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撰文 | 李    晶（海軍軍醫(yī)大學(xué)轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)中心副研究員）

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我們的細(xì)胞千差萬別，從長相上來看，有的長得像樹杈（神經(jīng)元細(xì)胞），有的長得像飛碟（紅細(xì)胞）；從功能上來看，有能夠大口吞噬細(xì)菌的“吃貨”（巨噬細(xì)胞），還有起因成謎的“內(nèi)奸”（腫瘤細(xì)胞）……

每一個人的生命都是從一個受精卵開始的，細(xì)胞從一變二、二變四、四變八……從這個受精卵開始，新生命逐漸分化出200多種類型的細(xì)胞，但我們的遺傳物質(zhì)不曾發(fā)生改變。

那人體這千變?nèi)f化的細(xì)胞都是由一個細(xì)胞分化而來的，并且具有相同的 DNA，它們是如何認(rèn)證各自的“身份”的？怎樣執(zhí)行其獨特的功能呢？

我們不妨通過蜜蜂的世界先來了解下，為什么基因相同，卻造就了蜜蜂之間不同的命運？

蜜蜂是具有社會性特征的昆蟲，按照不同的職能，可以分為蜂王、工蜂和雄蜂。一個蜂群王國通常是由一只蜂王、300~400只雄蜂和數(shù)量可達(dá)上萬只的工蜂組成的。

蜜蜂王國是一個強大的母系社會，雄蜂僅能存活三四個月，其使命僅是與蜂王交配。而蜂王具有強大的生育能力，一次可產(chǎn)卵2000~3000 個，一生產(chǎn)卵的數(shù)量達(dá)100 萬~150 萬之多。而在每次近3000 個受精卵中，僅有一個能發(fā)育成為新蜂王，其余的蜜蜂將成為工蜂。

無論蜂王還是工蜂，它們的DNA 一模一樣。但蜂王個頭大，行動敏捷，一副“王者風(fēng)范”，全靠工蜂供養(yǎng)；而工蜂嬌小勤勞，每天負(fù)責(zé)采蜜勞作，回巢供養(yǎng)蜂王。

為什么它們的命運有天壤之別呢？

秘密就在它們出生后的食物。

蜂王一出生，就以營養(yǎng)豐富的蜂王漿為食，營養(yǎng)絕佳。而工蜂出生之后，就只能以花粉、花蜜為食，營養(yǎng)無法與蜂王漿相比。

蜂王漿這么神奇嗎？它是通過什么機制造成蜂王和工蜂這么大的差別呢？

通過比較基因組發(fā)現(xiàn)，蜂王和工蜂的基因組是一樣的，而產(chǎn)生這種差異的原因只能從表觀遺傳學(xué)方面的差異來解釋。

我們從父母那里繼承的 DNA 序列，在短暫而又漫長的人生中，幾乎不會變化，而DNA 之外的信息卻隨時隨地在變化著。

簡單來講，表觀遺傳（Epigenetics）就是不依賴于DNA 序列的遺傳，它包括3 個各自獨立又相互關(guān)聯(lián)的方面：DNA 甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA 的調(diào)控。例如，同卵雙胞胎盡管有相同的 DNA 序列，但他們總會存在這樣或那樣的不同。正是由于表觀遺傳現(xiàn)象的存在，世界才變得更加多元和精彩。

說回到蜜蜂的世界。2008 年，澳大利亞科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，蜂王漿能夠抑制蜂王幼蟲體內(nèi)的一種酶——DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶3（DNMT3）。

顧名思義，DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶就是負(fù)責(zé)在普通 DNA 的胞嘧啶上進行甲基化修飾的一種酶。通常，DNA 甲基化能夠在不改變基因序列的情況下，調(diào)控基因的表達(dá)。研究發(fā)現(xiàn)，啟動子區(qū)域 DNA 甲基化降低，能夠增強基因的表達(dá)；如果啟動子區(qū)域 DNA 甲基化增高，通常能夠抑制基因的表達(dá)。而蜂王漿通過抑制 DNMT3，減少啟動子區(qū)域 DNA甲基化，來提高基因表達(dá)水平。

以此類推，通過RNA 干擾的方法抑制DNMT3 的功能，就能復(fù)制出一個蜂王，這就好像是蜜蜂界“灰姑娘的故事”。另外，甲基化修飾還可以引起 RNA 剪接變異體的產(chǎn)生，而其中受到甲基化調(diào)控的一類重要基因就與組蛋白修飾相關(guān)。

蜂王和工蜂的故事從一個側(cè)面說明環(huán)境因素的重要性，竟然可以輕而易舉地改變一個物種的表型，而表觀遺傳修飾就是其中的媒介。事實上，表觀遺傳在生命過程的各方面都發(fā)揮著重要調(diào)控作用，和基因這個“造物主”比起來，表觀遺傳就像生命現(xiàn)象的高級管理者。

如果我們問自己這樣一個問題：為什么我們的器官、組織、細(xì)胞享有來自父母相同的基因組（但是從科學(xué)的角度來說，會有稍許不同，因為所處環(huán)境不同，我們的身體會產(chǎn)生相應(yīng)改變），卻有那么多的不同之處？為什么人類的大腦長得像核桃，心臟長得像椰子，前列腺長得像栗子呢？

表觀遺傳就像細(xì)胞的化妝術(shù)，同一張“臉”（同一個基因組）卻能經(jīng)過它的修飾呈現(xiàn)出不同的“美”。

早在1942 年，英國生物學(xué)家沃丁頓教授首先提出了細(xì)胞分化和命運決定的景觀模型理論。

如果用山脈來做比喻，山脊和山谷象征著細(xì)胞分化的路徑，由終末分化細(xì)胞組成的器官處在山腳，而綿延不斷的山脊具有不同的高度、不同的坡度，實則代表著整個發(fā)育過程對于細(xì)胞分化路徑的調(diào)控能力。

真實的細(xì)胞分化過程主要取決于三點：

基因像是鉚釘在生命核心的“樁子”，每一根“樁子”其實牽引著生命的各個層面?；蚴请y以改變的，而環(huán)境因素與基因相互作用才能構(gòu)成如此復(fù)雜的生命現(xiàn)象。

簡而言之，有些東西（如基因）我們沒有辦法改變，它控制著一些固化的“山谷”，但是環(huán)境（如一陣風(fēng)）都有可能影響細(xì)胞的分化路徑而改變發(fā)育進程。而有些時候，細(xì)胞可能是“靜止”的，只要有一個誘導(dǎo)因素，或許細(xì)胞就會順著“牽引力”而去——這就是細(xì)胞的分化。

我們知道，受精卵具有發(fā)育成完整個體的潛能，它最大的特點就是擁有全能性。2006 年，艾瑞克·蘭德實驗室發(fā)現(xiàn)，在人類基因組中有一種高度保守的非編碼元件（highly conserved non-coding element，HCNE）的大塊區(qū)域，在整個區(qū)域聚集了一批重要且與分化相關(guān)的基因，如大名鼎鼎的 HOX 基因家族。

蘭德認(rèn)為在這些區(qū)域一定藏著“小秘密”。通過對這些區(qū)域中組蛋白修飾的改變進行分析，他發(fā)現(xiàn)并定義了其具有“雙向（bivalent）”的特性。這就像一個神奇的“細(xì)胞開關(guān)”，扳到左就變成了血液細(xì)胞，扳到右就變成了神經(jīng)細(xì)胞。

針對表觀遺傳的重要調(diào)控作用，在生物科學(xué)界并沒有統(tǒng)一的認(rèn)知觀點。有些學(xué)者認(rèn)為，表觀遺傳的作用被過分夸大了；而有些學(xué)者認(rèn)為，表觀遺傳的作用還遠(yuǎn)未得到認(rèn)知。

例如，細(xì)胞“身份”的轉(zhuǎn)變是在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控下有序進行的。當(dāng)發(fā)生細(xì)胞“身份”轉(zhuǎn)變時，不僅需要有轉(zhuǎn)錄因子和靶基因的特殊序列，以及 RNA 聚合酶，還需要細(xì)胞內(nèi)部對基因轉(zhuǎn)錄頒發(fā)“許可證”。

這個“許可證”的頒發(fā)者就是表觀遺傳。

細(xì)胞分化就像汽車在不同的道路上奔馳，轉(zhuǎn)錄因子僅僅是決定汽車快慢的油門和剎車系統(tǒng)，而表觀遺傳才是決定汽車在哪條道路上行駛的方向盤。

沃丁頓的細(xì)胞分化和命運決定理論描述的生命就像是一幅山水畫。當(dāng)一切正常的時候，山水靜好、鳥語花香；一旦出現(xiàn)異常，如地殼變化、颶風(fēng)來臨等，均有可能引起山崩地裂、河谷咆哮等災(zāi)害。這種異常情況就如同人的機體出現(xiàn)表觀遺傳調(diào)控的突變，產(chǎn)生對肌體的影響，甚至威脅個體生命的安危，如腫瘤細(xì)胞。

腫瘤細(xì)胞的異質(zhì)性和多樣性，就是腫瘤細(xì)胞的“身份錯位”。正是這種細(xì)胞“身份”的丟失，從而促使腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，而其中一些組織特異性增強子的表觀遺傳異?？赡芷鹬匾恼{(diào)控作用。

細(xì)胞的“身份”識別、“身份”變更及“身份”丟失，與許多生命過程有關(guān)，可能會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。研究表觀遺傳對細(xì)胞“身份”的決定作用，有助于我們揭開細(xì)胞“身份”改變之謎，為腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和治療提供新的思路。 

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