(shuō)有“相沖相克”的食物，但那些都是傳說(shuō)，沒(méi)有科學(xué)依據(jù)。而藥物的相互作用卻是基于科學(xué)依據(jù)的，如果不遵守，就可能產(chǎn)生嚴(yán)重的后果。

癌癥患者可能只使用一種藥物來(lái)治療癌癥，但是會(huì)使用一些控制副作用的藥物，也可能有其他慢性病，需要日常服用其他降血壓、降血脂的藥物，都有可能帶來(lái)干擾。

比如預(yù)防化療后嘔吐的止吐藥阿瑞匹坦，用于治療高血壓、心絞痛的地爾硫卓，抗感染的紅霉素、氟康唑、環(huán)丙沙星等藥物，與其他的PARP抑制劑都會(huì)有較強(qiáng)的藥物相互作用。

但是這些藥物對(duì)尼拉帕利都不會(huì)有影響，因?yàn)槟崂晾拇x不使用CYP酶，而是使用一個(gè)叫羧酸酯酶的比較小眾的酶。這個(gè)酶主要用來(lái)降解內(nèi)源性物質(zhì),如膽固醇酯和甘油三酯，對(duì)外源性藥物的影響非常少。 同時(shí)，尼拉帕利對(duì)CYP酶也基本沒(méi)有誘導(dǎo)作用。

正是因?yàn)槿绱?，尼拉帕利不但與大多數(shù)的藥物都不會(huì)有相互作用，也不會(huì)受食物、水果的影響。研究也表明，不管在餐前還是餐后，服用尼拉帕利之后，都不影響藥物的代謝和吸收。

目前唯一知道可能跟尼拉帕利產(chǎn)生藥物相互作用的，是促紅細(xì)胞生成素(EPO)等抗貧血藥物，如果同時(shí)與尼拉帕利使用，會(huì)增加血栓形成的風(fēng)險(xiǎn)。

雖然尼拉帕利不受食物、藥物的影響，但是有研究發(fā)現(xiàn)在睡前服用這個(gè)藥物，可以減少副作用[5]。

部分卵巢癌患者在病情進(jìn)展之后，會(huì)出現(xiàn)腦轉(zhuǎn)移，而且由于卵巢癌的治療藥物越來(lái)越多，患者的生存期越來(lái)越長(zhǎng)，腦轉(zhuǎn)移的比例也就越來(lái)越高[6]。

在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中其實(shí)已經(jīng)表明，小鼠口服尼拉帕利之后，就有有效的活性分子進(jìn)入腦部，在腦內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定的濃度[7]。

圖：口服的尼拉帕利能夠穿透血腦屏障。（數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)[7]）

由于尼拉帕利有能夠穿透血腦屏障的優(yōu)勢(shì)，這個(gè)藥就可以用來(lái)控制患者的腦轉(zhuǎn)移。今年，《BMJ案例報(bào)道》雜志上，就發(fā)表過(guò)一個(gè)研究：一個(gè)復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，在二線化療之后，使用尼拉帕利維持治療，使得腦轉(zhuǎn)移得到控制，在長(zhǎng)達(dá)17個(gè)月以上的時(shí)間里，疾病都沒(méi)有進(jìn)展[8]。

國(guó)家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的尼拉帕利適應(yīng)癥，目前只是卵巢癌二線以后的維持治療。美國(guó)FDA已經(jīng)批準(zhǔn)的其他適應(yīng)癥，相信將陸續(xù)在中國(guó)批準(zhǔn)。

作為PARP抑制劑，尼拉帕利的用途也不會(huì)只局限于卵巢癌的治療，目前有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行，探索尼拉帕利對(duì)于乳腺癌、肺癌、前列腺癌等多種實(shí)體瘤的治療效果。

如果說(shuō)困住癌癥患者的是一個(gè)黑暗的屋子，那像尼拉帕利這樣的抗癌新藥，就是透過(guò)黑暗的光線。對(duì)于中國(guó)的患者來(lái)說(shuō)，尼拉帕利首先照亮的是卵巢癌患者。不過(guò)，僅僅是一個(gè)開(kāi)始。

要讓更多的患者享受到光明，批準(zhǔn)新藥上市只是第一步。在此之后，還有很多努力要做，比如說(shuō)進(jìn)醫(yī)保。如果沒(méi)有一個(gè)合理的支付體系，治療費(fèi)用可能會(huì)成為患者與治療之間的最遠(yuǎn)的距離。

 
有藥，則樂(lè)！

（作者：張洪濤，筆名“一節(jié)生姜”。賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)院病理及實(shí)驗(yàn)醫(yī)藥系研究副教授，研究領(lǐng)域：癌癥的靶向治療以及免疫治療。著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》?？梢哉勛钋把氐尼t(yī)學(xué)研究，也可以講最通俗的故事。僅提供科普知識(shí)，具體診斷和治療方案，請(qǐng)相信正規(guī)三甲?？漆t(yī)院的醫(yī)生。）

注：本文轉(zhuǎn)載自一節(jié)生姜。