基因檢測(cè)的真相和謊言
2017年3月，安吉麗娜·朱莉在倫敦的一個(gè)會(huì)議上，當(dāng)時(shí)，她已完成乳腺切除與乳房再造手術(shù)。圖片來源：UK continues to lead on Preventing Sexual Violence in Conflict
撰文 | 王承志
責(zé)編 | 陳曉雪
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2013年，好萊塢著名影星安吉麗娜·朱莉通過《紐約時(shí)報(bào)》發(fā)表公開信，宣布自己已經(jīng)接受了雙乳乳腺切除及乳房再造手術(shù)。原因是她的醫(yī)生估計(jì)她有87%的可能性患上乳腺癌、有50%的風(fēng)險(xiǎn)患上卵巢癌。
醫(yī)生做出這樣的判斷是基于兩點(diǎn)：一是她有乳腺癌的家族史，她的媽媽和外婆都是因乳腺癌而去世；二是通過一種當(dāng)時(shí)剛興起的技術(shù)——基因測(cè)序，檢測(cè)出朱莉攜帶有BRCA1和BRCA2兩個(gè)基因的突變。
朱莉的名人效應(yīng)，加上基因測(cè)序技術(shù)的神秘讓這件事迅速成為熱點(diǎn)。基因測(cè)序在當(dāng)時(shí)成為很多人眼中“可以預(yù)知疾病的神奇技術(shù)”。
朱莉表示，之所以公開這件事，是希望通過自己的行為告訴全世界的女性，“你們也可以有自己的選擇”。
但是，還有很多是朱莉沒有告訴我們的?；驕y(cè)序從誕生到現(xiàn)在，已經(jīng)發(fā)展成一個(gè)巨大的產(chǎn)業(yè)。根據(jù)美國(guó)聯(lián)合市場(chǎng)研究機(jī)構(gòu)在今年12月14日發(fā)布的報(bào)告，2016年全球DNA測(cè)序市場(chǎng)約為52億美元，預(yù)計(jì)到2023年達(dá)到183億美元。
形形色色的基因檢測(cè)服務(wù)公司如雨后春筍般涌現(xiàn)出來，有的宣稱可以幫助找到孩子的天賦密碼，有的宣稱可以檢測(cè)到所有的遺傳疾病，有的甚至宣稱可以幫你找到另一半。
對(duì)于普通消費(fèi)者來說，如果要接受基因檢測(cè)服務(wù)，那么對(duì)這個(gè)行業(yè)有哪些必須要了解的事實(shí)？關(guān)于基因檢測(cè)，哪些是真相，哪些是謊言？
讓我們先從基因測(cè)序說起。
解碼人類DNA
20世紀(jì)40-70年代，科學(xué)家逐漸了解到生物的遺傳信息是DNA承載的，DNA的堿基序列決定了生物的所有性狀，而控制每個(gè)性狀的序列被稱為基因。英國(guó)科學(xué)家弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）于1975年發(fā)明了“鏈終止法”DNA測(cè)序技術(shù)，也就是后來被稱為“桑格測(cè)序”的技術(shù)。從此，人類從分子層面認(rèn)識(shí)了生物遺傳的本質(zhì)。
1980年代起，美國(guó)領(lǐng)頭發(fā)起了人類基因組計(jì)劃，其最終目標(biāo)是把人類DNA全部進(jìn)行測(cè)序。這個(gè)計(jì)劃不僅促進(jìn)了人類對(duì)基因的理解，而且極大地促進(jìn)了基因測(cè)序技術(shù)的成熟。各種基因芯片和二代測(cè)序的發(fā)展也讓基因測(cè)序的價(jià)格飛速下降。測(cè)序價(jià)格的下降，也促進(jìn)了人們對(duì)疾病機(jī)制的了解。
當(dāng)測(cè)序技術(shù)開始發(fā)展時(shí)，一些醫(yī)生和生物學(xué)家開始嘗試使用測(cè)序技術(shù)對(duì)一些已知由基因突變導(dǎo)致的疾病——比如遺傳病——進(jìn)行診斷和研究。當(dāng)時(shí)，基因測(cè)序的價(jià)格還不是普通民眾能夠接受的，這項(xiàng)技術(shù)也僅僅在科學(xué)研究中被使用。
隨著研究的深入，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)一些其它疾病，比如癌癥，也與眾多基因位點(diǎn)的突變有關(guān)。當(dāng)測(cè)序成本降到大規(guī)模全基因組測(cè)序也能被接受時(shí)，人們又發(fā)現(xiàn)很多慢性疾病，比如糖尿病等也跟基因序列有關(guān)聯(lián)。
應(yīng)用于臨床
基因測(cè)序用于臨床是近些年來醫(yī)學(xué)上的重大突破之一，特別是測(cè)序成本的降低，把以前難以做的診斷變得可行和簡(jiǎn)單。
首先，以前難以確診的一些遺傳病現(xiàn)在可以廉價(jià)地獲得確診。其次，對(duì)于很多腫瘤來說，不同的基因型對(duì)于藥物（特別是靶向藥物和免疫治療類藥物）的反應(yīng)有很大差別。例如，HER2陽(yáng)性（過度表達(dá)）的乳腺癌病人對(duì)于曲妥珠單抗的響應(yīng)性很好，而陰性的病人響應(yīng)度卻很差。因此，現(xiàn)在的很多腫瘤的臨床治療指南都明確要求在使用一些藥物前對(duì)腫瘤的基因型進(jìn)行檢測(cè)。
其次，隨著測(cè)序靈敏度和分析算法的提升，一些腫瘤細(xì)胞DNA可以在血液中被檢測(cè)到。甚至，胎兒的DNA可以在母親的血液中被檢測(cè)到。對(duì)血液進(jìn)行檢測(cè)的方法極大地促進(jìn)了基因檢測(cè)的普及，這也就是我們現(xiàn)在所熟知的液體活檢技術(shù)。
去年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了默沙東公司的“明星”PD-1抗體Pembrolizumab（派姆單抗）用于治療高水平微衛(wèi)星不穩(wěn)定性(MSI-H)或錯(cuò)配修復(fù)缺陷（dMMR）的成人和兒童腫瘤不可切除或出現(xiàn)轉(zhuǎn)移的實(shí)體瘤患者。通俗地說，這個(gè)藥針對(duì)的不是一種特定的腫瘤（例如肺癌），而是針對(duì)特定的基因類型。這也是FDA歷史上第一次批準(zhǔn)的以基因型而非腫瘤來源為治療對(duì)象的藥物。將來這類藥也會(huì)越來越多，真正把藥物帶入“精準(zhǔn)治療”時(shí)代。而基因檢測(cè)也會(huì)成為這些治療的標(biāo)準(zhǔn)操作。
這些以實(shí)際臨床需求為前提，在有明確法規(guī)和專業(yè)醫(yī)生指導(dǎo)下的基因檢測(cè)以具體疾病為目標(biāo)，檢測(cè)的效度和意義通常都有明確科學(xué)證據(jù)。特別是能夠解決一些以前無(wú)法解決的問題，而且也促進(jìn)了靶向藥物、基因藥物等新藥的研發(fā)。
測(cè)序服務(wù)崛起
2002年，一家叫做Myriad的公司在美國(guó)丹佛和亞特蘭大地區(qū)的電視、廣播、雜志等各種渠道刊登了一則廣告：該公司為有乳腺癌家族史的女性推出一款名為BRACAnalysis的檢測(cè)服務(wù)。這項(xiàng)服務(wù)檢測(cè)BRCA1、BRCA2兩個(gè)基因是否含有突變。此前有研究顯示，對(duì)于有乳腺癌家族史的女性來說，如果有這兩個(gè)基因的突變，70歲時(shí)乳腺癌的發(fā)病率將從10%提高至87%。
Myriad公司推出的BRACAnalysis試劑盒。圖片來源：www.extremetech.com
在此之前，普通民眾從不知基因檢測(cè)為何物，也不關(guān)心自己的基因和健康有什么聯(lián)系。在這則廣告的宣傳下，很多女性給婦科醫(yī)生打電話咨詢這種檢測(cè)。2007年，Myriad公司再次在紐約州，康涅狄格州，羅德島和馬薩諸塞州進(jìn)行了大面積、全渠道的廣告推廣活動(dòng)。
2013年，朱莉宣布因檢測(cè)到攜帶有BRCA1、BRCA2的基因突變，并且有乳腺癌家族史而接受乳腺切除術(shù)，一時(shí)引起轟動(dòng)。這個(gè)事件也大大增加了基因檢測(cè)的普及程度。
當(dāng)基因檢測(cè)從嚴(yán)格的醫(yī)療技術(shù)走向消費(fèi)級(jí)技術(shù)時(shí)，其背后蘊(yùn)含的巨大商機(jī)必然引起企業(yè)和資本的涌入。Myriad公司的成功很快引發(fā)了行業(yè)爆炸，隨著23andMe等公司加入戰(zhàn)團(tuán)，各式各樣的基因檢測(cè)公司如雨后春筍般出現(xiàn)。而檢測(cè)的項(xiàng)目也從單純的遺傳風(fēng)險(xiǎn)發(fā)展到祖源分析等與醫(yī)學(xué)無(wú)關(guān)的項(xiàng)目，甚至出現(xiàn)了美膚基因、瘦身基因、天賦基因等娛樂化的分析項(xiàng)目。
對(duì)于這類沒有經(jīng)過醫(yī)療咨詢就直接向消費(fèi)者提供的基因檢測(cè)服務(wù)（Direct-to-consumer，DTC），醫(yī)學(xué)界有諸多批評(píng)的聲音。
2008年，《柳葉刀腫瘤學(xué)》編輯在該雜志的評(píng)論文章中稱這類對(duì)癌癥和其它疾病的檢測(cè)是“有缺陷且不道德的”。對(duì)于癌癥來說，大部分散發(fā)性癌癥都不是由單個(gè)位點(diǎn)突變，或者能夠通過有限的單核苷酸多態(tài)性（SNP）來確定。文章認(rèn)為DTC僅僅檢測(cè)少數(shù)基因位點(diǎn)就給出某些疾病特別是癌癥的建議是不負(fù)責(zé)任的。
2007年，美國(guó)人類遺傳學(xué)會(huì)也已對(duì)此發(fā)表文章認(rèn)為：“消費(fèi)者將受到DTC檢測(cè)的危害”。由于該領(lǐng)域監(jiān)管政策模糊，行業(yè)缺乏統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。從技術(shù)上說，消費(fèi)級(jí)的基因檢測(cè)基本采用芯片雜交的方式，其檢測(cè)的位點(diǎn)十分有限、靈敏度也較低。而基因檢測(cè)數(shù)據(jù)解讀需要精通醫(yī)學(xué)與遺傳學(xué)的專業(yè)人士，這樣的專業(yè)人士還遠(yuǎn)不能跟得上行業(yè)發(fā)展的速度，這導(dǎo)致很多公司對(duì)數(shù)據(jù)的解讀很難保證質(zhì)量。
另外，目前大部分基因位點(diǎn)SNP與疾病或者性狀的相關(guān)性都還沒有明確因果關(guān)系的科學(xué)證據(jù)?；驒z測(cè)公司的很多產(chǎn)品都是直接從相關(guān)性而非確證性研究的科研論文的結(jié)果衍生而來。即使有明確因果關(guān)系的例子如BRCA1, BRCA2突變和乳腺癌的關(guān)系，實(shí)際情況也是只有具有乳腺癌家族史的女性在攜帶這兩種突變時(shí)得乳腺癌的概率才大幅提高，而沒有家族史的女性即使攜帶這兩種突變其乳腺癌發(fā)病率也并不提高。
由于DTC公司很難提供專業(yè)的遺傳咨詢服務(wù)，其測(cè)試結(jié)果很容易讓消費(fèi)者對(duì)檢測(cè)結(jié)果出現(xiàn)誤判。例如上述例子中，當(dāng)沒有乳腺癌家族史的消費(fèi)者檢測(cè)發(fā)現(xiàn)自己攜帶有BRCA1和BRCA2基因突變，很容易引起易患乳腺癌的錯(cuò)覺和焦慮。而一些焦慮除了帶來心理負(fù)擔(dān)意外，還會(huì)導(dǎo)致消費(fèi)者進(jìn)行不必要的過度醫(yī)療檢查。
而對(duì)于基因檢測(cè)行業(yè)發(fā)展出的“娛樂項(xiàng)目”，例如“天賦基因”等實(shí)則和消費(fèi)者望文生義想象的情形相距甚遠(yuǎn)。一些公司甚至推出“基因相親”、“基因美容”、“基因推拿”等完全沒有科學(xué)依據(jù)的偽科學(xué)服務(wù)。這不能不讓以嚴(yán)謹(jǐn)為首要需求的醫(yī)學(xué)界為之憤怒。
國(guó)內(nèi)某公司的“天賦基因”檢測(cè)廣告。
今年一篇被廣為流傳的文章，記述了因盲目相信無(wú)創(chuàng)產(chǎn)檢結(jié)果而導(dǎo)致眾多家庭生出有缺陷的嬰兒的悲劇。雖然文章以某知名基因測(cè)序公司為例，但相同的問題屬于整個(gè)醫(yī)療級(jí)基因檢測(cè)服務(wù)領(lǐng)域。拋開夸大宣傳等因素，問題的本質(zhì)是技術(shù)的局限性。
相比起傳統(tǒng)的檢驗(yàn)手段，基因檢測(cè)的流程要復(fù)雜得多。在樣品制備上，基因檢測(cè)面臨DNA降解、外源DNA污染等挑戰(zhàn)?；驕y(cè)序本質(zhì)是個(gè)復(fù)雜的合成生物化學(xué)反應(yīng)，相當(dāng)于在測(cè)序儀內(nèi)同時(shí)對(duì)無(wú)數(shù)條DNA鏈進(jìn)行復(fù)制，而生化反應(yīng)的特性決定了其準(zhǔn)確率不可能達(dá)到百分之百。在測(cè)序儀讀出數(shù)據(jù)后，還需要用計(jì)算機(jī)對(duì)序列進(jìn)行分析，而分析的準(zhǔn)確程度又受限于現(xiàn)有算法和數(shù)據(jù)庫(kù)。
所有的這些限制決定了無(wú)論測(cè)序技術(shù)發(fā)展多快，假陽(yáng)性和假陰性都永遠(yuǎn)存在。對(duì)于普通消費(fèi)者，即使簽署了知情同意，也很難真正理解診斷準(zhǔn)確率這個(gè)數(shù)字背后所代表的的真實(shí)含義。很多基因檢測(cè)廠商聲稱其準(zhǔn)確率達(dá)到99%。如果消費(fèi)者咨詢一下統(tǒng)計(jì)學(xué)家，就會(huì)了解如果某種疾病的發(fā)病率為萬(wàn)分之一，那99%的診斷準(zhǔn)確率實(shí)際上意味著如果被檢測(cè)為陽(yáng)性，受試者實(shí)際患病的可能性還不到1%。
任何技術(shù)都有其局限性。對(duì)于醫(yī)療來說，醫(yī)生需要了解每項(xiàng)檢查的局限性，并結(jié)合多種檢查以及對(duì)病人的觀察和交流來綜合評(píng)判病人患病的可能性。令人不安的是，目前醫(yī)生對(duì)于基因檢測(cè)結(jié)果的解讀能力遠(yuǎn)不能跟上技術(shù)的發(fā)展，而做基因檢測(cè)的公司并不能直接接觸到病人，這導(dǎo)致了表型數(shù)據(jù)的缺失，更加劇了測(cè)序技術(shù)的局限性。
隱私問題亟需解決
除了技術(shù)問題，測(cè)序技術(shù)還帶來了新的問題——隱私。基因可以說是人的終極隱私，在測(cè)序技術(shù)面前，這種隱私的暴露會(huì)帶來諸多倫理學(xué)問題。
1974年到1986年，美國(guó)加州出現(xiàn)了一位令人談之色變的連環(huán)殺手。12年間，這位殺手以令人發(fā)指的手段制造了至少50起強(qiáng)奸案和12起謀殺案，以及上百起盜竊搶劫案。然而，這位殺手卻有著超乎尋常的反偵探能力，加州警方數(shù)十年間經(jīng)過各種嘗試，始終未能將將其捉拿歸案，因此這位被稱為“金州殺手”（Golden State Killer）的神秘人，成了世紀(jì)懸案。
各地警方根據(jù)受害者描述給“金州殺手”描繪的畫像。
圖片來源：https://electricliterature.com/the-book-that-helped-crack-a-decades-old-murder-case-3f98fdec437d
加州的一位檢察官辦公室調(diào)查員Paul Holes一直關(guān)注著這個(gè)案件。數(shù)十年間他調(diào)查過數(shù)千嫌疑人卻毫無(wú)進(jìn)展。一個(gè)偶然的機(jī)會(huì)里，Holes了解到了一個(gè)名叫GEDmatch的網(wǎng)站。這個(gè)網(wǎng)站可以幫助用戶分析自己的DNA測(cè)序結(jié)果，比如祖先可能來自哪里。由于這個(gè)網(wǎng)站免費(fèi)且開放，有很多人都把自己從其它基因測(cè)序公司得到的結(jié)果上傳到該網(wǎng)站。
Holes也注冊(cè)了一個(gè)賬號(hào)，然后把搜集到的嫌犯的DNA序列上傳到這個(gè)網(wǎng)站。神奇的是，居然真的找到了一位和嫌犯DNA部分匹配的人。部分匹配表示這名用戶和嫌犯有著相同的血緣，很可能是嫌犯是同一家族的親戚。Holes的調(diào)查終于從大海撈針轉(zhuǎn)變成為順藤摸瓜，讓警方在2018年4月25日抓獲了逍遙法外40年的嫌犯Joseph James DeAngelo。
然而在大家歡慶技術(shù)的勝利時(shí)，一些人提出了擔(dān)憂：這個(gè)案件反映出，一個(gè)人的基因數(shù)據(jù)，不僅會(huì)暴露其個(gè)人的隱私，而且會(huì)暴露所有和他有血緣關(guān)系的人的隱私。
同樣，那些做了基因檢測(cè)的消費(fèi)者，也將其本人，甚至其有血緣關(guān)系的親屬的基因信息泄露了出去。即使提供基因檢測(cè)的商業(yè)公司有保密條款，在信息時(shí)代里數(shù)據(jù)的絕對(duì)保密也不可能做得到。
而該行業(yè)監(jiān)管的缺位更加劇了問題的嚴(yán)重性。在快遞信息、賓館記錄等信息被販賣的事件遭到巨大質(zhì)疑時(shí)，無(wú)數(shù)人的基因信息正被基因檢測(cè)公司合法或不合法地交易著。今年7月，基因檢測(cè)公司23andMe和葛蘭素史克（GSK）剛達(dá)成了3億美元的交易，這筆交易創(chuàng)下了基因數(shù)據(jù)交易額的新記錄。
當(dāng)前，消費(fèi)者幾乎無(wú)法選擇和監(jiān)督自己的基因和相關(guān)的表型數(shù)據(jù)是否可以以及如何被當(dāng)做商品銷售。今年，科技部對(duì)一些行業(yè)知名企業(yè)處罰后，中國(guó)公眾才得以了解原來我們的基因數(shù)據(jù)，甚至用于測(cè)序的生物樣本，早就被大規(guī)模地泄露到國(guó)外。
基因檢測(cè)有時(shí)還帶來一些難以預(yù)料的結(jié)果。數(shù)以千計(jì)的人做完基因檢測(cè)后發(fā)現(xiàn)自己的爸爸媽媽并非親生父母?；驒z測(cè)的結(jié)果有時(shí)還能影響一些重大選擇，例如前面提到的液體活檢可以檢測(cè)到胎兒基因，父母可能因?yàn)樘旱哪硞€(gè)基因不理想而決定墮胎。如果技術(shù)本身以及提供技術(shù)的公司不能為這些事件負(fù)責(zé)，那么引發(fā)的社會(huì)問題應(yīng)該由誰(shuí)來負(fù)責(zé)？
結(jié) 語(yǔ)
“金州殺手”被捕后，GEDmatch網(wǎng)站在其使用說明中加入了一個(gè)條款，向上傳基因數(shù)據(jù)的消費(fèi)者發(fā)出了“基因數(shù)據(jù)可能被用于其它用途”的提示，并且消費(fèi)者有權(quán)永久刪除其上傳的數(shù)據(jù)。這為消費(fèi)者教育邁出了新的一步。
對(duì)于整個(gè)產(chǎn)業(yè)來說，洶涌的資本推動(dòng)著產(chǎn)業(yè)鏈里的每個(gè)環(huán)節(jié)以最快的速度榨取著每個(gè)堿基的價(jià)值。不管是正規(guī)的醫(yī)療檢測(cè)還是荒誕的“天賦基因”，對(duì)資本來說只有利潤(rùn)率的區(qū)別。而對(duì)于消費(fèi)者來說，在資本推動(dòng)的行業(yè)發(fā)展中一方面可以以更低廉的價(jià)格享受科技帶來的新服務(wù)，另一方面也面臨被“高科技剪羊毛”的境地。
正如其它新科技，如人工智能一樣，基因測(cè)序在發(fā)展中也會(huì)伴隨著科學(xué)、法律、倫理和商業(yè)的交織。在真相與謊言并存的商業(yè)社會(huì)，如何在利用科技的同時(shí)保護(hù)自己的權(quán)益，可能將成為消費(fèi)者的新功課。
參考文獻(xiàn)
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制版編輯 | 皮皮魚
