最詭異的“喪尸”病原，直到兩位諾獎得主出現(xiàn)后它才露出真容
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與朊粒有關(guān)的研究已經(jīng)兩獲諾獎。Daniel Carleton Gajdusek（左）榮獲1976年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎；Stanley Prusiner（右）榮獲1997年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。（圖源：維基百科）
撰文 | 高玉琪
責(zé)編 | 邸利會
18世紀(jì)30年代，歐洲一些地區(qū)的綿羊出現(xiàn)了怪異的行為：它們步態(tài)蹣跚，嘴唇發(fā)抖，肌肉抽搐，不時啃咬自己，還一個勁兒在籬笆、樹木、巖石上刮蹭身體，直到皮肉破損，就像正在忍受著劇烈的瘙癢。人們形象地稱之為“羊瘙癢癥”（scrapie）。
此后的200多年里，其他國家的農(nóng)場也出現(xiàn)了類似的病癥。發(fā)病的羊一只接一只死去，人們卻完全搞不清楚這種疾病從何而來，也沒有任何救治的辦法。
到了20世紀(jì)初，人們在新幾內(nèi)亞的土著部落中發(fā)現(xiàn)了一種致命疾病——“庫魯病”（kuru，在當(dāng)?shù)匾鉃椤耙蚩謶侄澏丁保?/span>。病人發(fā)病后，一開始會感到頭痛關(guān)節(jié)痛，后來就會站立不穩(wěn)，口齒不清，肌肉痙攣，記憶喪失，最終在一年之內(nèi)因癡呆而死，臨死前還會詭異發(fā)笑。
同羊瘙癢癥一樣，庫魯病的致死率也達(dá)到100%，病因不明，沒有任何醫(yī)治的手段，只能眼睜睜看著患者在痛苦中死去。
那時，人們并沒有發(fā)覺歐洲農(nóng)場的羊瘙癢癥和南太平洋島嶼上的庫魯病之間有什么聯(lián)系，也不會料想到，一類前所未知、充滿謎團(tuán)的病原體，已經(jīng)悄悄展露出了它的魅影。
不入虎穴，焉得虎子
揪出庫魯病元兇的，是美國科學(xué)家丹尼爾·卡爾頓·蓋杜謝克（Daniel Carleton Gajdusek）。
蓋杜謝克于1923年出生于美國一個移民家庭。他的父親是屠宰場老板，母親則喜歡文藝，經(jīng)常給孩子們講古典神話。
蓋杜謝克從小就很“另類”，他對父母的愛好毫無興趣，而是更喜歡黏在姨媽艾琳（Tante Irene）——一位優(yōu)秀的昆蟲學(xué)家身邊。
在艾琳的感染下，孩童時期的蓋杜謝克就對自然科學(xué)無比著迷。他經(jīng)常聽艾琳講她的研究，還幫助艾琳捕捉昆蟲。
少年蓋杜謝克戴著一副大眼鏡，整天埋頭于厚厚的科學(xué)書籍，和同齡的孩子格格不入。班里的同學(xué)們都覺得他是“怪胎”，常常嘲笑和欺凌他。而那時的蓋杜謝克，已經(jīng)立下了自己終生的奮斗目標(biāo)：成為醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的科學(xué)家。
蓋杜謝克在的科研方面有著超乎尋常的天賦，他16歲考入羅徹斯特大學(xué)打下數(shù)理化基礎(chǔ)，22歲就拿到哈佛醫(yī)學(xué)院的博士學(xué)位，成為當(dāng)時哈佛歷史上最年輕的醫(yī)學(xué)博士。畢業(yè)后，他投身于加州理工學(xué)院的前沿研究當(dāng)中，對科研的熱情與日俱增。
蓋杜謝克全身心投入到棘手的醫(yī)學(xué)難題中，尤其對一些致命疾病 “情有獨(dú)鐘”。在同事們眼中，他是個特立獨(dú)行的工作狂，人送綽號：原子彈蓋杜謝克。甚至有人認(rèn)為，幸好蓋杜謝克立志當(dāng)科學(xué)家而不是罪犯，否則他的能力足以讓世界陷入恐慌。
20世紀(jì)50年代，蓋杜謝克來到新幾內(nèi)亞開始調(diào)查庫魯病，由此開啟他最為重要的一段職業(yè)生涯。
庫魯病爆發(fā)于新幾內(nèi)亞西部高地一個名為弗雷（Fore）的部落中。部落里的族人祖祖輩輩居住在原始森林中，過著與世隔絕的采獵生活。
庫魯病奪去了成千上萬弗雷族人的性命，且大多為婦女和兒童。當(dāng)時醫(yī)學(xué)界對這種前所未遇的疾病完全無解，甚至沒人試圖去揭開病因。
而對于一向喜歡挑戰(zhàn)高難度課題的蓋杜謝克來說，庫魯病簡直就如同可遇而不可求的曠世奇珍。他覺察到庫魯病的非同尋常，并做出了一個大膽的決定——暫時不回美國了！留在這里把庫魯病查個水落石出。
這種明知沒有解藥，也沒做什么防護(hù)措施就拎包入住疫區(qū)的行為，放在今天，無異于在新冠集中爆發(fā)的人群中裸奔，極度冒險和瘋狂。
不過，蓋杜謝克卻樂在其中。他很快融入到部落中，傾力取得了族人的信任，采集到病人的血液和組織樣本。
起初，蓋杜謝克的調(diào)查毫無頭緒。他排查了病人身上的各種致病微生物，沒有查出結(jié)果，而后檢測了食物和附近水源中的毒素、重金屬，又與當(dāng)?shù)刈迦送酝∽屑?xì)觀察他們的生活習(xí)慣，還是一無所獲。
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直到有一天，他參加了部落里一場重口味送葬儀式，才逐漸開始接近真相。
部落中一位德高望重的長老因庫魯病逝世，族人們則聚在一起，為了表達(dá)哀思和繼承長老的智慧，他們把長老的尸體切開分食，肉多的部位分給了族群中地位較高的男性，而大腦、內(nèi)臟等部位則分給了婦女和兒童——大家就這樣愉快地吃了起來……
這場人肉盛宴讓蓋杜謝克隱約覺察到，或許庫魯病的傳播和同類相食的行為有關(guān)聯(lián)。他立刻和同事采集了一批已逝病人的大腦樣本，帶回美國進(jìn)行研究。
令他們沮喪的是，常規(guī)方法根本無法從這些樣本中分離出引發(fā)庫魯病的病原體。這種神秘病原體顯示出明顯的遺傳特性，但樣本中找不到任何可疑的遺傳物質(zhì)，這讓蓋杜謝克困惑不已。
這種非同尋常的病原體到底是什么？也許是一種從未被發(fā)現(xiàn)的另類病毒？為了驗(yàn)證自己的假設(shè)，蓋杜謝克又做了一系列動物實(shí)驗(yàn)。
他把庫魯病死者腦組織磨碎，用細(xì)菌無法通過的濾膜過濾后，將過濾液注入猩猩腦內(nèi)，希望能夠重現(xiàn)病癥。一開始，猩猩并沒有表出任何的異常。經(jīng)過漫長的等待，蓋杜謝克的堅(jiān)持總算有了回報——一只參與實(shí)驗(yàn)的猩猩在注入庫魯死者“腦汁”的兩年后，首次出現(xiàn)了類似庫魯病的癥狀。
隨后幾年，他又在猴子以及水貂等動物上成功重現(xiàn)了病癥。蓋杜謝克由此發(fā)現(xiàn)，庫魯病具有感染性和較長的潛伏期，病原體集中分布在患病死者的腦部（其他組織中的含量很少），從而導(dǎo)致神經(jīng)性疾病。帶有病原體的腦組織進(jìn)入健康動物體內(nèi)就可能造成感染。這也就解釋了為何弗雷部落里的婦女和兒童患病率最高——她們接觸到的庫魯病死者大腦最多。
后來，在蓋杜謝克的勸說下，弗雷人拋棄了吃人腦的習(xí)俗，庫魯病也從此漸漸消失。
蓋杜謝克獲得1976年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎
蓋杜謝克憑借自己的勇氣和執(zhí)著，破解了庫魯病的謎團(tuán)，他也由此獲得了1976年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
這段歷史后來在各種課本的出鏡率很高，“吃人腦”的故事大概也成了不少孩子揮之不去的童年陰影。
它們都是“朊病毒”
弗雷部落的庫魯病被打敗了，但這只是人類第一次與這種神秘病原體的正面交鋒，它們并沒有從此銷聲匿跡，而是剛剛露出冰山一角。
蓋杜謝克的發(fā)現(xiàn)，勾勒出了神秘病原的一個模糊的輪廓。但它的真身究竟是什么，依舊撲朔迷離。隨著對它的進(jìn)一步研究，很多現(xiàn)象令科學(xué)家們感到無比困惑和驚詫。
這種病原體的個頭很小，又具有感染性，大部分科學(xué)家們認(rèn)為它是某種未知的病毒。但在電子顯微鏡下，卻找不到任何與病毒有關(guān)的結(jié)構(gòu)。不僅如此，科學(xué)家甚至沒有檢測到宿主原有成分之外的物質(zhì)……它幾乎就像穿上了“隱形衣”。
更詭異的是，這種病原體不僅有“隱身衣”，還扣著“金鐘罩”！那些能夠徹底滅掉其他病原菌的辦法，放在它身上卻毫無作用：它能夠抵御高溫、多種核酸酶與蛋白質(zhì)酶、甲醛、超聲波、紫外線等常規(guī)處理，甚至連伽馬射線都無法將其滅活。
“看不見”又“殺不死”，這種開了掛的病原體可謂人類醫(yī)學(xué)史上最不按套路出牌的對手（也難怪一開始有學(xué)者不相信它來自地球），以至于甚至很長時間都無法給它正式命名。
不過，它的發(fā)病方式和一些組織病理學(xué)特征引起了科學(xué)家們的注意，比如，在死者的腦組織切片上能觀察到大量“空洞”，好似一塊滿是窟窿的海綿，其間還有大塊“淀粉樣斑塊”。
這樣的特征，與流行了200多年的羊瘙癢癥，20世紀(jì)以來出現(xiàn)的瘋牛病（Bovine Spongiform Encephalitis，BSE），全球范圍零散報道的人類克雅氏病（Creutzfeldt-Jakob Disease），以及傳染性水貂腦病（transmissible mink encephalopathy）等疾病如出一轍。
而且，從流行病學(xué)角度來看，這些疾病都可能通過食用帶有病原的食物，在同種或異種動物間傳播（如?；蛩跤诔粤藥в胁⊙蛉獾娘暳峡赡馨l(fā)?。?/span>。
這些線索，漸漸把很多相對孤立的報道串聯(lián)在一起，為揭開神秘病原的面紗做了鋪墊?？茖W(xué)家們將這類疾病歸為“傳染性海綿狀腦病”（TSE），并開始探究它們之間的聯(lián)系和背后的分子機(jī)制。
這其中，貢獻(xiàn)最為卓越的是美國的另一位科學(xué)家——史坦利·布魯希納（Stanley Prusiner）。
布魯希納出生于1942年，1968年拿到賓夕法尼亞大學(xué)醫(yī)學(xué)博士學(xué)位。畢業(yè)后在加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）實(shí)習(xí)了一段時間，他感受到神經(jīng)生物學(xué)在未來大有可為，于是留下來從事生化、神經(jīng)和病毒的研究工作。
1972年，布魯希納收治了一位患有克雅氏病的女性患者——這是他第一次與“神秘病原”碰面。這種詭異的病原體讓布魯希納感到十分驚訝，他決心揭開這種病原體的真實(shí)面目，去破譯它的分子結(jié)構(gòu)。
布魯希納用2年時間研讀了所有他能找到的相關(guān)文獻(xiàn)，并于1974年建立實(shí)驗(yàn)室，準(zhǔn)備從羊瘙癢癥入手研究“神秘病原”。然而，這類病原的研究十分棘手，技術(shù)門檻高，試驗(yàn)周期冗長，且要消耗巨額經(jīng)費(fèi)。
這些困難沒有阻擋布魯希納的研究熱情，他開始設(shè)計(jì)實(shí)驗(yàn)分離病原。
以往的很多觀點(diǎn)認(rèn)為“神秘病原”屬于某種病毒，布魯希納一開始也預(yù)測這些病原是一種微型病毒。根據(jù)常識，所有病毒都含有DNA或RNA這樣的核酸成分，然而經(jīng)過一次又一次的檢測，布魯希納始終沒能從這些病原樣本里發(fā)現(xiàn)核酸，取而代之的是蛋白質(zhì)！
他根據(jù)自己的觀察和推測，提出了一種全新的假設(shè)：這些“神秘病原”不是病毒，而是一類具有病毒特性的蛋白質(zhì)，并將其命名為“朊病毒”（prion，又可譯為“朊?！保?/span>。
1982年，布魯希納首次將他的初步研究成果公之于眾，“朊病毒”的大名赫然出現(xiàn)在人們的眼前。
這篇具有顛覆意義的論文，推翻了之前“神秘病原”屬于病毒的假說，甚至挑戰(zhàn)了當(dāng)時早已深入人心的分子生物學(xué)“中心法則”（指遺傳信息的傳遞方式為：DNA→RNA→蛋白質(zhì)，蛋白質(zhì)不能自我復(fù)制）。論文一經(jīng)發(fā)表，就掀起軒然大波，不僅引來很多業(yè)內(nèi)科學(xué)家的強(qiáng)烈反對，還遭到一些媒體的抨擊。
布魯希納沒有因?yàn)檫@些質(zhì)疑和批評聲而退縮，在家人和同事們的支持下，他短暫休整后就繼續(xù)投入到研究當(dāng)中。
1983年，布魯希納的課題組終于發(fā)現(xiàn)了朊病毒對應(yīng)的蛋白質(zhì)（Prion Protein, PrP）；1984年，編碼這些蛋白的氨基酸序列得到確認(rèn)；緊接著，編碼朊病毒蛋白的基因被成功克??；到了90年代初，布魯希納與合作者共同解析出朊病毒的蛋白結(jié)構(gòu)……
一個個鼓舞人心的進(jìn)展，讓布魯希納的理論更加堅(jiān)實(shí)。隨著研究的不斷深入，困擾人們數(shù)十年之久的“神秘病原”，終于揭下它的面紗，給大家看了個“正臉”。
布魯希納獲得1997年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎
自此，羊瘙癢病、庫魯病、克雅氏病、瘋牛病等傳染性海綿狀腦病的幕后黑手被真正揪到了臺前，布魯希納也因?yàn)榘l(fā)現(xiàn)朊病毒及其致病機(jī)理，榮獲1997年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
“喪尸”病原，無處不在又滿身謎團(tuán)
直到布魯希納將朊病毒真身捉拿歸案，人們才恍然大悟：難怪之前這么久都無法找到病原，它們本質(zhì)上就是宿主自己的蛋白質(zhì)！好個“不識廬山真面目，只緣身在此山中”……
這種蛋白主要分布在動物的神經(jīng)細(xì)胞中。正常狀態(tài)下的PrP蛋白（即PrPC）人畜無害，是細(xì)胞工廠中平凡的員工，默默執(zhí)行著自己的日常工作，下崗后可被蛋白酶降解清除。
朊病毒的傳播大多數(shù)為自發(fā)性，少數(shù)的可以通過人傳人的方式進(jìn)行傳播
然而在某些情況下，這個蛋白會從富含α螺旋的結(jié)構(gòu)，向著富含β折疊的另一種結(jié)構(gòu)（PrPSc，是PrPC的天然同分異構(gòu)體）轉(zhuǎn)化，朊病毒就誕生了。
朊病毒的增殖方式非常特別。雖然不能自我復(fù)制，但每一個朊病毒都像是一個“喪尸王”，碰到PrPC正常蛋白就咬上一口，把它轉(zhuǎn)化成新的“喪尸”，形成連鎖反應(yīng)。這群錯誤折疊的喪尸蛋白質(zhì)，會像帶磁性的樂高部件那樣互相吸引，嚴(yán)絲合縫鏈接在一起，越聚越多，并四處擴(kuò)散。不堪重負(fù)的神經(jīng)細(xì)胞一個接一個壞死，動物也漸漸喪失心智，無法控制自己的身體，最終癡呆死亡。
刀槍不入的朊病毒并不會隨著宿主死去，它們可能留在肉制品、手術(shù)器械，以及環(huán)境中伺機(jī)待發(fā)，冷不丁就在下一個受害者身體中按下生命倒計(jì)時開關(guān)。
之后的許多發(fā)現(xiàn)更加令人吃驚：能帶來“喪尸效應(yīng)”的朊病毒，遠(yuǎn)不止PrP一種，而有類似特征的蛋白，也不止存在于動物界。
近年來，科學(xué)家陸續(xù)在真菌、植物、細(xì)菌，甚至病毒中發(fā)現(xiàn)了朊病毒的身影。迄今，所有的生命形式中都被證實(shí)存在朊病毒。人們原本懷疑是“外星來客”的朊病毒，其實(shí)是地球上無處不在的常住居民。
朊病毒身上還有很多謎團(tuán)。除了庫魯病、克雅氏病這種罕見的傳染性海綿狀腦病，其他一些更為常見且難以治療的神經(jīng)進(jìn)退性疾病，如阿爾茲海默癥、帕金森綜合征等也與異常折疊和聚集的蛋白質(zhì)有關(guān)，朊病毒研究或許能為這些疾病的攻克提供思路。而年近80的布魯希納，至今仍在為破解這些問題而做出努力。
朊病毒存在的意義究竟是什么？我們還無從知曉。但它的發(fā)現(xiàn)歷程給了我們些許啟示——生命的可能性總會超越人類的想象。正如布魯希納所說的那樣：“那些仔細(xì)求證卻有悖常理的結(jié)果，往往蘊(yùn)藏著前所未有的科學(xué)真相?！?而這些真相，讓人類擁有了與疾病搏斗的籌碼。
注：作者致謝審稿人西北農(nóng)林科技大學(xué)南昊老師對本文提出的寶貴意見。
參考資料
1. BBC-Storyville. The Genius and The Boys
1. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1976/gajdusek/biographical/
2. Gajdusek D C . Unconventional viruses and the origin and disappearance of kuru[J]. ence, 1977, 197(4307):943-960.
3. https://www.nobelprize.org/prizes/medicine/1997/prusiner/biographical/
制版編輯 | Morgan
