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諾獎(jiǎng)得主山中伸彌自述：引導(dǎo)我走上醫(yī)學(xué)道路的恩人

2019/12/12
導(dǎo)讀
“重視偶然” 對(duì)于重大發(fā)明來(lái)說(shuō)是非常重要的

日本著名干細(xì)胞學(xué)家山中伸彌，圖片來(lái)自nobelprize.org
 
本文出自山中伸彌在 “日本舉辦國(guó)際科學(xué)奧林匹克” 研討會(huì)上的演講。


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引導(dǎo)我走上醫(yī)學(xué)道路的恩人其實(shí)是我的父親。父親是一名工程師，他經(jīng)營(yíng)著鎮(zhèn)上一家很小的工廠。在我上中學(xué)時(shí)，父親因?yàn)槭軅斞旧狭烁尾　?/span>當(dāng)時(shí)我們并不知道病因，也沒(méi)找到合適的療法，導(dǎo)致病情不斷惡化。因?yàn)檫@件事，我開(kāi)始對(duì)醫(yī)學(xué)感興趣。后來(lái)，父親也試著勸我做醫(yī)生。于是1987年從醫(yī)學(xué)部畢業(yè)后，我便成了一名臨床醫(yī)生。
 
山中伸彌教授在演講中
 
當(dāng)時(shí)父親的病情已經(jīng)很嚴(yán)重，經(jīng)常需要住院。但依然沒(méi)查出病因，也沒(méi)有什么好的療法，能做的就只能給他打點(diǎn)止痛點(diǎn)滴。我還依稀記得，被病痛折磨中的父親在看到兒子能幫自己掛上吊瓶時(shí)開(kāi)心的樣子。
 
很遺憾，1988年，就在我成為醫(yī)生的第二年，父親走了。父親走時(shí)僅58歲，那年我25歲。父親的死對(duì)剛成為醫(yī)生的我來(lái)說(shuō)，無(wú)疑是一個(gè)沉重的打擊，讓我頓感無(wú)力，千辛萬(wàn)苦成了一名臨床醫(yī)生，最終卻連自己的父親都救不了。不僅是父親，那個(gè)年代還有很多根本無(wú)法救治的其他患者。如何才能讓那些當(dāng)下醫(yī)學(xué)無(wú)法治療的患者在未來(lái)獲得救治？我的答案是只有依靠 “研究”，于是我又重新回到研究生院深造，學(xué)習(xí)基礎(chǔ)研究。
 
父親走后第二年（1989年），根據(jù)美國(guó)的研究我終于弄清他的病因，奪走父親生命的是一種很小的病毒——丙型肝炎病毒。原因明確后，全世界的研究人員當(dāng)時(shí)都在研究（這種疾病的）治療方法。
 
經(jīng)過(guò)努力，研究人員終于開(kāi)發(fā)出一款特效藥，這就是2014年在美國(guó)上市之后引進(jìn)日本的 “夏帆寧” 口服藥。這確實(shí)是一款理想藥物，每天服用一次，連續(xù)服用3個(gè)月后，患者體內(nèi)99.5％的丙肝病毒都會(huì)消失殆盡。
 
如果放到現(xiàn)在，父親就不會(huì)去世，但當(dāng)時(shí)沒(méi)有一點(diǎn)辦法，40年前束手無(wú)策的疾病，隨著醫(yī)學(xué)的進(jìn)步，可以被劃時(shí)代的新療法治愈。這正是我們醫(yī)學(xué)研究人員的目標(biāo)。不過(guò)，醫(yī)學(xué)研究成果用于臨床需要時(shí)間，從1989年查明病因，到2014年美國(guó)開(kāi)發(fā)出治療藥物，花了四分之一個(gè)世紀(jì)。在醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，花上個(gè)二三十年是很普通的事，因此我們像是在跑“超級(jí)馬拉松”一樣，非常努力地去做一件很耗時(shí)間的工作。
 
說(shuō)回我自己，我在研究生院取得博士學(xué)位后，于31歲赴美。在舊金山的醫(yī)學(xué)研究機(jī)構(gòu)格拉德斯通研究所（Gladstone Institutes）做了大約三年半的研究。在研究所里，我的工作是通過(guò)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證 Thomas Innerarity 教授的假說(shuō)。Innerarity教授當(dāng)時(shí)提出的假說(shuō)是，在肝臟中過(guò)量表達(dá) APOBEC1 蛋白質(zhì)應(yīng)該有益于健康。因?yàn)?“血液中的膽固醇降低，會(huì)不易產(chǎn)生動(dòng)脈硬化”。由于無(wú)法直接在人身上驗(yàn)證，于是人為在小鼠的肝臟中表達(dá)了大量APOBEC1蛋白。
 
但一天早上，我一到研究所，負(fù)責(zé)照顧小鼠的女技術(shù)員就神色慌張地對(duì)我說(shuō)：“伸彌，你的小鼠懷孕了……而且懷孕的小鼠還有一半是公的”。我一邊說(shuō)著 “怎么可能”，一邊過(guò)去查看，發(fā)現(xiàn)大肚子的小鼠還真有一半左右是公鼠。為了查清原因，我對(duì)小鼠進(jìn)行了解剖。結(jié)果出來(lái)的不是幼鼠，而是表面坑坑洼洼變得肥大的肝臟——肝臟發(fā)生了癌變。也就是說(shuō)，APOBEC1非但沒(méi)有讓小鼠變得更健康，反而得了癌癥。
 
Innerarity 教授的假說(shuō)由此變得完全不成立。但我想知道為什么會(huì)產(chǎn)生這種意外情況，因此在研究所剩下的時(shí)間里便開(kāi)始埋頭于癌癥的研究。
 
最終，我發(fā)現(xiàn)了名為 NAT1（Novel APOBEC1 Target 1）的新基因。通過(guò)調(diào)查NAT1的功能，發(fā)現(xiàn)其確實(shí)可能與癌癥有關(guān)。但更重要的發(fā)現(xiàn)是，NAT1 在名為ES細(xì)胞（Embryonic Stem Cell，胚胎干細(xì)胞）的萬(wàn)能細(xì)胞中發(fā)揮著非常重要的作用。
 
ES細(xì)胞是美英研究人員于1981年首次人工培養(yǎng)出來(lái)的細(xì)胞。研究人員從小鼠體內(nèi)提取受精卵，在實(shí)驗(yàn)室里長(zhǎng)期保持受精卵的特性，同時(shí)提取受精卵的部分細(xì)胞進(jìn)行培養(yǎng)，最終成功培育出了ES細(xì)胞。
 
山中伸彌獲得2012年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，圖片來(lái)自nobelprize.org
 
ES細(xì)胞具備兩個(gè)與受精卵相同的特性：一是，一個(gè)受精卵具有增殖為數(shù)十萬(wàn)億個(gè)細(xì)胞的能力，同樣ES細(xì)胞幾乎也可以無(wú)限增殖；另一個(gè)是，ES細(xì)胞與受精卵一樣，至少理論上可以分化成任一類型的細(xì)胞，比如神經(jīng)細(xì)胞或肝臟細(xì)胞等。
 
我去美國(guó)時(shí)沒(méi)想到會(huì)學(xué)習(xí)這些知識(shí)。本來(lái)是打算研究動(dòng)脈硬化的，但因?yàn)橐粋€(gè)意外的結(jié)果，偶然開(kāi)始了癌癥研究。而研究癌癥則是因?yàn)槲野l(fā)現(xiàn)了ES細(xì)胞的重基因。我對(duì)ES細(xì)胞的持續(xù)研究，最終培育出了與ES細(xì)胞非常相似的iPS細(xì)胞（induced Pluripotent Stem Cell：人工多功能干細(xì)胞）。
 
鼠源和人源的iPS細(xì)胞制備過(guò)程，圖片來(lái)自j-circ.or.jp
 
ES細(xì)胞與iPS細(xì)胞的區(qū)別是，ES細(xì)胞是利用受精卵的部分細(xì)胞制作的，而iPS細(xì)胞利用皮膚和血液的細(xì)胞制作的。我們將特定的4個(gè)基因同時(shí)導(dǎo)入到皮膚細(xì)胞中，皮膚細(xì)胞會(huì)被重置為接近受精卵的原始狀態(tài)。
 
iPS細(xì)胞在再生醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的潛在應(yīng)用，圖片來(lái)自j-circ.or.jp
 
最初，我們用小鼠細(xì)胞制作iPS細(xì)胞，2007年以相同的技術(shù)制作出了人源iPS細(xì)胞。iPS細(xì)胞與ES細(xì)胞具有相同的特性，因此可以大量制備各種細(xì)胞。而且即使不用受精卵，也可以僅利用成人的皮膚細(xì)胞或血細(xì)胞制作出iPS細(xì)胞。
 
最后我想說(shuō)一下：“需求是發(fā)明之母”。iPS細(xì)胞是怎么制備出來(lái)的？最開(kāi)始我確實(shí)就是因?yàn)橄胫委熁颊?，想治療父親的病，存在這種迫切的需要，才成了一名醫(yī)學(xué)研究人員。如果沒(méi)有這種需求，也就不會(huì)有現(xiàn)在的發(fā)明。
 
但光憑這一點(diǎn)，我也絕對(duì)無(wú)法制備出iPS細(xì)胞，完全沒(méi)有想到有聯(lián)系的兩個(gè)結(jié)果偶然碰撞在一起，于是就有了iPS細(xì)胞的誕生。所以，如果說(shuō) “需求是發(fā)明之母”，那么 “偶然就是發(fā)明之父”。只有兩種因素結(jié)合在一起才能有發(fā)明。“重視偶然” 對(duì)于重大發(fā)明來(lái)說(shuō)是非常重要的。


注：本文轉(zhuǎn)載時(shí)略有修改，標(biāo)題有改動(dòng)，圖片為編者所加。

制版編輯 | 皮皮魚(yú)
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