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撰文 | 湯佩蘭
責(zé)編 | 陳曉雪
9月10日，印度醫(yī)學(xué)研究理事會（ICMR）的研究人員在預(yù)印本網(wǎng)站 medRxiv 發(fā)布了對來自印度全國39家醫(yī)院、464名新冠中癥患者接受恢復(fù)期血漿的研究結(jié)果。論文顯示，在2020年4月22日到7月14日之間，被隨機分到干預(yù)組的患者在24小時內(nèi)接受了兩劑200毫升的恢復(fù)期血漿。結(jié)果表明，恢復(fù)期血漿對新冠患者的病情緩解或死亡率降低沒有作用 [1]。《科學(xué)家》（The Scientist）雜志稱，這一預(yù)印本研究是 “世界上第一個完成的恢復(fù)期血漿療法治療新冠肺炎的隨機對照試驗?！?nbsp;盡管尚未通過同行評議 [2]。約翰霍普金斯大學(xué)彭博公共衛(wèi)生學(xué)院免疫學(xué)家 Arturo Casadevall 在接受《科學(xué)家》雜志采訪時評論說，“這是針對恢復(fù)期血漿完成的首個RCT，我認(rèn)為這是一項重大成就?！?/span>那么，在治療新冠肺炎上，這意味著血漿療法被 “判了死刑” 嗎？
專家表示研究本身有不足
在廈門大學(xué)附屬翔安醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科主任醫(yī)師李克看來，就該研究的試驗數(shù)據(jù)來看，干預(yù)組中的一部分患者接受的是測不到抗體的恢復(fù)期血漿，在試驗對照設(shè)計中應(yīng)該使用有抗體的血漿進(jìn)行治療。“從（該研究）目前的試驗來看，即使有抗體效果也不見得好?！?李克評論說。美國國立衛(wèi)生研究院博士后研究員王宇歌在接受《知識分子》采訪時也表示，血漿治療本身是一個個體差異極大的方法。“一般認(rèn)為這種恢復(fù)期的血漿或者血清，它肯定是有抗病毒作用的，這是一種經(jīng)驗治療。（但）從康復(fù)病人身上抽的血漿本身就有很多變量…… 血漿和血漿之間差異很大?！?/span>因此，王宇歌表示，理論上在采集康復(fù)患者的血漿后先進(jìn)行中和活性評估，在一定的中和活性標(biāo)準(zhǔn)下再進(jìn)行康復(fù)者血漿用作其他患者的治療?！胺駝t將沒有中和活性的血漿輸入患者體內(nèi)，還可能會給其他人帶來不良的副作用?！?/span>另外，李克指出，兩個分組中有基礎(chǔ)疾病的患者分布不均，盡管論文作者稱已用統(tǒng)計學(xué)方法進(jìn)行調(diào)整，但仍可能對結(jié)果產(chǎn)生一定的干擾。來自英國巴茲保健和國民信托（Barts Health NHS Trust）的血液學(xué)家阿德瑞·安紐（Adrian Newland）認(rèn)為，隨著基本救治護(hù)理能力的提高，死亡率也會降低，因此如果恢復(fù)期血漿發(fā)揮的作用很小，影響會更不明顯 [2]。 不過，《自然-醫(yī)學(xué)》雜志（Nature Medicine）9月15日發(fā)表的一項小樣本回顧性研究則提示，康復(fù)者恢復(fù)期血漿可能能夠有效治療新冠肺炎，繼續(xù)驗證還需進(jìn)一步研究 [3]。這項研究評估了紐約市西奈山醫(yī)院39名重癥或危重新冠肺炎患者應(yīng)用康復(fù)者血清治療的有效性，并按照相應(yīng)的標(biāo)準(zhǔn)治療進(jìn)行對照。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者經(jīng)過恢復(fù)期血漿治療，14天后需要接受輸氧的比例為17.9%，而對照組中28%的患者需要額外輸氧。治療組相較于對照組輸氧需求量有一定的降低，病死率也有明顯下降。另外，一篇發(fā)表在 medRxiv 上尚未經(jīng)過同行評議的論文，對來自12項小規(guī)模試驗共計800多名參與者的數(shù)據(jù)進(jìn)行了薈萃分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恢復(fù)期血漿治療能夠?qū)⑺劳雎蕪?6%降低到13% [4]。對于該薈萃研究結(jié)論的可靠性，佐治亞州亞特蘭大市埃默里大學(xué)兒科醫(yī)生卡桑德拉·約瑟夫森（Cassandra Josephson）在接受 Nature 雜志采訪時指出，要謹(jǐn)慎從不同研究的數(shù)據(jù)中得出結(jié)論，其中會涉及到不同的血漿劑量以及針對病情嚴(yán)重程度不同的患者 [5]。目前，由于涉及到臨床試驗倫理等方面的問題，有統(tǒng)計學(xué)意義的大規(guī)模、隨機對照臨床試驗很難開展。
血漿療法研究難有統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)
今年6月，中國科學(xué)家曾在醫(yī)學(xué)期刊《 JAMA 》上發(fā)表有關(guān)恢復(fù)期血漿治療重癥新冠患者的一項開放標(biāo)簽、多中心、隨機臨床試驗。這個在中國武漢市7家醫(yī)院進(jìn)行、共有103名患者參與的研究顯示，與單獨的標(biāo)準(zhǔn)治療相比，標(biāo)準(zhǔn)治療合并恢復(fù)期血漿療法未顯著縮短重癥患者在28天內(nèi)的臨床改善時間。該試驗由于提前終止，因此可能不足以監(jiān)測在臨床上的顯著差異 [6]。血漿療法本質(zhì)是以抗病毒為目的的治療,由于恢復(fù)期血漿里面有抗體，可以中和病毒，防止病毒感染其他的細(xì)胞。跟其他以抗病毒為目的的治療面臨的難題一樣，王宇歌指出，由于患者在感染后一周的病毒復(fù)制非常迅速，但此時大部分尚未得到診斷，很可能錯過了抗病毒治療的最佳時間。另外，他指出，不同地方不同醫(yī)院的血漿采集技術(shù)不一樣，血漿制品的評估也缺乏嚴(yán)格統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。因此雖然都叫作血漿治療，但實際上有很大的差異。此外，恢復(fù)期血漿的活性中和抗體表現(xiàn)也受到關(guān)注。王宇歌介紹，現(xiàn)在每個進(jìn)入臨床試驗的疫苗，比如 Moderna、輝瑞等公司的疫苗，臨床試驗結(jié)果都會跟恢復(fù)期血漿進(jìn)行對比，設(shè)置平行對照，通過恢復(fù)期血漿的比較來查看疫苗的效果。“一般認(rèn)為，疫苗的誘導(dǎo)中和活性應(yīng)該高于恢復(fù)期血漿，這樣可能才對（新冠病毒）感染有保護(hù)力。” 但與疫苗會形成的免疫記憶不同，王宇歌介紹，恢復(fù)期血漿的保護(hù)期限很短，可能不會超過一周。就治療本身而言，血漿療法也有其局限性。北京大學(xué)生物醫(yī)學(xué)前沿創(chuàng)新中心主任謝曉亮曾介紹，血漿療法是將康復(fù)期病人的血液離心，取上層清澈的血漿部分注射給病人?！坝幸欢L(fēng)險，因為血漿因人而異，是一個復(fù)雜的混合物；而且血漿來源有限，不能大規(guī)模使用” [7]。目前，謝曉亮與其團(tuán)隊正在研究如何快速找到并制備高純度中和抗體，讓其作為藥物代替血漿注射給患者。8月23日，美國FDA通過將恢復(fù)期血漿用于新冠住院患者治療的緊急使用授權(quán)（EUA）。美國總統(tǒng)特朗普和美國衛(wèi)生與公共服務(wù)部長歷克斯·阿扎爾（Alex Azar）稱，使用恢復(fù)期血漿能夠?qū)⑺劳雎式档?5%。但該數(shù)據(jù)尚無證據(jù)或有力研究支持，也因此FDA通過緊急使用授權(quán)的做法被認(rèn)為受到政治壓力，在科學(xué)界引發(fā)爭議 [8]。該恢復(fù)期血漿療法研究報告的作者之一、印度臨床血液學(xué)家 Pankaj Malhotra 表示，這一研究結(jié)果不會對印度的臨床實踐產(chǎn)生太大影響，因為血漿療法在印度非常流行。但可能會使得該國的非法血漿買賣有所減少 [2]。 參考文獻(xiàn)
[1] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.09.03.20187252v2[2] https://www.the-scientist.com/news-opinion/indian-study-shows-no-survival-benefit-of-plasma-in-covid-19-67931[3] https://www.nature.com/articles/s41591-020-1088-9[4] https://www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.07.29.20162917v2[5] https://www.nature.com/articles/d41586-020-02324-2#ref-CR3[6]https://jamanetwork.com/journals/jama/article-abstract/2766943[8]https://www.statnews.com/2020/08/23/fda-under-pressure-from-trump-expected-to-authorize-blood-plasma-as-covid-19-treatment/
