華裔女科學(xué)家崔景榮：尋找創(chuàng)新抗癌藥
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在當(dāng)代生物醫(yī)學(xué)史上，有很多輝煌的瞬間。為解決一個科學(xué)或技術(shù)上的問題，科學(xué)家和研發(fā)人員們冥思苦想，試盡各種手段卻不得其門而入。然而在某一瞬間，一個全新的思路、一個突如其來的想法在他們的腦海中閃現(xiàn)。這些想法被驗證后讓問題迎刃而解。
還有的時候，一個實驗在屢次失敗、幾乎絕望的情況下會突然獲得意想不到的成功。這些瞬間改變了個人的命運、公司的前途和科學(xué)技術(shù)的歷史進程。它們可能是所有科研人員夢寐以求、苦苦追尋的那種時刻。它們是日積月累百轉(zhuǎn)千回后的剎那爆發(fā)，是山窮水盡柳暗花明時的豁然開朗。
這篇關(guān)于瞬間的記錄，講述了華裔女科學(xué)家崔景榮博士發(fā)明創(chuàng)新抗癌藥克唑替尼的故事。
撰文 | 金淘沙揀
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來自陜西西安的崔景榮于1980年考入中國科學(xué)技術(shù)大學(xué)近代化學(xué)系，5年本科畢業(yè)后又直接升入本校攻讀碩士學(xué)位?？拼蟮?年不但讓她建立起高等化學(xué)的扎實基礎(chǔ)，也培養(yǎng)了她嚴謹?shù)倪壿嬎季S能力。1989年景榮赴美留學(xué)。她的先生李一山是科大的校友。兩人于1994同一年從俄亥俄州大學(xué)（OSU）獲得博士學(xué)位，景榮學(xué)的是有機化學(xué)，一山學(xué)的是生物化學(xué)。畢業(yè)后景榮先帶著不滿一個月的女兒搬到了北加州，在加州大學(xué)伯克利洛倫斯國立實驗室做博士后研究。
一年以后，景榮從學(xué)術(shù)界轉(zhuǎn)到了工業(yè)界，進入北加州灣區(qū)的一家生物技術(shù)公司工作。在隨后的8年里，她因為家庭或工作的關(guān)系， 數(shù)次搬家，遷徙于南、北加州之間。
1999年，已在南加州圣地亞哥安家的景榮和一山帶著兩個女兒，又回到了北加州。一山進入加州大學(xué)伯克利攻讀MBA，而景榮則開始在南舊金山市的一家名叫Sugen的生物技術(shù)公司工作。
讀過《野蠻的生長激素》的朋友也許還記得，Sugen是由 “午夜劫案” 的主角之一、基因泰克的早期科學(xué)家 Axel Ullrich（我認為，他未來將會因Herceptin 獲諾貝爾獎）于1991年聯(lián)合創(chuàng)立的。Sugen是開發(fā)蛋白激酶抑制劑的先鋒，擁有140個蛋白激酶或磷酸酶的知識產(chǎn)權(quán)。其研發(fā)管線中最著名的項目是舒尼替尼（Sunitinib）—— 一個抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子藥。它就是后來于2006年由輝瑞推向市場的抗癌藥索坦（Sutent）。
在景榮1999年加入Sugen時，Sugen和 Pharmacia & Upjohn 剛剛宣布并購協(xié)議。生物制藥公司之間的并購經(jīng)常發(fā)生，或許會給并購雙方帶來新的契機和協(xié)同效應(yīng)，但對在職的科研人員來說，卻意味著動蕩和不穩(wěn)定。不過1999年的這次并購后，Sugen的運營還保持著相對的獨立，所受沖擊遠遠不及幾年后的第二場并購帶來的天翻地覆。
被并購的時候，Sugen的一個科研項目是開發(fā)以c-MET為靶點的小分子抗癌藥。癌癥是由于人體的一些正常細胞經(jīng)歷了一系列基因突變后，脫離了機體的調(diào)控，無限制地繁殖而造成的。而各種不同的突變所起的作用是有輕重之分的，其中一些比較關(guān)鍵的是癌癥驅(qū)動突變。這些致癌基因表達的蛋白或者加速細胞繁殖，或者阻止細胞凋亡，或者使癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。因突變而過度活躍的受體酪氨酸激酶（RTK）就是最常見的一類致癌蛋白，而c-MET是RTK的一種。異常的c-MET信號傳導(dǎo)幾乎在所有的實體瘤中都被發(fā)現(xiàn)，參與或驅(qū)動癌變過程的多個步驟，包括癌細胞的繁殖和存活、血管生成、以及腫瘤轉(zhuǎn)移等等。
當(dāng)時工業(yè)界一直在尋找靶向c-MET的小分子抗癌藥，然而眾多公司千辛萬苦卻罕有成功。開發(fā)出任何激酶的抑制劑都是一個艱難的過程，而c-MET在我們徹底了解它之前更是一個困難的靶點。
作為抑制劑，一個小分子化合物首先需要與靶蛋白的特定區(qū)域緊密結(jié)合，鎖定蛋白構(gòu)象，讓其無法完成下一步功能。小分子與蛋白結(jié)合的緊密程度取決于它與靶蛋白結(jié)合中心的關(guān)鍵氨基酸之間的相互作用。最常見的是非共價作用力，包括氫鍵、芳香環(huán)間的π-堆積、和疏水性相互作用等。化合物與蛋白的相互作用力越強, 其效價也就越強，完全抑制蛋白活性的所需藥物濃度也就越低。但大部分效價強的抑制劑并不能成為一個好藥。一個成功的小分子藥還需要具有其它特性：一定的水溶性，使其作為口服藥能被腸道吸收，能在血液中溶解、運輸；一定的脂溶性，使其能穿過細胞膜和細胞內(nèi)的靶點結(jié)合；在體內(nèi)不容易被輕易降解、代謝，但又不能滯留時間過長；可以被批量生產(chǎn)等等。所有這些特性被統(tǒng)稱為成藥性。
本世紀初，制藥公司的 “藥物獵手” 團隊尋找小分子藥主要使用兩種技術(shù)路線。第一種是建立龐大的化合物庫，然后通過高通量篩選技術(shù)從中找到能結(jié)合靶蛋白的分子，再進一步甄別。庫里的化合物可能來自大自然（植物、真菌、泥土等），更多的是通過化學(xué)合成方法形成的化學(xué)基團之間的不同組合物。這一技術(shù)能找到可結(jié)合靶蛋白的化合物，但其成藥性往往不夠理想。第二種是理性設(shè)計或基于靶蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計（SBDD），即根據(jù)靶蛋白酶與底物或輔因子（比如激酶與ATP）結(jié)合的三維晶體結(jié)構(gòu)來設(shè)計能占據(jù)其底物或輔因子口袋的小分子。很多公司，包括Sugen，采用兩種技術(shù)并行或相結(jié)合。理性設(shè)計更像一門藝術(shù)。它對藥物設(shè)計師的要求比較高：科學(xué)家既需要擁有深厚的化學(xué)功底，通過口袋內(nèi)的氨基酸來決定分子作用力的取舍和利用，還需要能夠縱觀全局，考慮候選分子的成藥性。景榮就是這樣一名頂尖的分子設(shè)計師。
和競爭對手相比，Sugen在c-MET項目上的優(yōu)勢是他們的研發(fā)管線里已經(jīng)有了一系列的RTK抑制劑。其中一個即將進入臨床階段的候選藥SU11248（SU代表Sugen）成為c-MET項目的奠基石。SU11248，也就是后來的舒尼替尼或索坦，能夠高效抑制多種RTK，包括PDGFR、VEGFR和c-KIT等。Sugen團隊以SU11248為基礎(chǔ)衍生出一系列化合物，試圖找到能夠抑制c-MET的分子。在幾經(jīng)波折后，他們獲得了初步成功，找到了2號化合物（即SU-11274，圖2和文末視頻）。2號在生物化學(xué)實驗中顯示出對提純的c-MET酶有很強的抑制作用（IC50 = 10 nM或10納摩爾，IC50越低，或pIC50（-Log10IC50）越高，表明抑制效價越強），但在細胞實驗中抑制效價卻降低了100倍—— IC50只有1μM或1微摩爾。
這種結(jié)果并不出乎意料。受體酪氨酸激酶在收到上游信號后，需要結(jié)合ATP分子，再把ATP的一個磷酸基團轉(zhuǎn)給自己或其它蛋白，以完成磷酸化反應(yīng)。Sunitinib 及其衍生物抑制激酶的主要機理就是與ATP競爭，鉆進酶的ATP口袋中，占據(jù)ATP的結(jié)合空間使ATP無法與激酶結(jié)合，從而阻止激酶的下一步催化作用和信號傳導(dǎo)。在細胞實驗中，細胞里有很多ATP分子，2號化合物要和這些ATP競爭去結(jié)合RTK，抑制效價自然要降低數(shù)百倍甚至上千倍。
景榮1999年加入Sugen，第二年開始接手c-MET項目，成為該項目的化學(xué)負責(zé)人。她負責(zé)為項目制定目標和方略，同時親自改造和設(shè)計新的分子。她的助手再按照她的想法把設(shè)計的化合物制備出來。之后，團隊還要做各種實驗來檢測化合物的抑制活性。最后，他們根據(jù)新的化合物的活性來決定如何繼續(xù)改造分子，新的一輪周期又重新開始，如此反復(fù)?；衔锏闹苽溆袝r也外包給別的公司。團隊的目標就是在2號化合物的基礎(chǔ)上設(shè)計出酶活性和細胞活性都高的分子。
景榮帶領(lǐng)團隊用了一年的時間終于優(yōu)化出3號化合物，即PHA-665752（PHA代表Pharmacia）。3號的細胞活性大大提高，達到IC50=9nM，它在酶學(xué)實驗中的活性也達到Ki=0.5nM。這意味著3號特異性地結(jié)合c-MET未激活時的構(gòu)象。處于未激活狀態(tài)的c-MET對ATP沒有什么親和力，所以3號在溶液里或細胞內(nèi)都能有效地結(jié)合它，周圍是否有高濃度的ATP對3號的抑制效價影響并不大。這恰恰是景榮和團隊想要得到的—— 3號選擇性地結(jié)合未激活時的c-MET，并鎖定這種狀態(tài)。3號的另一個優(yōu)勢是它的高選擇性，它抑制c-MET的效價比抑制其它蛋白激酶的效價至少高出50倍。
3號在臨床前實驗中被廣泛使用，確定了以c-MET為靶點治療多種癌癥的可行性。但3的成藥性很差。它的分子量太大，超過了600，而理想的小分子藥的分子量不應(yīng)超過500；它組織滲透力較低，在水中的溶解性太差，在體內(nèi)很快被降解代謝。景榮的下一個任務(wù)就是以3為模板，繼續(xù)調(diào)整其化學(xué)結(jié)構(gòu)，找到分子量小、脂溶性降低、成藥性強的候選藥。
“無法測量，就無法管理?！?如何判斷下一代化合物比母代化合物更有優(yōu)勢？他們需要幾個客觀的指標來作為標桿。1997年，輝瑞制藥的Lipinski發(fā)表論文總結(jié)了理想口服藥的分子特性。從那以后，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界制定了眾多的綜合參數(shù)指標，來幫助指導(dǎo)小分子藥的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。這些指標多用英文字母縮寫來表示，對內(nèi)行人來說都眼花繚亂：GE, LE, SILE, LLE, LELP, LipE, BEI, Fsp, SEI……景榮和她當(dāng)時的團隊（和以后在輝瑞的團隊）主要依賴LipE。LipE （lipophilic efficiency）或親脂性效率綜合考慮了化合物的活性和親脂性：
LipE = pKi（或pIC50） – cLogD
pKi或pIC50代表該化合物在溶液中或在細胞中對酶的抑制活性，而cLogD代表其脂溶性。LipE既考慮了化合物與靶蛋白的結(jié)合效價，又考慮了它的成藥性。一個理想的候選藥的LipE應(yīng)該大于6。由于3號的脂溶性過高，雖然它的效價很高，它的LipE卻只有4.85。優(yōu)化3的主要量化目標就是將LipE提升到6以上。
到了這個節(jié)點，景榮和她的團隊卻陷入了困境。無論他們怎么改造3，添加或去掉某個基團，或改變某個原子，都無法再進一步。幾個月過去了，他們還在優(yōu)化3。一個又一個的新化合物被設(shè)計、合成出來，卻又一個又一個被否定。2001年在挫敗中結(jié)束。他們還是看不到希望。按景榮的話來說，如果一個典型的小分子藥項目的發(fā)現(xiàn)階段為期4年的話，那其中有3年半是在挫折和失敗中度過的。
與大多數(shù)科研工作一樣，藥物的早期開發(fā)是 “熬” 出來的。日復(fù)一日的失敗和灰心好像烈日下漫無邊際、寸草不生的沙漠，炙烤著每個人的毅力和信心，而偶爾得來的勝利就像點綴于沙漠中的綠洲——寶貴而稀少，但又不能在此駐足太久。隊伍還要找到下一個綠洲，直至走出沙漠，到達目的地。
事情的轉(zhuǎn)機發(fā)生在2002年的春天。那一天，景榮終于收到了盼望已久的、由Pharmacia在意大利的團隊提供的c-MET的激酶結(jié)構(gòu)域（KD）結(jié)合了3號化合物的X射線衍射晶體結(jié)構(gòu)。沒有共晶結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，他們優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)的工作仿佛是在夜里摸黑前行，只能靠誤打誤撞，不能算是理性設(shè)計。但是獲得一個蛋白的結(jié)晶也是一項很艱難的工作：首先要表達、提純該蛋白，再不斷摸索適合該蛋白的結(jié)晶條件，最后需要大量的計算。這里的每一步都不容易。
景榮忙完一天的工作后，帶著晶體結(jié)構(gòu)的幾張圖回到了家中。全家吃完飯、收拾利索后，她坐在沙發(fā)上，看著兩個女兒在旁邊玩。過了一會兒，她拿出了那幾張圖，仔細端詳起來。女兒們的笑聲和嘰喳聲逐漸聽不到了，周圍的一切仿佛都已消失，世界突然靜了下來。她的眼中只有在空間中錯落有秩、鋪展開去的分子、原子和三維激酶結(jié)構(gòu)。
景榮看到的是世界上第一個c-MET激酶與抑制劑結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)，它揭示了c-MET獨一無二的非活化構(gòu)象及3與之相結(jié)合的重要作用點。不同于其他激酶，c-MET激酶的激活環(huán)在非活性構(gòu)象下伸進ATP的結(jié)合域，阻止了ATP的結(jié)合。3的核心骨架是由羥吲哚和吡咯環(huán)構(gòu)成的。由于羥吲哚的C=O和吡咯環(huán)的NH形成分子內(nèi)氫鍵，這個核心骨架成為一個處于同一平面的類四環(huán)結(jié)構(gòu)。正是這種扁平結(jié)構(gòu)才能有效地插進c-MET激酶的狹窄的ATP口袋中。羥吲哚的C=O和N-H和激酶鉸鏈區(qū)的蛋白骨架形成了兩個分子間氫鍵。3的一端的芐基通過含有磺?；穆?lián)結(jié)鏈幾乎轉(zhuǎn)了180度，從而能夠和c-MET激酶伸進ATP結(jié)合域中的激活環(huán)上的酪氨酸（Tyr-1230）形成了π-堆積作用力，進一步加強了3和酶的結(jié)合，將c-MET穩(wěn)定在非活化的構(gòu)象上?；酋；系腛原子與蛋白骨干上的Asp-1222的N-H形成了第三個分子間氫鍵。3的另一端、吡咯環(huán)上伸出的酰胺取代基則延伸到激酶周圍的溶劑中。簡單地說，3與c-MET的結(jié)合主要依靠3個分子間氫鍵和一個獨特的π-堆積作用力。
景榮看到這個晶體結(jié)構(gòu)的第一個感覺是，c-MET激酶具有非常獨特的非活化構(gòu)象。c-MET抑制劑不僅可以象ATP一樣與鉸鏈域相互作用，同時更重要和獨特的是與激活環(huán)的作用。這也解釋了一直以來c-MET抑制劑的研發(fā)困點。顯然，3比較 “笨拙” 地堆放在ATP的結(jié)合域。羥吲哚和吡咯環(huán)形成的類四環(huán)結(jié)構(gòu)過于龐大，橫跨了整個ATP鉸鏈區(qū)域，而迫使含有磺?；穆?lián)結(jié)鏈以詭異的角度掉頭，才能讓2,6-二氯苯基與激活環(huán)上的酪氨酸（Tyr-1230）形成π-π堆積相互作用，但也因此讓3的類四環(huán)結(jié)構(gòu)偏離了最佳結(jié)合角度。另外，含有磺酰基的聯(lián)結(jié)鏈占據(jù)了太大的分子量，完全可以簡化。總之，3的整個結(jié)構(gòu)相對于其功能來說，沒有取得最佳效率，應(yīng)該可以通過精簡得到更有效的分子。
一個想法在景榮的腦海中逐漸清晰：用簡單的2-氨基吡啶精簡3的類四環(huán)核心結(jié)構(gòu)，并進一步優(yōu)化它和芐基之間的聯(lián)結(jié)鏈。這種結(jié)構(gòu)已完全跳出了3的框架。當(dāng)然他們團隊需要合成、測試一系列的化合物去驗證這一思路。
景榮感到既興奮又焦灼。她恨不得立刻回到實驗室，召集團隊，討論下一步的計劃。
也不知過了多久，她放下手中的幾張圖，從沉思中回到現(xiàn)實里。屋內(nèi)，脆語連瑣，嬉笑依舊。窗外，月朗星稀，花濃香溢。2002年春天的這個晚上，讓景榮在不知不覺中完成了藥物設(shè)計上的一次脫胎換骨的飛躍。
2002年5月，按照景榮新思路設(shè)計的以5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶為核心的一系列化合物的酶學(xué)數(shù)據(jù)出來了。雖然大多數(shù)化合物對c-MET的抑制活性降低不少，但這些分子和3號比，分子量降低了，成藥性有所改善。其中幾個化合物的活性數(shù)據(jù)更給團隊帶來了希望。藥物分子優(yōu)化從來都不是一帆風(fēng)順的，很多時候甚至?xí)M一步退三步。每一個基團的改變或增舍都會帶來很多變數(shù)。在蛋白三維結(jié)構(gòu)的指導(dǎo)下，景榮分析了這一系列化合物的活性變化趨勢后，認為這一新的方向是正確的。綠洲就在前方。
7月，景榮團隊設(shè)計了更多的以5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶為骨架的化合物系列。雙環(huán)羥吲哚被替換成單環(huán)的氨基吡啶，含有磺?；穆?lián)結(jié)鏈被簡化為醚基。他們委托一家公司去合成這些化合物，準備趁熱打鐵，沿著新方向深挖。
2002年7月15日，輝瑞宣布以600億美元的價格收購Pharmacia，并計劃用幾個月的時間完成并購整合。輝瑞看重的是Pharmacia的鎮(zhèn)痛和心血管藥，包括Celebrex和Bextra，而對Sugen的管線項目并不重視。因此Sugen公司很有可能會被關(guān)閉。對每個Sugen的雇員來說，這一消息仿佛是晴天霹靂。大伙兒人心惶惶，開始四處投放簡歷，尋找下一步出路。
而此刻景榮領(lǐng)導(dǎo)的c-MET抑制劑正進入了關(guān)鍵階段。5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶系列化合物能否有望挖掘出靶向c-MET的新款抗癌藥將在這幾個月揭曉。留給景榮團隊的時間也只有這幾個月了—— 他們在和時間賽跑。這一情形讓人想起電影《泰坦尼克號》里的一幕：四個琴師在沉船之際、混亂之中，仍專心致志地拉好最后一支曲子。
2002年12月，景榮團隊得到了5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶系列化合物的細胞數(shù)據(jù)。有幾個成藥性強的化合物顯示了很好的苗頭，LipE呈上升趨勢。他們挑選了一個數(shù)據(jù)最好的候選藥，開始進行動物實驗。
2003年2月，那個候選藥在小鼠實驗中顯示了良好的抗腫瘤活性，進一步堅定了景榮和同事們的信心。他們需要繼續(xù)打磨這個候選藥分子，將其結(jié)構(gòu)進一步優(yōu)化。但此時他們已經(jīng)沒有時間了。
2003年3月，Sugen公司正式關(guān)門解散。其知識產(chǎn)權(quán)雖然由輝瑞接手，但是將近400個職員中大部分將另謀出路，流落江湖。
在動物數(shù)據(jù)出來之后，景榮就面臨著一個艱難的抉擇。是留在輝瑞，還是在北加州另找工作？輝瑞在北加州沒有工作機會。她要想繼續(xù)把c-MET項目做下去，需要向輝瑞在圣地亞哥的分部重新申請工作。一旦應(yīng)聘成功，她需要搬回圣地亞哥。但如果不去輝瑞，很有希望的c-MET項目將被淹沒在輝瑞眾多的藥物管線項目中。只有她在輝瑞，繼續(xù)把這個項目做下去，繼續(xù)宣傳這個項目的潛力，這個候選藥物才有可能在內(nèi)部戰(zhàn)略調(diào)整、組合平衡時不被擠掉。它就像她的一個孩子。她怎么放心把“孩子”交給別人呢？
但另一個選擇同樣讓她為難。景榮已經(jīng)在灣區(qū)安家落戶——此前不久他們才搬進了新買的房子。而MBA畢業(yè)后的一山當(dāng)時正在一家VC公司工作。兩個女兒一個6歲，一個9歲，兩人都很喜歡各自的學(xué)校和同學(xué)。北加州生物技術(shù)公司多如繁星，憑她的資歷，景榮可以很快地找到下一份工作。他們可以說是過著最美滿的生活。離開灣區(qū)去圣地亞哥工作意味著將打破這份美滿，顛覆目前的一切。
景榮還是去輝瑞圣地亞哥面試了。不出意外，輝瑞給她發(fā)了聘書。但隨之而來的是夫妻之間的多次反復(fù)討論、甚至是爭執(zhí)。一山堅決不同意景榮搬回圣地亞哥。他很喜歡目前的工作，回到圣地亞哥將很難再有類似的機會。一家人在灣區(qū)生活得好好的，甚至?xí)絹碓胶谩榱艘粋€前途未卜的候選藥而犧牲這一切值得嗎？
景榮還是堅持要去輝瑞繼續(xù)這個項目。多次勸阻無效后，一山妥協(xié)了。他們賣掉了在灣區(qū)的房子。一山留在灣區(qū)租了間公寓。2003年的夏天，景榮帶著兩個女兒南下，再次把家安置在了圣地亞哥。
在之后的十年里，一山幾乎每個周末都要往返于南北加州之間，與家人聚少離多。直到2013年，一山才從灣區(qū)完全搬回來。也就是在2013年，夫妻倆人在圣地亞哥聯(lián)合創(chuàng)立了一家生物技術(shù)公司。此是后話，暫且不提。
和景榮一起離開灣區(qū)去輝瑞工作的還有跟她長期工作的兩位化學(xué)師。Sugen公司將近400名雇員中，只有不到十分之一留在了輝瑞。
景榮來到輝瑞后繼續(xù)負責(zé)5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶候選藥的分子優(yōu)化工作。優(yōu)化任何位置的任何基團都要設(shè)計、制備一連串的化合物，比較它們結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系（SAR），從而找到適合該位置的最佳基團。分子優(yōu)化工作可以被模塊化——只要分子基本骨架確定，確定了某一位置的最佳基團后，團隊再瞄準下一個位置，進行新一輪的SAR研究。每一輪所需要合成的化合物都至少要有十幾個。
2004年5月，景榮團隊完成了優(yōu)化工作，確認了最終的候選藥分子——第63號化合物。從3到63的征程實際上遠超過60個中間化合物。某一編號可能代表多個化合物，比如14系列至少有11個類似的分子。還有很多中間化合物并沒有編號，也沒有記載在文獻中。
63號，或PF-02341066（PF代表輝瑞）的分子量只有450.34，酶活性達到Ki=1nM，細胞活性達到IC50=8nM，LipE為6.14。與3相比，63保持了高活性，但成藥性大大提高。它后來被命名為Crizotinib或克唑替尼。文末視頻簡要介紹了克唑替尼誕生的歷程，及它還有3與c-MET的結(jié)合機制。
在后續(xù)的研究中，克唑替尼被發(fā)現(xiàn)對激酶有高度的選擇性—— 它高特異性地抑制c-MET，ROS和ALK（間變性淋巴瘤激酶），但對其它激酶的細胞抑制活性卻很低。這預(yù)示著克唑替尼在臨床中的安全性會很好。
2006年4月，克唑替尼進入一期臨床試驗。正如預(yù)估的一樣，克唑替尼顯示了良好的耐受性和安全性。
2007年，日本和中美合作的兩個團隊分別獨立地發(fā)現(xiàn)，一種ALK融合基因—— EML4-ALK—— 是4-7% 非小細胞肺癌（NSCLC）中的驅(qū)動致癌基因。而克唑替尼可以抑制EML4-ALK酶，在理論上可以治療EML4-ALK陽性的非小細胞肺癌。在馬薩諸塞州綜合醫(yī)院（MGH）和科羅拉多大學(xué)的幫助和建議下，輝瑞決定將克唑替尼轉(zhuǎn)向ALK陽性的肺癌。在還沒有動物肺癌模型數(shù)據(jù)的情況下，輝瑞依然擴展了還在進行的一期臨床試驗，引進了ALK融合基因檢測的步驟，預(yù)先選擇帶有融合ALK基因的NSCLC患者，專注評估克唑替尼對這些NSCLC的療效。
在這個一期臨床試驗中，克唑替尼在119名融合ALK基因陽性的NSCLC患者中取得了61%的客觀緩解率（也就是說，61%的患者中腫瘤或者完全消失，或者明顯萎縮）。在隨后的二期試驗中，克唑替尼在前136名融合ALK基因陽性的NSCLC患者中取得了50%的客觀緩解率。憑借這些數(shù)據(jù)，克唑替尼在2011年8月26日被美國FDA批準上市。
克唑替尼的商品名為賽可瑞或Xalkori。賽可瑞被認為是腫瘤藥物研發(fā)史上開發(fā)速度最快的藥物之一，從驅(qū)動基因的確認到靶向藥物上市只有短短4年的時間。但其實在2007年前，克唑替尼已經(jīng)經(jīng)歷了7、8年的艱辛開發(fā)過程。
賽可瑞上市的一個重要意義在于，它是個體化治療和精準醫(yī)療的理念在癌癥中的成功應(yīng)用。FDA在批準賽可瑞的同時，也批準了其伴隨診斷方法—— 由雅培生產(chǎn)的檢驗ALK斷裂的FISH檢測試劑盒。賽可瑞成為最早通過腫瘤分子標志物決策、針對癌癥患者亞群的治療方式之一。
2013年2月，賽可瑞獲得中國國家食品藥品監(jiān)督管理局的批準，進入中國市場。從臨床試驗的數(shù)據(jù)看，賽可瑞可能更適合亞裔患者。在同等劑量下，賽可瑞在亞裔患者平均體內(nèi)濃度比其他患者高。在臨床試驗中，亞裔患者對賽可瑞響應(yīng)率更高，無進展生存期（PFS）更長。
2017年，賽可瑞全球銷售額上升至峰值，達到將近6億美元。
2011年，崔景榮博士及其輝瑞公司的克唑替尼化學(xué)團隊被授予第38屆美國國家年度發(fā)明家獎。
除了克唑替尼，景榮在輝瑞還成功地設(shè)計了克唑替尼的替代藥物—— Loratinib或勞拉替尼。和克唑替尼相比，勞拉替尼的優(yōu)勢是它能穿越血腦屏障，可用于治療轉(zhuǎn)移到腦中的繼發(fā)性腫瘤。另外，它還能抑制對克唑替尼產(chǎn)生耐藥性的突變ALK蛋白。在今年9月發(fā)布的三期臨床數(shù)據(jù)中，在ALK陽性的NSCLC患者中，勞拉替尼無論是在客觀緩解率還是無進展生存期上都遠優(yōu)于克唑替尼。勞拉替尼在2015年被FDA批準治療二線或三線的ALK陽性NSCLC。輝瑞正在擴展它的適應(yīng)癥。
景榮設(shè)計勞拉替尼的故事也非常具有傳奇色彩。以后有機會希望能把這段故事寫在另一篇文章中。
2013年，景榮離開輝瑞，和徹底回到圣地亞哥的一山聯(lián)合創(chuàng)立了 Turning Point Therapeutics 生物技術(shù)公司。作為科學(xué)創(chuàng)始人，她為公司設(shè)計、研發(fā)了四個新的候選藥，其中三個已進入臨床階段。
2019年4月，Turning Point Therapeutics 在納斯達克成功IPO。在掛牌交易的第一天，公司的股票價格上揚61%。
2020年6月，景榮從 Turning Point Therapeutics 辭去了所有職務(wù)。她創(chuàng)立的豐富管線為公司的發(fā)展奠定了良好的基礎(chǔ)。公司可以在專業(yè)人才的管理下完成臨床試驗，為癌癥病人帶來新的希望。而她希望可以有更多的時間專注研究目前癌癥藥物開發(fā)的盲點，開始下一個征程。
回顧過去，景榮對家人有很多歉疚。她說自己不是一個合格的母親，沒有花很多時間陪伴兩個女兒。即使在她們身旁時，她大部分時間人在心不在，腦子里還會在琢磨實驗的事兒。她覺得自己非常自私，為了c-MET抑制劑項目執(zhí)意南下，把先生孤孤單單一個人撂在北加州?；蛟S正是由于她的 “不合格” 和 “自私”，或許其實是她的專注和執(zhí)著，景榮才能創(chuàng)造出一個接一個的傳奇，讓世界上成千上萬的患者受益。一個創(chuàng)新藥的誕生，不僅僅需要幾個輝煌瞬間，更需要堅持和犧牲、汗水與淚水。
- 致 謝 -
幾年前我第一次聽到科大師姐崔景榮博士發(fā)明賽可瑞的故事，就想把它寫下來。結(jié)果拖了幾年才如愿以償。感謝景榮在電話里花了很多時間耐心地回答我的問題。感謝她對我的初稿提出的很多寶貴意見。這段藥物研發(fā)史遠比我第一次聽到的故事更曲折、更動人。感謝師姐給我這個機會，把它記錄下來。
