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遷  徙

來自陜西西安的崔景榮于1980年考入中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)近代化學(xué)系，5年本科畢業(yè)后又直接升入本校攻讀碩士學(xué)位?？拼蟮?年不但讓她建立起高等化學(xué)的扎實(shí)基礎(chǔ)，也培養(yǎng)了她嚴(yán)謹(jǐn)?shù)倪壿嬎季S能力。1989年景榮赴美留學(xué)。她的先生李一山是科大的校友。兩人于1994同一年從俄亥俄州大學(xué)（OSU）獲得博士學(xué)位，景榮學(xué)的是有機(jī)化學(xué)，一山學(xué)的是生物化學(xué)。畢業(yè)后景榮先帶著不滿一個(gè)月的女兒搬到了北加州，在加州大學(xué)伯克利洛倫斯國(guó)立實(shí)驗(yàn)室做博士后研究。

一年以后，景榮從學(xué)術(shù)界轉(zhuǎn)到了工業(yè)界，進(jìn)入北加州灣區(qū)的一家生物技術(shù)公司工作。在隨后的8年里，她因?yàn)榧彝セ蚬ぷ鞯年P(guān)系， 數(shù)次搬家，遷徙于南、北加州之間。

1999年，已在南加州圣地亞哥安家的景榮和一山帶著兩個(gè)女兒，又回到了北加州。一山進(jìn)入加州大學(xué)伯克利攻讀MBA，而景榮則開始在南舊金山市的一家名叫Sugen的生物技術(shù)公司工作。

讀過《野蠻的生長(zhǎng)激素》的朋友也許還記得，Sugen是由 “午夜劫案” 的主角之一、基因泰克的早期科學(xué)家 Axel Ullrich（我認(rèn)為，他未來將會(huì)因Herceptin 獲諾貝爾獎(jiǎng)）于1991年聯(lián)合創(chuàng)立的。Sugen是開發(fā)蛋白激酶抑制劑的先鋒，擁有140個(gè)蛋白激酶或磷酸酶的知識(shí)產(chǎn)權(quán)。其研發(fā)管線中最著名的項(xiàng)目是舒尼替尼（Sunitinib）—— 一個(gè)抑制多種受體酪氨酸激酶（RTK）的小分子藥。它就是后來于2006年由輝瑞推向市場(chǎng)的抗癌藥索坦（Sutent）。

在景榮1999年加入Sugen時(shí)，Sugen和 Pharmacia & Upjohn 剛剛宣布并購(gòu)協(xié)議。生物制藥公司之間的并購(gòu)經(jīng)常發(fā)生，或許會(huì)給并購(gòu)雙方帶來新的契機(jī)和協(xié)同效應(yīng)，但對(duì)在職的科研人員來說，卻意味著動(dòng)蕩和不穩(wěn)定。不過1999年的這次并購(gòu)后，Sugen的運(yùn)營(yíng)還保持著相對(duì)的獨(dú)立，所受沖擊遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及幾年后的第二場(chǎng)并購(gòu)帶來的天翻地覆。

藥物獵手和設(shè)計(jì)師

被并購(gòu)的時(shí)候，Sugen的一個(gè)科研項(xiàng)目是開發(fā)以c-MET為靶點(diǎn)的小分子抗癌藥。癌癥是由于人體的一些正常細(xì)胞經(jīng)歷了一系列基因突變后，脫離了機(jī)體的調(diào)控，無(wú)限制地繁殖而造成的。而各種不同的突變所起的作用是有輕重之分的，其中一些比較關(guān)鍵的是癌癥驅(qū)動(dòng)突變。這些致癌基因表達(dá)的蛋白或者加速細(xì)胞繁殖，或者阻止細(xì)胞凋亡，或者使癌細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊。因突變而過度活躍的受體酪氨酸激酶（RTK）就是最常見的一類致癌蛋白，而c-MET是RTK的一種。異常的c-MET信號(hào)傳導(dǎo)幾乎在所有的實(shí)體瘤中都被發(fā)現(xiàn)，參與或驅(qū)動(dòng)癌變過程的多個(gè)步驟，包括癌細(xì)胞的繁殖和存活、血管生成、以及腫瘤轉(zhuǎn)移等等。

當(dāng)時(shí)工業(yè)界一直在尋找靶向c-MET的小分子抗癌藥，然而眾多公司千辛萬(wàn)苦卻罕有成功。開發(fā)出任何激酶的抑制劑都是一個(gè)艱難的過程，而c-MET在我們徹底了解它之前更是一個(gè)困難的靶點(diǎn)。

作為抑制劑，一個(gè)小分子化合物首先需要與靶蛋白的特定區(qū)域緊密結(jié)合，鎖定蛋白構(gòu)象，讓其無(wú)法完成下一步功能。小分子與蛋白結(jié)合的緊密程度取決于它與靶蛋白結(jié)合中心的關(guān)鍵氨基酸之間的相互作用。最常見的是非共價(jià)作用力，包括氫鍵、芳香環(huán)間的π-堆積、和疏水性相互作用等?；衔锱c蛋白的相互作用力越強(qiáng), 其效價(jià)也就越強(qiáng)，完全抑制蛋白活性的所需藥物濃度也就越低。但大部分效價(jià)強(qiáng)的抑制劑并不能成為一個(gè)好藥。一個(gè)成功的小分子藥還需要具有其它特性：一定的水溶性，使其作為口服藥能被腸道吸收，能在血液中溶解、運(yùn)輸；一定的脂溶性，使其能穿過細(xì)胞膜和細(xì)胞內(nèi)的靶點(diǎn)結(jié)合；在體內(nèi)不容易被輕易降解、代謝，但又不能滯留時(shí)間過長(zhǎng)；可以被批量生產(chǎn)等等。所有這些特性被統(tǒng)稱為成藥性。

本世紀(jì)初，制藥公司的 “藥物獵手” 團(tuán)隊(duì)尋找小分子藥主要使用兩種技術(shù)路線。第一種是建立龐大的化合物庫(kù)，然后通過高通量篩選技術(shù)從中找到能結(jié)合靶蛋白的分子，再進(jìn)一步甄別。庫(kù)里的化合物可能來自大自然（植物、真菌、泥土等），更多的是通過化學(xué)合成方法形成的化學(xué)基團(tuán)之間的不同組合物。這一技術(shù)能找到可結(jié)合靶蛋白的化合物，但其成藥性往往不夠理想。第二種是理性設(shè)計(jì)或基于靶蛋白結(jié)構(gòu)的藥物設(shè)計(jì)（SBDD），即根據(jù)靶蛋白酶與底物或輔因子（比如激酶與ATP）結(jié)合的三維晶體結(jié)構(gòu)來設(shè)計(jì)能占據(jù)其底物或輔因子口袋的小分子。很多公司，包括Sugen，采用兩種技術(shù)并行或相結(jié)合。理性設(shè)計(jì)更像一門藝術(shù)。它對(duì)藥物設(shè)計(jì)師的要求比較高：科學(xué)家既需要擁有深厚的化學(xué)功底，通過口袋內(nèi)的氨基酸來決定分子作用力的取舍和利用，還需要能夠縱觀全局，考慮候選分子的成藥性。景榮就是這樣一名頂尖的分子設(shè)計(jì)師。

進(jìn)  展

和競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手相比，Sugen在c-MET項(xiàng)目上的優(yōu)勢(shì)是他們的研發(fā)管線里已經(jīng)有了一系列的RTK抑制劑。其中一個(gè)即將進(jìn)入臨床階段的候選藥SU11248（SU代表Sugen）成為c-MET項(xiàng)目的奠基石。SU11248，也就是后來的舒尼替尼或索坦，能夠高效抑制多種RTK，包括PDGFR、VEGFR和c-KIT等。Sugen團(tuán)隊(duì)以SU11248為基礎(chǔ)衍生出一系列化合物，試圖找到能夠抑制c-MET的分子。在幾經(jīng)波折后，他們獲得了初步成功，找到了2號(hào)化合物（即SU-11274，圖2和文末視頻）。2號(hào)在生物化學(xué)實(shí)驗(yàn)中顯示出對(duì)提純的c-MET酶有很強(qiáng)的抑制作用（IC₅₀ = 10 nM或10納摩爾，IC₅₀越低，或pIC₅₀（-Log₁₀IC₅₀）越高，表明抑制效價(jià)越強(qiáng)），但在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中抑制效價(jià)卻降低了100倍—— IC₅₀只有1μM或1微摩爾。

這種結(jié)果并不出乎意料。受體酪氨酸激酶在收到上游信號(hào)后，需要結(jié)合ATP分子，再把ATP的一個(gè)磷酸基團(tuán)轉(zhuǎn)給自己或其它蛋白，以完成磷酸化反應(yīng)。Sunitinib 及其衍生物抑制激酶的主要機(jī)理就是與ATP競(jìng)爭(zhēng)，鉆進(jìn)酶的ATP口袋中，占據(jù)ATP的結(jié)合空間使ATP無(wú)法與激酶結(jié)合，從而阻止激酶的下一步催化作用和信號(hào)傳導(dǎo)。在細(xì)胞實(shí)驗(yàn)中，細(xì)胞里有很多ATP分子，2號(hào)化合物要和這些ATP競(jìng)爭(zhēng)去結(jié)合RTK，抑制效價(jià)自然要降低數(shù)百倍甚至上千倍。

景榮1999年加入Sugen，第二年開始接手c-MET項(xiàng)目，成為該項(xiàng)目的化學(xué)負(fù)責(zé)人。她負(fù)責(zé)為項(xiàng)目制定目標(biāo)和方略，同時(shí)親自改造和設(shè)計(jì)新的分子。她的助手再按照她的想法把設(shè)計(jì)的化合物制備出來。之后，團(tuán)隊(duì)還要做各種實(shí)驗(yàn)來檢測(cè)化合物的抑制活性。最后，他們根據(jù)新的化合物的活性來決定如何繼續(xù)改造分子，新的一輪周期又重新開始，如此反復(fù)?；衔锏闹苽溆袝r(shí)也外包給別的公司。團(tuán)隊(duì)的目標(biāo)就是在2號(hào)化合物的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)出酶活性和細(xì)胞活性都高的分子。

景榮帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)用了一年的時(shí)間終于優(yōu)化出3號(hào)化合物，即PHA-665752（PHA代表Pharmacia）。3號(hào)的細(xì)胞活性大大提高，達(dá)到IC₅₀=9nM，它在酶學(xué)實(shí)驗(yàn)中的活性也達(dá)到K_i=0.5nM。這意味著3號(hào)特異性地結(jié)合c-MET未激活時(shí)的構(gòu)象。處于未激活狀態(tài)的c-MET對(duì)ATP沒有什么親和力，所以3號(hào)在溶液里或細(xì)胞內(nèi)都能有效地結(jié)合它，周圍是否有高濃度的ATP對(duì)3號(hào)的抑制效價(jià)影響并不大。這恰恰是景榮和團(tuán)隊(duì)想要得到的—— 3號(hào)選擇性地結(jié)合未激活時(shí)的c-MET，并鎖定這種狀態(tài)。3號(hào)的另一個(gè)優(yōu)勢(shì)是它的高選擇性，它抑制c-MET的效價(jià)比抑制其它蛋白激酶的效價(jià)至少高出50倍。

3號(hào)在臨床前實(shí)驗(yàn)中被廣泛使用，確定了以c-MET為靶點(diǎn)治療多種癌癥的可行性。但3的成藥性很差。它的分子量太大，超過了600，而理想的小分子藥的分子量不應(yīng)超過500；它組織滲透力較低，在水中的溶解性太差，在體內(nèi)很快被降解代謝。景榮的下一個(gè)任務(wù)就是以3為模板，繼續(xù)調(diào)整其化學(xué)結(jié)構(gòu)，找到分子量小、脂溶性降低、成藥性強(qiáng)的候選藥。

困  境

“無(wú)法測(cè)量，就無(wú)法管理?！?如何判斷下一代化合物比母代化合物更有優(yōu)勢(shì)？他們需要幾個(gè)客觀的指標(biāo)來作為標(biāo)桿。1997年，輝瑞制藥的Lipinski發(fā)表論文總結(jié)了理想口服藥的分子特性。從那以后，工業(yè)界和學(xué)術(shù)界制定了眾多的綜合參數(shù)指標(biāo)，來幫助指導(dǎo)小分子藥的結(jié)構(gòu)優(yōu)化。這些指標(biāo)多用英文字母縮寫來表示，對(duì)內(nèi)行人來說都眼花繚亂：GE, LE, SILE, LLE, LELP, LipE, BEI, Fsp, SEI……景榮和她當(dāng)時(shí)的團(tuán)隊(duì)（和以后在輝瑞的團(tuán)隊(duì)）主要依賴LipE。LipE （lipophilic efficiency）或親脂性效率綜合考慮了化合物的活性和親脂性：

LipE = pK_i（或pIC₅₀） – cLogD

pK_i或pIC₅₀代表該化合物在溶液中或在細(xì)胞中對(duì)酶的抑制活性，而cLogD代表其脂溶性。LipE既考慮了化合物與靶蛋白的結(jié)合效價(jià)，又考慮了它的成藥性。一個(gè)理想的候選藥的LipE應(yīng)該大于6。由于3號(hào)的脂溶性過高，雖然它的效價(jià)很高，它的LipE卻只有4.85。優(yōu)化3的主要量化目標(biāo)就是將LipE提升到6以上。

到了這個(gè)節(jié)點(diǎn)，景榮和她的團(tuán)隊(duì)卻陷入了困境。無(wú)論他們?cè)趺?/span>改造3，添加或去掉某個(gè)基團(tuán)，或改變某個(gè)原子，都無(wú)法再進(jìn)一步。幾個(gè)月過去了，他們還在優(yōu)化3。一個(gè)又一個(gè)的新化合物被設(shè)計(jì)、合成出來，卻又一個(gè)又一個(gè)被否定。2001年在挫敗中結(jié)束。他們還是看不到希望。按景榮的話來說，如果一個(gè)典型的小分子藥項(xiàng)目的發(fā)現(xiàn)階段為期4年的話，那其中有3年半是在挫折和失敗中度過的。

與大多數(shù)科研工作一樣，藥物的早期開發(fā)是 “熬” 出來的。日復(fù)一日的失敗和灰心好像烈日下漫無(wú)邊際、寸草不生的沙漠，炙烤著每個(gè)人的毅力和信心，而偶爾得來的勝利就像點(diǎn)綴于沙漠中的綠洲——寶貴而稀少，但又不能在此駐足太久。隊(duì)伍還要找到下一個(gè)綠洲，直至走出沙漠，到達(dá)目的地。

突  破

事情的轉(zhuǎn)機(jī)發(fā)生在2002年的春天。那一天，景榮終于收到了盼望已久的、由Pharmacia在意大利的團(tuán)隊(duì)提供的c-MET的激酶結(jié)構(gòu)域（KD）結(jié)合了3號(hào)化合物的X射線衍射晶體結(jié)構(gòu)。沒有共晶結(jié)構(gòu)的數(shù)據(jù)，他們優(yōu)化藥物結(jié)構(gòu)的工作仿佛是在夜里摸黑前行，只能靠誤打誤撞，不能算是理性設(shè)計(jì)。但是獲得一個(gè)蛋白的結(jié)晶也是一項(xiàng)很艱難的工作：首先要表達(dá)、提純?cè)摰鞍祝俨粩嗝鬟m合該蛋白的結(jié)晶條件，最后需要大量的計(jì)算。這里的每一步都不容易。

景榮忙完一天的工作后，帶著晶體結(jié)構(gòu)的幾張圖回到了家中。全家吃完飯、收拾利索后，她坐在沙發(fā)上，看著兩個(gè)女兒在旁邊玩。過了一會(huì)兒，她拿出了那幾張圖，仔細(xì)端詳起來。女兒們的笑聲和嘰喳聲逐漸聽不到了，周圍的一切仿佛都已消失，世界突然靜了下來。她的眼中只有在空間中錯(cuò)落有秩、鋪展開去的分子、原子和三維激酶結(jié)構(gòu)。

景榮看到的是世界上第一個(gè)c-MET激酶與抑制劑結(jié)合的三維結(jié)構(gòu)，它揭示了c-MET獨(dú)一無(wú)二的非活化構(gòu)象及3與之相結(jié)合的重要作用點(diǎn)。不同于其他激酶，c-MET激酶的激活環(huán)在非活性構(gòu)象下伸進(jìn)ATP的結(jié)合域，阻止了ATP的結(jié)合。3的核心骨架是由羥吲哚和吡咯環(huán)構(gòu)成的。由于羥吲哚的C=O和吡咯環(huán)的NH形成分子內(nèi)氫鍵，這個(gè)核心骨架成為一個(gè)處于同一平面的類四環(huán)結(jié)構(gòu)。正是這種扁平結(jié)構(gòu)才能有效地插進(jìn)c-MET激酶的狹窄的ATP口袋中。羥吲哚的C=O和N-H和激酶鉸鏈區(qū)的蛋白骨架形成了兩個(gè)分子間氫鍵。3的一端的芐基通過含有磺?；穆?lián)結(jié)鏈幾乎轉(zhuǎn)了180度，從而能夠和c-MET激酶伸進(jìn)ATP結(jié)合域中的激活環(huán)上的酪氨酸（Tyr-1230）形成了π-堆積作用力，進(jìn)一步加強(qiáng)了3和酶的結(jié)合，將c-MET穩(wěn)定在非活化的構(gòu)象上?；酋；系腛原子與蛋白骨干上的Asp-1222的N-H形成了第三個(gè)分子間氫鍵。3的另一端、吡咯環(huán)上伸出的酰胺取代基則延伸到激酶周圍的溶劑中。簡(jiǎn)單地說，3與c-MET的結(jié)合主要依靠3個(gè)分子間氫鍵和一個(gè)獨(dú)特的π-堆積作用力。

景榮看到這個(gè)晶體結(jié)構(gòu)的第一個(gè)感覺是，c-MET激酶具有非常獨(dú)特的非活化構(gòu)象。c-MET抑制劑不僅可以象ATP一樣與鉸鏈域相互作用，同時(shí)更重要和獨(dú)特的是與激活環(huán)的作用。這也解釋了一直以來c-MET抑制劑的研發(fā)困點(diǎn)。顯然，3比較 “笨拙” 地堆放在ATP的結(jié)合域。羥吲哚和吡咯環(huán)形成的類四環(huán)結(jié)構(gòu)過于龐大，橫跨了整個(gè)ATP鉸鏈區(qū)域，而迫使含有磺?；穆?lián)結(jié)鏈以詭異的角度掉頭，才能讓2,6-二氯苯基與激活環(huán)上的酪氨酸（Tyr-1230）形成π-π堆積相互作用，但也因此讓3的類四環(huán)結(jié)構(gòu)偏離了最佳結(jié)合角度。另外，含有磺?；穆?lián)結(jié)鏈占據(jù)了太大的分子量，完全可以簡(jiǎn)化?？傊?的整個(gè)結(jié)構(gòu)相對(duì)于其功能來說，沒有取得最佳效率，應(yīng)該可以通過精簡(jiǎn)得到更有效的分子。

一個(gè)想法在景榮的腦海中逐漸清晰：用簡(jiǎn)單的2-氨基吡啶精簡(jiǎn)3的類四環(huán)核心結(jié)構(gòu)，并進(jìn)一步優(yōu)化它和芐基之間的聯(lián)結(jié)鏈。這種結(jié)構(gòu)已完全跳出了3的框架。當(dāng)然他們團(tuán)隊(duì)需要合成、測(cè)試一系列的化合物去驗(yàn)證這一思路。

景榮感到既興奮又焦灼。她恨不得立刻回到實(shí)驗(yàn)室，召集團(tuán)隊(duì)，討論下一步的計(jì)劃。

也不知過了多久，她放下手中的幾張圖，從沉思中回到現(xiàn)實(shí)里。屋內(nèi)，脆語(yǔ)連瑣，嬉笑依舊。窗外，月朗星稀，花濃香溢。2002年春天的這個(gè)晚上，讓景榮在不知不覺中完成了藥物設(shè)計(jì)上的一次脫胎換骨的飛躍。

動(dòng)蕩中的前行

2002年5月，按照景榮新思路設(shè)計(jì)的以5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶為核心的一系列化合物的酶學(xué)數(shù)據(jù)出來了。雖然大多數(shù)化合物對(duì)c-MET的抑制活性降低不少，但這些分子和3號(hào)比，分子量降低了，成藥性有所改善。其中幾個(gè)化合物的活性數(shù)據(jù)更給團(tuán)隊(duì)帶來了希望。藥物分子優(yōu)化從來都不是一帆風(fēng)順的，很多時(shí)候甚至?xí)M(jìn)一步退三步。每一個(gè)基團(tuán)的改變或增舍都會(huì)帶來很多變數(shù)。在蛋白三維結(jié)構(gòu)的指導(dǎo)下，景榮分析了這一系列化合物的活性變化趨勢(shì)后，認(rèn)為這一新的方向是正確的。綠洲就在前方。

7月，景榮團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了更多的以5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶為骨架的化合物系列。雙環(huán)羥吲哚被替換成單環(huán)的氨基吡啶，含有磺?；穆?lián)結(jié)鏈被簡(jiǎn)化為醚基。他們委托一家公司去合成這些化合物，準(zhǔn)備趁熱打鐵，沿著新方向深挖。

2002年7月15日，輝瑞宣布以600億美元的價(jià)格收購(gòu)Pharmacia，并計(jì)劃用幾個(gè)月的時(shí)間完成并購(gòu)整合。輝瑞看重的是Pharmacia的鎮(zhèn)痛和心血管藥，包括Celebrex和Bextra，而對(duì)Sugen的管線項(xiàng)目并不重視。因此Sugen公司很有可能會(huì)被關(guān)閉。對(duì)每個(gè)Sugen的雇員來說，這一消息仿佛是晴天霹靂。大伙兒人心惶惶，開始四處投放簡(jiǎn)歷，尋找下一步出路。

而此刻景榮領(lǐng)導(dǎo)的c-MET抑制劑正進(jìn)入了關(guān)鍵階段。5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶系列化合物能否有望挖掘出靶向c-MET的新款抗癌藥將在這幾個(gè)月揭曉。留給景榮團(tuán)隊(duì)的時(shí)間也只有這幾個(gè)月了—— 他們?cè)诤蜁r(shí)間賽跑。這一情形讓人想起電影《泰坦尼克號(hào)》里的一幕：四個(gè)琴師在沉船之際、混亂之中，仍專心致志地拉好最后一支曲子。

2002年12月，景榮團(tuán)隊(duì)得到了5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶系列化合物的細(xì)胞數(shù)據(jù)。有幾個(gè)成藥性強(qiáng)的化合物顯示了很好的苗頭，LipE呈上升趨勢(shì)。他們挑選了一個(gè)數(shù)據(jù)最好的候選藥，開始進(jìn)行動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

2003年2月，那個(gè)候選藥在小鼠實(shí)驗(yàn)中顯示了良好的抗腫瘤活性，進(jìn)一步堅(jiān)定了景榮和同事們的信心。他們需要繼續(xù)打磨這個(gè)候選藥分子，將其結(jié)構(gòu)進(jìn)一步優(yōu)化。但此時(shí)他們已經(jīng)沒有時(shí)間了。

2003年3月，Sugen公司正式關(guān)門解散。其知識(shí)產(chǎn)權(quán)雖然由輝瑞接手，但是將近400個(gè)職員中大部分將另謀出路，流落江湖。

抉  擇

在動(dòng)物數(shù)據(jù)出來之后，景榮就面臨著一個(gè)艱難的抉擇。是留在輝瑞，還是在北加州另找工作？輝瑞在北加州沒有工作機(jī)會(huì)。她要想繼續(xù)把c-MET項(xiàng)目做下去，需要向輝瑞在圣地亞哥的分部重新申請(qǐng)工作。一旦應(yīng)聘成功，她需要搬回圣地亞哥。但如果不去輝瑞，很有希望的c-MET項(xiàng)目將被淹沒在輝瑞眾多的藥物管線項(xiàng)目中。只有她在輝瑞，繼續(xù)把這個(gè)項(xiàng)目做下去，繼續(xù)宣傳這個(gè)項(xiàng)目的潛力，這個(gè)候選藥物才有可能在內(nèi)部戰(zhàn)略調(diào)整、組合平衡時(shí)不被擠掉。它就像她的一個(gè)孩子。她怎么放心把“孩子”交給別人呢？

但另一個(gè)選擇同樣讓她為難。景榮已經(jīng)在灣區(qū)安家落戶——此前不久他們才搬進(jìn)了新買的房子。而MBA畢業(yè)后的一山當(dāng)時(shí)正在一家VC公司工作。兩個(gè)女兒一個(gè)6歲，一個(gè)9歲，兩人都很喜歡各自的學(xué)校和同學(xué)。北加州生物技術(shù)公司多如繁星，憑她的資歷，景榮可以很快地找到下一份工作。他們可以說是過著最美滿的生活。離開灣區(qū)去圣地亞哥工作意味著將打破這份美滿，顛覆目前的一切。

景榮還是去輝瑞圣地亞哥面試了。不出意外，輝瑞給她發(fā)了聘書。但隨之而來的是夫妻之間的多次反復(fù)討論、甚至是爭(zhēng)執(zhí)。一山堅(jiān)決不同意景榮搬回圣地亞哥。他很喜歡目前的工作，回到圣地亞哥將很難再有類似的機(jī)會(huì)。一家人在灣區(qū)生活得好好的，甚至?xí)絹碓胶?。為了一個(gè)前途未卜的候選藥而犧牲這一切值得嗎？

景榮還是堅(jiān)持要去輝瑞繼續(xù)這個(gè)項(xiàng)目。多次勸阻無(wú)效后，一山妥協(xié)了。他們賣掉了在灣區(qū)的房子。一山留在灣區(qū)租了間公寓。2003年的夏天，景榮帶著兩個(gè)女兒南下，再次把家安置在了圣地亞哥。

在之后的十年里，一山幾乎每個(gè)周末都要往返于南北加州之間，與家人聚少離多。直到2013年，一山才從灣區(qū)完全搬回來。也就是在2013年，夫妻倆人在圣地亞哥聯(lián)合創(chuàng)立了一家生物技術(shù)公司。此是后話，暫且不提。

和景榮一起離開灣區(qū)去輝瑞工作的還有跟她長(zhǎng)期工作的兩位化學(xué)師。Sugen公司將近400名雇員中，只有不到十分之一留在了輝瑞。

克唑替尼（Crizotinib）的誕生

景榮來到輝瑞后繼續(xù)負(fù)責(zé)5-芳基-3-芐氧基-2-氨基吡啶候選藥的分子優(yōu)化工作。優(yōu)化任何位置的任何基團(tuán)都要設(shè)計(jì)、制備一連串的化合物，比較它們結(jié)構(gòu)和活性的關(guān)系（SAR），從而找到適合該位置的最佳基團(tuán)。分子優(yōu)化工作可以被模塊化——只要分子基本骨架確定，確定了某一位置的最佳基團(tuán)后，團(tuán)隊(duì)再瞄準(zhǔn)下一個(gè)位置，進(jìn)行新一輪的SAR研究。每一輪所需要合成的化合物都至少要有十幾個(gè)。

2004年5月，景榮團(tuán)隊(duì)完成了優(yōu)化工作，確認(rèn)了最終的候選藥分子——第63號(hào)化合物。從3到63的征程實(shí)際上遠(yuǎn)超過60個(gè)中間化合物。某一編號(hào)可能代表多個(gè)化合物，比如14系列至少有11個(gè)類似的分子。還有很多中間化合物并沒有編號(hào)，也沒有記載在文獻(xiàn)中。

63號(hào)，或PF-02341066（PF代表輝瑞）的分子量只有450.34，酶活性達(dá)到K_i=1nM，細(xì)胞活性達(dá)到IC₅₀=8nM，LipE為6.14。與3相比，63保持了高活性，但成藥性大大提高。它后來被命名為Crizotinib或克唑替尼。文末視頻簡(jiǎn)要介紹了克唑替尼誕生的歷程，及它還有3與c-MET的結(jié)合機(jī)制。

在后續(xù)的研究中，克唑替尼被發(fā)現(xiàn)對(duì)激酶有高度的選擇性—— 它高特異性地抑制c-MET，ROS和ALK（間變性淋巴瘤激酶），但對(duì)其它激酶的細(xì)胞抑制活性卻很低。這預(yù)示著克唑替尼在臨床中的安全性會(huì)很好。

2006年4月，克唑替尼進(jìn)入一期臨床試驗(yàn)。正如預(yù)估的一樣，克唑替尼顯示了良好的耐受性和安全性。

賽可瑞（Xalkori）的上市

2007年，日本和中美合作的兩個(gè)團(tuán)隊(duì)分別獨(dú)立地發(fā)現(xiàn)，一種ALK融合基因—— EML4-ALK—— 是4-7% 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）中的驅(qū)動(dòng)致癌基因。而克唑替尼可以抑制EML4-ALK酶，在理論上可以治療EML4-ALK陽(yáng)性的非小細(xì)胞肺癌。在馬薩諸塞州綜合醫(yī)院（MGH）和科羅拉多大學(xué)的幫助和建議下，輝瑞決定將克唑替尼轉(zhuǎn)向ALK陽(yáng)性的肺癌。在還沒有動(dòng)物肺癌模型數(shù)據(jù)的情況下，輝瑞依然擴(kuò)展了還在進(jìn)行的一期臨床試驗(yàn)，引進(jìn)了ALK融合基因檢測(cè)的步驟，預(yù)先選擇帶有融合ALK基因的NSCLC患者，專注評(píng)估克唑替尼對(duì)這些NSCLC的療效。

在這個(gè)一期臨床試驗(yàn)中，克唑替尼在119名融合ALK基因陽(yáng)性的NSCLC患者中取得了61%的客觀緩解率（也就是說，61%的患者中腫瘤或者完全消失，或者明顯萎縮）。在隨后的二期試驗(yàn)中，克唑替尼在前136名融合ALK基因陽(yáng)性的NSCLC患者中取得了50%的客觀緩解率。憑借這些數(shù)據(jù)，克唑替尼在2011年8月26日被美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市。

克唑替尼的商品名為賽可瑞或Xalkori。賽可瑞被認(rèn)為是腫瘤藥物研發(fā)史上開發(fā)速度最快的藥物之一，從驅(qū)動(dòng)基因的確認(rèn)到靶向藥物上市只有短短4年的時(shí)間。但其實(shí)在2007年前，克唑替尼已經(jīng)經(jīng)歷了7、8年的艱辛開發(fā)過程。

賽可瑞上市的一個(gè)重要意義在于，它是個(gè)體化治療和精準(zhǔn)醫(yī)療的理念在癌癥中的成功應(yīng)用。FDA在批準(zhǔn)賽可瑞的同時(shí)，也批準(zhǔn)了其伴隨診斷方法—— 由雅培生產(chǎn)的檢驗(yàn)ALK斷裂的FISH檢測(cè)試劑盒。賽可瑞成為最早通過腫瘤分子標(biāo)志物決策、針對(duì)癌癥患者亞群的治療方式之一。

2013年2月，賽可瑞獲得中國(guó)國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局的批準(zhǔn)，進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。從臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)看，賽可瑞可能更適合亞裔患者。在同等劑量下，賽可瑞在亞裔患者平均體內(nèi)濃度比其他患者高。在臨床試驗(yàn)中，亞裔患者對(duì)賽可瑞響應(yīng)率更高，無(wú)進(jìn)展生存期（PFS）更長(zhǎng)。

2017年，賽可瑞全球銷售額上升至峰值，達(dá)到將近6億美元。

續(xù)寫傳奇

2011年，崔景榮博士及其輝瑞公司的克唑替尼化學(xué)團(tuán)隊(duì)被授予第38屆美國(guó)國(guó)家年度發(fā)明家獎(jiǎng)。

除了克唑替尼，景榮在輝瑞還成功地設(shè)計(jì)了克唑替尼的替代藥物—— Loratinib或勞拉替尼。和克唑替尼相比，勞拉替尼的優(yōu)勢(shì)是它能穿越血腦屏障，可用于治療轉(zhuǎn)移到腦中的繼發(fā)性腫瘤。另外，它還能抑制對(duì)克唑替尼產(chǎn)生耐藥性的突變ALK蛋白。在今年9月發(fā)布的三期臨床數(shù)據(jù)中，在ALK陽(yáng)性的NSCLC患者中，勞拉替尼無(wú)論是在客觀緩解率還是無(wú)進(jìn)展生存期上都遠(yuǎn)優(yōu)于克唑替尼。勞拉替尼在2015年被FDA批準(zhǔn)治療二線或三線的ALK陽(yáng)性NSCLC。輝瑞正在擴(kuò)展它的適應(yīng)癥。

景榮設(shè)計(jì)勞拉替尼的故事也非常具有傳奇色彩。以后有機(jī)會(huì)希望能把這段故事寫在另一篇文章中。

2013年，景榮離開輝瑞，和徹底回到圣地亞哥的一山聯(lián)合創(chuàng)立了 Turning Point Therapeutics 生物技術(shù)公司。作為科學(xué)創(chuàng)始人，她為公司設(shè)計(jì)、研發(fā)了四個(gè)新的候選藥，其中三個(gè)已進(jìn)入臨床階段。

2019年4月，Turning Point Therapeutics 在納斯達(dá)克成功IPO。在掛牌交易的第一天，公司的股票價(jià)格上揚(yáng)61%。

2020年6月，景榮從 Turning Point Therapeutics 辭去了所有職務(wù)。她創(chuàng)立的豐富管線為公司的發(fā)展奠定了良好的基礎(chǔ)。公司可以在專業(yè)人才的管理下完成臨床試驗(yàn)，為癌癥病人帶來新的希望。而她希望可以有更多的時(shí)間專注研究目前癌癥藥物開發(fā)的盲點(diǎn)，開始下一個(gè)征程。

回顧過去，景榮對(duì)家人有很多歉疚。她說自己不是一個(gè)合格的母親，沒有花很多時(shí)間陪伴兩個(gè)女兒。即使在她們身旁時(shí)，她大部分時(shí)間人在心不在，腦子里還會(huì)在琢磨實(shí)驗(yàn)的事兒。她覺得自己非常自私，為了c-MET抑制劑項(xiàng)目執(zhí)意南下，把先生孤孤單單一個(gè)人撂在北加州。或許正是由于她的 “不合格” 和 “自私”，或許其實(shí)是她的專注和執(zhí)著，景榮才能創(chuàng)造出一個(gè)接一個(gè)的傳奇，讓世界上成千上萬(wàn)的患者受益。一個(gè)創(chuàng)新藥的誕生，不僅僅需要幾個(gè)輝煌瞬間，更需要堅(jiān)持和犧牲、汗水與淚水。

- 致  謝 -

幾年前我第一次聽到科大師姐崔景榮博士發(fā)明賽可瑞的故事，就想把它寫下來。結(jié)果拖了幾年才如愿以償。感謝景榮在電話里花了很多時(shí)間耐心地回答我的問題。感謝她對(duì)我的初稿提出的很多寶貴意見。這段藥物研發(fā)史遠(yuǎn)比我第一次聽到的故事更曲折、更動(dòng)人。感謝師姐給我這個(gè)機(jī)會(huì)，把它記錄下來。