為什么說《自然》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)》文章誤解了精準(zhǔn)醫(yī)療？
? 基因組學(xué)的發(fā)展歷程，圖片來自，Collins et al., 2003
撰文 | 田?。ㄔa基因）
責(zé)編 | 葉水送
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備受關(guān)注的“國家級(jí)”科研項(xiàng)目“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，近期遭遇到了兩年來最大的輿論風(fēng)波，來自頂級(jí)學(xué)術(shù)雜志《自然》和《新英格蘭醫(yī)學(xué)》的兩篇報(bào)道，似乎在表示精準(zhǔn)醫(yī)療概念被“濫用”，腫瘤精準(zhǔn)醫(yī)療理念的“失敗”。一個(gè)由科學(xué)界二十余年工作延續(xù)而來的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃（Precision Medicine Initiative）是人類對(duì)醫(yī)學(xué)理想的“海市蜃樓”，還是真的能構(gòu)建人類未來健康與醫(yī)學(xué)高樓大廈的基礎(chǔ)？這一問題再次成為輿論熱點(diǎn)。
?“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”在2015年初由美國總統(tǒng)奧巴馬提出
“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”是2015年初由美國總統(tǒng)奧巴馬提出來的。在奧巴馬看來，精準(zhǔn)醫(yī)療建立在了解個(gè)體的基因、環(huán)境以及生活方式的基礎(chǔ)上，是一個(gè)新興的疾病治療和預(yù)防的方法。而精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃則會(huì)將精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)的概念推到臨床應(yīng)用，惠及廣大患者。
事實(shí)上，“精準(zhǔn)醫(yī)療”字面的含義則更加寬泛，我們可以將所有可能的提高醫(yī)學(xué)診斷和治療準(zhǔn)確程度的方法都?xì)w類為“精準(zhǔn)醫(yī)療”，包括各種組學(xué)和臨床醫(yī)學(xué)手段。而我們今天討論的，更多的則是跟“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”相關(guān)的內(nèi)容。
美國版本的“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”是將遺傳和基因組信息應(yīng)用于臨床的計(jì)劃。2015年1月20日，美國總統(tǒng)奧巴馬提出精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，人們可以看到的最重要的事件，就是百萬人基因組計(jì)劃。因此，美版的精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃，在很多場(chǎng)合被稱為一個(gè)人類基因組測(cè)序計(jì)劃。計(jì)劃公布之后，2015年內(nèi)美國啟動(dòng)了一系列的實(shí)際動(dòng)作：
7月12日，NCI提出NCI-MATCH；
8月5日，F(xiàn)DA提出“精準(zhǔn)FDA”；
9月17日，精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃工作小組向NIH院長Francis Collins遞交工作報(bào)告；
11月20日，確認(rèn)7800萬美元撥款計(jì)劃。
到2016年2月25日，開始在線招募百萬名志愿者，計(jì)劃在未來的5年招募100萬志愿者來測(cè)序自己的基因組。
最近的討論，大都來自“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”的第一個(gè)項(xiàng)目，也就是NCI-MATCH計(jì)劃，即由美國國立衛(wèi)生研究院（National Cancer Institute，NCI）應(yīng)精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃的提議提出的一個(gè)計(jì)劃，英文全稱“Molecular Analysis for Therapy Choice”，即“根據(jù)分子分析來進(jìn)行治療決策”的計(jì)劃，最初的研究內(nèi)容包括：
招募3000名病人，1000名合格的入組病人；
20到25種藥物；
143個(gè)基因的4000個(gè)基因突變；
招募10組志愿者；
包括：腦、乳腺、胃腸道、泌尿、頭頸、血液、淋巴、黑素瘤、骨髓瘤等。
而這一試驗(yàn)來自于被提及已久的兩個(gè)概念，即：“籃子試驗(yàn)”和“雨傘試驗(yàn)”。
? 藥物實(shí)驗(yàn)的籃子和傘試驗(yàn)
“籃子試驗(yàn)”是指將某種靶點(diǎn)明確的藥物看作一個(gè)籃子，將帶有相同靶基因的不同癌癥放進(jìn)這個(gè)籃子里進(jìn)行研究；用一種藥物治療不同的腫瘤，類似于“異病同治”。
“雨傘試驗(yàn)”是指同一種疾病基于不同驅(qū)動(dòng)基因分型的臨床研究；類似于“同病異治”對(duì)病理分型類似的腫瘤，通過分子分析進(jìn)行分子分型，進(jìn)行不同的治療。
?《自然》（Nature）雜志的批評(píng)文章
事實(shí)上，此次向精準(zhǔn)醫(yī)療“開火”的兩篇文章，基本上集中在“雨傘試驗(yàn)”的階段性臨床試驗(yàn)結(jié)果?！蹲匀弧冯s志那篇題“The precision-oncology illusion”的文章指出，“it had only been able to pair 2% of patients with a targeted therapy”，從而得出結(jié)論：“精準(zhǔn)醫(yī)療的理論有效性很低”。其實(shí)NCI-MATCH計(jì)劃自2015年8月開始招募首批795名志愿者。經(jīng)過檢測(cè)，9%（預(yù)估值是10%）的志愿者的基因突變可匹配10種試驗(yàn)組的一種治療方案。但因?yàn)橐婚_始入組時(shí)條件篩選問題，某些病人不滿足各種治療條件，比如通過入組病人已開始了別的治療，或病情惡化甚至死亡，最終只有2.5%的患者進(jìn)入了最終的臨床試驗(yàn)，并取得了不錯(cuò)的進(jìn)展。這就是《自然》文章中“2%”的由來。從科學(xué)性上來說，9%是一個(gè)更客觀、更有實(shí)際指導(dǎo)意義的數(shù)值。也就是說9%的病人其實(shí)是可能通過“籃子試驗(yàn)”獲益，原文作者顯然忽略了這一數(shù)值的重要意義。
據(jù)首期試驗(yàn)的成效分析，NCI-MATCH項(xiàng)目組認(rèn)為，項(xiàng)目本身預(yù)設(shè)的結(jié)果是有效的，并于2016年5月起將新一批招募規(guī)模增加至5000人，藥物由10組增加到24組，由此也推算出突變匹配率將會(huì)升高至23%，也就是在一線治療方案失敗后，23%的病人將重獲治療的希望。
根據(jù)Foundation Medicine公司在2012至2015年對(duì)近7000名非小細(xì)胞肺癌患者的研究發(fā)現(xiàn)，71%的病人身上可以找到美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)（NCCN）指南所包含的某個(gè)基因變異及對(duì)應(yīng)的靶向治療方案，NCCN每年會(huì)發(fā)布各種惡性腫瘤的臨床指南，得到全球醫(yī)生的認(rèn)可和遵循。
在今年6月份美國臨床腫瘤協(xié)會(huì)（ASCO）的年度會(huì)議上，液體活檢公司Guardant Health報(bào)告了一項(xiàng)包含大于15000例晚期癌癥患者的研究。研究者從近400個(gè)樣本的組織和血液（ctDNA）中發(fā)現(xiàn)，突變的總體準(zhǔn)確率為87％；當(dāng)兩者收集時(shí)間差在6個(gè)月內(nèi)時(shí)，準(zhǔn)確率達(dá)到98％。同時(shí)當(dāng)非小細(xì)胞肺癌患者不能進(jìn)行組織活檢時(shí)，ctDNA液體活檢使可用的生物標(biāo)志物增多了42%，這是傳統(tǒng)方法無法想象的。雖然目前獲批的腫瘤靶向藥只有幾十個(gè)，但每種藥都可以明顯改善癌癥病人的生存質(zhì)量和生存時(shí)間?！缎掠⒏裉m醫(yī)學(xué)》雜志的這篇文章也忽略了這些重要的進(jìn)展。
?《新英格蘭醫(yī)學(xué)》（New England Journal of Medicine）雜志的批評(píng)文章
近兩年，免疫治療飛速發(fā)展，雖然適用的有效人群似乎也一直被詬病，但在2015年《新英格蘭醫(yī)學(xué)》雜志發(fā)表了一篇關(guān)于錯(cuò)配修復(fù)患者進(jìn)行PD-1治療后腫瘤縮小的文章，引起業(yè)內(nèi)關(guān)注。對(duì)于PD-1這種免疫治療方法而言，如果患者存在錯(cuò)配修復(fù)功能的缺失，70%的患者可以從治療中受益。這也是因?yàn)殄e(cuò)配修復(fù)機(jī)制缺失意味著更多的隨機(jī)突變，這些突變被免疫系統(tǒng)認(rèn)為是外來入侵，因此免疫系統(tǒng)激活而攻擊腫瘤細(xì)胞。
在美國、英國、荷蘭啟動(dòng)的精準(zhǔn)醫(yī)療相關(guān)項(xiàng)目，大規(guī)模人群的基因組研究是重點(diǎn)。而大規(guī)模人群的研究最直接的獲益，就是單基因遺傳病的檢測(cè)。世界衛(wèi)生組織（WHO）統(tǒng)計(jì)的單基因病發(fā)病率為0.65%，在美國，一個(gè)遺傳病的診斷時(shí)間大約為4年。隨著基因組技術(shù)的發(fā)展，單基因病的檢測(cè)速度在加速。
近兩年，NEJM、JAMA及Science Translational Medicine雜志的研究證實(shí)了全外顯子測(cè)序的臨床診斷率為25％-45%。也就是通過精準(zhǔn)醫(yī)療的方法，有超過1/4的機(jī)會(huì)可以找到病因。而隨著精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃等基因組計(jì)劃積累的數(shù)據(jù)，如果增加全基因組測(cè)序的方法，可診斷的罕見病的比例則更高。最近，炙手可熱的無創(chuàng)產(chǎn)前技術(shù)，已淘汰了傳統(tǒng)的血清學(xué)篩查，成為一線的檢測(cè)方案，并使得通過無創(chuàng)的方法進(jìn)行胎兒遺傳病的檢測(cè)成為未來可能全民推廣的技術(shù)。
如果時(shí)間回到2003年，當(dāng)FrancsCollins在《自然》雜志上發(fā)表“A vision for the future of genomics research”時(shí)，描繪著在基因組學(xué)基礎(chǔ)上，人類建筑的高樓大廈，那時(shí)的基因測(cè)序技術(shù)和成本，讓這一場(chǎng)景還只是“海市蜃樓”。而2015年，奧巴馬提出“精準(zhǔn)醫(yī)療計(jì)劃”，并在千元基因組已實(shí)現(xiàn)的大背景下，給我們描繪了一個(gè)更加具體、可操作的基因組醫(yī)學(xué)的未來，這就是通過基因組技術(shù)讓醫(yī)學(xué)更加“精準(zhǔn)”。拋開對(duì)“精準(zhǔn)”本身概念的不同理解，遺傳和基因組分析手段進(jìn)入臨床的時(shí)代已不可逆轉(zhuǎn)，即便是“海市蜃樓”，最終也會(huì)一部分一部分逐漸變成現(xiàn)實(shí)。波折是發(fā)展過程中必將出現(xiàn)的，也正是因?yàn)檫@些波折，才會(huì)去偽存真，讓真正有價(jià)值的知識(shí)和信息沉淀下來。
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