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撰文 | 商 周
責(zé)編 | 湯佩蘭
“遇事不決，量子力學(xué)；機制難尋，腸道菌群；病因無跡，自身免疫?！?/span>上面是學(xué)術(shù)界流行的 “金句”，盡管其中帶有很大的玩笑成分，但至少關(guān)于自身免疫的部分，卻是多少有些道理。自身免疫病的發(fā)生，是因為我們的免疫系統(tǒng) “錯誤地” 產(chǎn)生了針對人體本身成分免疫反應(yīng)，從而讓自身的組織或細胞遭受攻擊，導(dǎo)致了損傷或功能異常。因為自身抗原的廣泛存在，自身免疫病可以發(fā)生在幾乎所有的組織和器官，從皮膚到內(nèi)臟，從心肺到大腦。所以，當(dāng)一種疑難病的的病因難以確定時，懷疑為自身免疫病也的確是一種選擇。2020年7月30日，92歲高齡的免疫學(xué)家、約翰斯霍普金斯（Johns Hopkins University）大學(xué)諾埃爾·羅斯（Noel Rose）教授去世。在維基百科有關(guān)詞條里 [1]，在緬懷他的《科學(xué)家》（The Scientist）雜志的文章 [2]、他所就職的約翰斯霍普金斯（Johns Hopkins University）大學(xué)網(wǎng)頁 [3] 以及中文世界的相關(guān)報道里 [4]，羅斯都被稱為 “自身免疫之父”。作為一名普通的免疫學(xué)學(xué)者，我知道而且敬仰做出了杰出工作的羅斯教授。但坦白地說，我并不知道他擁有 “自身免疫之父” 這一頭銜。在媒體緬懷這位 “自身免疫之父” 的時候，我想起的是這一領(lǐng)域充滿曲折的百年。
1901：簡單明了的起點
二十世紀的開始，也正是人類對自身免疫認知的開端。1901年，德國科學(xué)家保羅·埃爾利希（Paul Ehrlich）提出了 “自身毒性恐懼（Horror autotoxicus）” 這一概念，其中的自身毒性指的就是自身免疫。保羅·埃爾利希（圖片來源：維基百科）
1854年出生的埃爾利希是一個全才，在多個領(lǐng)域都取得了非凡的成就。在血液學(xué)領(lǐng)域，他發(fā)明了新的染色方法，首次可以把血液中的淋巴細胞和中性粒細胞區(qū)分開來；在微生物學(xué)領(lǐng)域，他發(fā)明了治療梅毒的特效藥物：砷凡納明；在腫瘤領(lǐng)域，他則是癌癥化學(xué)療法的先驅(qū)。不過埃爾利希最大的成就，還是在免疫學(xué)領(lǐng)域。1908年，他和俄國科學(xué)家埃黎耶·埃黎赫·梅契尼可夫（Ilya Ilyich Mechnikov）因為在免疫學(xué)上的貢獻而一起獲得了諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎 [5]。埃爾利希之所以獲得諾貝爾獎，主要是因為他在體液免疫方面的工作，一方面是對血清中抗體的效價定量研究，另一方面是他首次提出了抗體產(chǎn)生的理論：側(cè)鏈學(xué)說 [6]。除了被諾貝爾獎?wù)J可的工作外，埃爾利希另一項影響深遠的免疫學(xué)成就是提出了 “自身毒性恐懼” 這一概念，這成為了人類對自身免疫認知的開端。對于“自身毒性恐懼”這一概念，一些媒體做了錯誤的解讀。比如在維基百科上有關(guān)保羅·埃爾利希的中文網(wǎng)頁，作者就把 “Horror autotoxicus” 翻譯成 “恐怖的自體毒性”，并認為這個概念的提出意味著埃爾利希預(yù)測了自身免疫的存在 [6]。1901年，埃爾利希和他的一位同事于《柏林醫(yī)學(xué)周刊》上發(fā)表了一篇研究論文里提出 “自身毒性恐懼” 這一概念。在這項研究里，他們試著用羊自己的成分（這里用的是紅細胞）去對羊進行免疫，結(jié)果發(fā)現(xiàn)被免疫的羊沒有產(chǎn)生針對羊紅細胞的抗體 [7]。埃爾利希對這一結(jié)果進行了這樣的解讀：身體對由免疫反應(yīng)導(dǎo)致的自我傷害有著先天的恐懼和厭惡，所以不會有自身免疫的發(fā)生。這就是 “自身毒性恐懼” 的由來。也就是說，埃爾利希提出 “自身毒性恐懼” 并不是預(yù)測到自身免疫的存在，而是認為自身免疫不會發(fā)生。即使以現(xiàn)在的眼光來看，埃爾利希的 “自身毒性恐懼” 理論依然有它的道理，而且是很有道理。我們的免疫系統(tǒng)的確進化出了多種機制來避免自身免疫（尤其是自身免疫?。?/span>的發(fā)生。但不幸的是，他的 “自身毒性恐懼” 理論被絕對化了，以至于成為了阻礙科學(xué)界對自身免疫認知的教條。
1901-1951：半個世紀的彷徨
就在埃爾利希提出 “自身毒性恐懼” 理論的三年后，科學(xué)家就發(fā)現(xiàn)了自身抗體的蹤影。1904年，奧地利科學(xué)家卡爾·蘭德施泰納 （Karl Landsteiner，1930年諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎得主，理由是發(fā)現(xiàn)ABO血型）和他的同事多納特（Donath）發(fā)現(xiàn)：三個尿中帶血和蛋白的病人血液中有一種奇特的因子，這種因子在低溫的情況下能夠破壞他們身體里的紅細胞。他們把這種因子稱為自身紅細胞裂解因子（autohemolysin )，并把論文發(fā)表在《慕尼黑醫(yī)學(xué)周刊》上 [8]。現(xiàn)在我們知道，他們發(fā)現(xiàn)的就是一種針對紅細胞的自身抗體。但蘭德施泰納和多納特并沒有把這一發(fā)現(xiàn)和自身免疫聯(lián)系起來。其中的原因部分就是因為當(dāng)時科學(xué)家并不相信自身免疫的存在，還有部分可能因為他們倆人從事的都是偏向臨床的工作，對免疫的基礎(chǔ)研究興趣不足 [9]。僅僅在兩年后的1906年，自身免疫現(xiàn)象再次和科學(xué)家相遇，而觀察到這一現(xiàn)象的恰恰是埃爾利希的學(xué)生奧古斯特·保羅·馮·瓦瑟曼（August Paul von Wassermann）。瓦瑟曼最著名的科學(xué)成就之一是發(fā)明了檢測梅毒抗體的方法，也叫瓦瑟曼反應(yīng)（Wassermann reaction）[10]。在這個反應(yīng)里，梅毒螺旋體感染的肝細胞（從死了的梅毒病人身上獲得）被用來作為抗原，利用 “抗紅細胞抗體-紅細胞” 復(fù)合物激活補體并導(dǎo)致紅細胞裂解原理來檢測一個人身體里是否有針對梅毒的抗體的存在。如果一個人身體內(nèi)沒有針對梅毒的抗體（沒有被梅毒感染），那么反應(yīng)里的復(fù)合物-補體激活能正常運行，所以可以觀察到紅細胞的裂解；而如果一個人身體內(nèi)有針對梅毒的的抗體（梅毒患者），那么梅毒抗體可以和梅毒抗原結(jié)合并進一步激活和消耗補體，所以看不到紅細胞裂解的發(fā)生 [10]。但不久瓦瑟曼就發(fā)現(xiàn)，如果只用正常沒有感染梅毒的人的肝做抗原來進行上面的檢測，在一些病人的血液里同樣可以檢測到了防止紅細胞裂解的抗體的存在。換句話說，在一些病人身上有一種針對正常肝細胞的自身抗體 [10,11]。20世紀初的這兩個關(guān)于自身免疫的重要發(fā)現(xiàn)曾經(jīng)引起過免疫學(xué)界的短暫注意，也就此提出了 “自身抗體（Autoantiboby）” 這一概念 [12]，但因為當(dāng)時的免疫學(xué)的主流是研究病原體的感染，很少人真正相信自身免疫的存在，所以這些最初發(fā)現(xiàn)但無法解釋的證據(jù)也慢慢被忽略了。接下來是兩次世界大戰(zhàn)，當(dāng)免疫學(xué)界的注意力再次被吸引到人類自身免疫病上的時候，已經(jīng)是30多年以后。1945年， 南非科學(xué)家基爾（Gear）在他發(fā)表的一篇關(guān)于 “黑水病（Balckwater fever，瘧疾中的一種溶血性并發(fā)癥）的論文里，就提到自身抗原和自身抗體在其中的發(fā)病機制里可能起到了作用 [13]。1948年，美國科學(xué)家哈格雷維斯（Hargraves） 等人發(fā)現(xiàn)了 “紅斑狼瘡細胞效應(yīng)” [14]。而類風(fēng)濕因子（一種存在與類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等病人身上的針對IgG的IgM型自身抗體）的鑒定和確認 [15,16]，則是一個更加重要的發(fā)現(xiàn)。盡管有關(guān)自身免疫的證據(jù)越來越多，但這些都不足以說服當(dāng)時的免疫學(xué)家相信自身免疫病的存在。其中的原因主要有兩點：第一個是這些自身抗體的特異性無法被證明，包括這些抗體產(chǎn)生的原因和結(jié)合抗原兩個層面上的特異性；第二個原因更為重要，就是無法證明這些自身抗體是導(dǎo)致自身免疫病的罪魁禍首。在當(dāng)時的條件下，要在病人身上證明以上兩點幾乎不可能。當(dāng)然，可以用動物去做實驗證明，這就是實驗性自身免疫，但這個領(lǐng)域的同期進展也同樣曲折。
1888-1949：實驗性自身免疫的困境
實驗性自身免疫的領(lǐng)域的起源，從某種意義上來說要更早一些，因為可以追溯到路易斯·巴斯德（Louis Pasteur）。1885年，巴斯德發(fā)明了減毒的狂犬病疫苗。在他最初的配方里，用來接種的是烘干透了的感染有狂犬病毒的兔子脊髓。而接受這個疫苗的近5000人里，雖然沒有嚴重的副作用發(fā)生，但這種接種的保護性并不是很好。為了提高疫苗的成功率，巴斯德修改了疫苗的接種方案。不僅把疫苗換成了沒有干透的感染有狂犬病毒的兔子脊髓， 也大大增加了接種的次數(shù)。這樣的改動的確提高了疫苗的成功率，但同時也出現(xiàn)了一種奇怪的副作用：少數(shù)被接種者出現(xiàn)了類似腦脊髓炎的癥狀，包括癱瘓和死亡 [17]。在現(xiàn)在的免疫學(xué)研究人員看來，這種疫苗接種后的腦脊髓炎就是一種自身免疫反應(yīng)的結(jié)果。但當(dāng)時并沒有自身免疫的概念，巴斯德把其中的原因歸罪于狂犬病毒的副作用 [17]。可能部分因為巴斯德的威望，也部分因為那種副作用發(fā)生得并不頻繁，這種疫苗接種后的腦脊髓炎慢慢被學(xué)術(shù)界淡忘了，巴斯德也于1895年去世。四十多年后，來自美國洛克菲勒研究所的托馬斯·瑞瓦斯（Thomas Rivers）舊事重提，他認為疫苗接種后腦脊髓炎的發(fā)生并不是因為病毒的副作用，而是因為反復(fù)接種兔子脊髓的結(jié)果。為了驗證自己的觀點，瑞瓦斯用健康的兔子的大腦組織反復(fù)去免疫猴子，結(jié)果其中有些猴子也出現(xiàn)了腦脊髓炎的癥狀；但即使這些兔子的大腦組織里含有病毒，也不會進一步增加猴子腦脊髓炎的發(fā)生 [18]。這一發(fā)現(xiàn)不僅證明了他自己的假設(shè)，也是實驗自身免疫病領(lǐng)域里程碑式的研究。但作為這一研究執(zhí)行人，瑞瓦斯自己卻并沒有意識到這一發(fā)現(xiàn)和自身免疫病的關(guān)聯(lián)，更沒有想到這可以作為研究自身免疫病的動物模型。其中的原因除了當(dāng)時普遍對自身免疫病缺乏認知外，還有一點就是利用這種方法在猴子身上誘導(dǎo)腦脊髓炎太麻煩，需要十幾次甚至幾十次的反復(fù)接種兔子的大腦組織 [17]。原因很簡單，因為沒有佐劑，單靠兔子大腦這一抗原的刺激很難產(chǎn)生強的免疫反應(yīng)， 這也是巴斯德的狂犬疫苗在反復(fù)多次接種后才會產(chǎn)生腦脊髓炎副作用的理由。所以，這里不得不提到實驗自身免疫學(xué)領(lǐng)域的另一個里程碑，就是1942年弗氏佐劑（Freund‘s Adjuvant）的發(fā)明 [19]。作為一種高效的免疫刺激劑，弗氏佐劑大大加快了實驗自身免疫學(xué)的進程，讓疾病癥狀在少量的幾次免疫后出現(xiàn)成為了可能。1947年，美國科學(xué)家卡巴特（Kabat）等人用兔子的大腦作為抗原去免疫猴子，在弗氏佐劑幫助下經(jīng)過三次免疫后，猴子如期出現(xiàn)了腦脊髓炎的癥狀。更為重要的是，他們發(fā)現(xiàn)如果用猴子的大腦作為抗原去免疫，同樣也會讓猴子出現(xiàn)同樣的癥狀 [20]。這一項研究的重要性不言而喻，因為它第一次證明可以利用同種動物的抗原去誘導(dǎo)自身免疫病的發(fā)生。兩年后，這一模型在小鼠身上得到了驗證。利用小鼠大腦為抗原，來自洛克菲勒研究所的奧里斯基（Olitsky）等人在小鼠身上誘導(dǎo)出腦脊髓炎的癥狀 [21]。這就是至今依然在廣泛應(yīng)用，而且也很可能是免疫學(xué)史上被使用的最多的動物模型：實驗性自身免疫腦脊髓炎小鼠模型。但在那個時候，這個動物模型被稱為 “實驗性急性腦脊髓炎”，再后來又被叫為 “實驗性過敏腦脊髓炎”，好像故意在避免和自身免疫的關(guān)聯(lián)。直到上世紀六十年代，才被改為現(xiàn)在的 “實驗性自身免疫腦脊髓炎”。之所以有這樣的曲折，跟當(dāng)時對人類自身免疫病的錯誤認知有關(guān)。表面上看是因為 “自身毒性恐懼” 理論被絕對化成了教條，從而阻礙了對自身免疫認知的進程。而其中更為深層次的原因，還是因為當(dāng)時研究手段缺乏，從而導(dǎo)致對自身免疫認知的不足。不過隨著免疫學(xué)的進展，變革和突破已經(jīng)變得不可阻擋。
1951-1964：變革的時代
當(dāng)20世紀進入下半葉的時候，免疫學(xué)迎來了它的第二個春天，自身免疫領(lǐng)域也有了新的氣象。1951年，哈靈頓（Harrington）等人報道了一項關(guān)于特發(fā)性血小板減少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，一種由針對血小板的抗體導(dǎo)致的疾病) 的研究。他們發(fā)現(xiàn)，將這些病人的血清輸入到幾位志愿者（包括哈靈頓自己）的身體里的時候，這幾名志愿者血液中的血小板數(shù)量很快發(fā)生了減少 [22]。這一發(fā)現(xiàn)首次顯示了血清中的某個因子（很可能是自身抗體）是導(dǎo)致特發(fā)性血小板減少性紫癜的致病因素，給自身免疫病的研究帶來了曙光。但這還遠遠不夠，一是它沒有證明導(dǎo)致血小板減少的就是自身抗體，二是這些自身抗體的特異性依然是個問題。而徹底將以上兩個問題解決的，就是這篇文章開頭處的主人公羅斯。也是在1951年，24歲的他剛剛獲得了醫(yī)學(xué)博士學(xué)位，加入了歐內(nèi)斯特·維特布斯基（Ernst Witebsky）教授的實驗室。維特斯基1901出生于德國法蘭克福，在海德堡大學(xué)學(xué)習(xí)的時候師從埃爾利希的學(xué)生漢斯·薩赫（Hans Sach）。所以從學(xué)術(shù)輩分上來看，他是埃爾利希的徒孫。1935年，因為納粹的迫害，維特斯基流亡美國，成為了布法羅大學(xué)醫(yī)學(xué)院的一名教授，主要從事組織特異性抗原的研究。而羅斯得到的課題，是對一種甲狀腺組織特異的蛋白-甲狀腺球蛋白-的研究。圖源：https://www.goldengooseaward.org
為了研究甲狀腺球蛋白，羅斯用來自不同物種（包括雞、豬、羊、牛等多種動物）的甲狀腺去免疫兔子。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，大部分哺乳動物的甲狀腺都能誘導(dǎo)兔子產(chǎn)生出針對兔甲狀腺球蛋白的抗體。這一點并不意外，甚至可以說是意料之中。但羅斯做了另外一個實驗，用兔子的甲狀腺當(dāng)抗原去免疫兔子，結(jié)果發(fā)現(xiàn)兔子同樣產(chǎn)生了針對甲狀腺球蛋白的抗體。也就是說，通過免疫自身抗原，兔子產(chǎn)生了自身抗體。換句話說，兔子有產(chǎn)生自身免疫反應(yīng)的能力。當(dāng)這一結(jié)果呈現(xiàn)在面前的時候，屬于埃爾利希學(xué)術(shù)家族而且是“自身毒性恐懼”教條支持者的維特斯基不愿意相信，他建議羅斯重復(fù)實驗。于是羅斯把這個實驗重復(fù)了幾次，并且得到了一致的結(jié)果。維特斯基又建議把免疫用的抗原由整個甲狀腺換成提純了的兔子甲狀腺球蛋白，來證明這是針對該自身抗原的特異反應(yīng)。羅斯接下來的實驗又證明了這一點，單獨免疫甲狀腺球蛋白也能誘導(dǎo)兔子產(chǎn)生該自身抗體。但這些還沒有說服維特斯基，他又建議了另外一個實驗：用同一只兔子身上提取出來的甲狀腺球蛋白去免疫同一只兔子，確保產(chǎn)生的免疫是自身免疫，而不是同種異體的免疫反應(yīng)。這樣的實驗的確有些不好做，需要先對兔子進行手術(shù)取出部分甲狀腺，然后純化出甲狀腺球蛋白，再去免疫同一只兔子。但羅斯還是做到了，進一步證明了針對甲狀腺球蛋白的自身免疫的存在。而且，在這些被免疫的兔子里，它們的甲狀腺出現(xiàn)了炎癥和損傷。也就是說，這些針對甲狀腺球蛋白的自身免疫反應(yīng)能夠介導(dǎo)炎癥和組織損傷，證明了它們的致病性。當(dāng)看到自身免疫反應(yīng)的特異性和致病性都被證明了的時候，維特斯基改變了自己堅持了幾十年的觀點，成為了自身免疫病研究領(lǐng)域的支持者和領(lǐng)航人。接下來，他們再用同樣的方法在狗和豚鼠身上重復(fù)了這一發(fā)現(xiàn)。而且在患有甲狀腺炎的病人身上，也如期檢測到了針對甲狀腺的自身抗體。1957年，這篇研究論文發(fā)表在美國醫(yī)學(xué)會雜志（JAMA）雜志上 [22]。在這篇劃時代的論文里，維特斯基和羅斯不僅用無可辯駁的證據(jù)證明了自身免疫病的存在，還提出了鑒定自身免疫病的幾條標(biāo)準：1. 直接顯示血液中有自身抗體存在； 2. 自身抗體可以識別特定的自身抗原； 3. 能在動物模型里誘導(dǎo)這種自身抗體的產(chǎn)生； 4. 動物模型能夠模擬病人的癥狀 [23]。以上幾條自身免疫病的鑒定標(biāo)準被稱為 “維特斯基法則”。維特斯基在1969年去世，1993年，羅斯對自身免疫病的鑒定標(biāo)準進行了與時俱進的修正，但名字依然叫 “維特斯基法則” [24]。而維特斯基和羅斯兩人也因為他們的杰出工作獲得了2019年的金鵝獎（Golden Goose Award）[25]。1957年發(fā)表的論文截圖
也是在1957年，澳大利亞的免疫學(xué)家弗蘭克·麥克法蘭·伯內(nèi)特 （Frank Macfarlane Burnet）提出了著名的克隆選擇學(xué)說 [26]， 并因此獲得了1960年的諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎。克隆選擇學(xué)說這一偉大理論不僅像導(dǎo)航燈一樣指引了免疫學(xué)的研究，也為解釋自身免疫現(xiàn)象提供了理論基礎(chǔ)。1957年之后，自身免疫領(lǐng)域的研究迅速啟動。1964年，第一屆國際自身免疫會議召開，宣告這一研究領(lǐng)域進入了一個全新的時代。
1964年后：長足的發(fā)展
從1964年到現(xiàn)在，又過去了半個多世紀，自身免疫學(xué)領(lǐng)域也取得了長足的發(fā)展。首先，在自身免疫的病因上，數(shù)以百計的易感基因被發(fā)現(xiàn)，而且多種環(huán)境因素也被證明和自身免疫病的發(fā)生相關(guān)。其次，在自身免疫病的鑒定和診斷上，越來越多的自身免疫病被鑒定出來。到目前為止，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)和確認了的自身免疫病有80多種，而且這一名單隨著我們對疾病的了解還在增長。再次，在疾病的發(fā)病機制上，科學(xué)界不僅闡明了免疫系統(tǒng)如何防止自身免疫發(fā)生的主要原理：在中樞免疫系統(tǒng)和外周免疫系統(tǒng)里建立多種免疫耐受機制，而且對由自身抗體和自身反應(yīng)性T細胞介導(dǎo)的疾病原理有了更多的理解。最后，在對自身免疫病的治療上，因為對疾病的正確診斷和發(fā)病機制的了解，越來越多的藥物被開發(fā)了出來，包括經(jīng)典的化學(xué)藥物和最新的生物學(xué)藥物。以上的進展或許可以用大皰性類天皰瘡這個例子來說明，這是一種針對皮膚結(jié)構(gòu)蛋白的自身抗體介導(dǎo)的疾病，皮膚和粘膜因為真皮和表皮層脫節(jié)而分離?；颊?/span>（一般是老年人）不僅進食困難，為了減輕皮膚表皮的脫落之后的痛苦，有些嚴重的患者甚至要長時間地泡在浴缸里生活。在這種病被正確診斷之前，各種皮膚藥膏和抗生素的治療都毫無作用，病人只能在痛苦中等待死亡。到了上世紀八九十年代，科學(xué)界認識到這是一種自身免疫病，主要的自身抗原是膠原蛋白17。該自身抗體在結(jié)合到位于真皮表皮結(jié)合處的膠原蛋白17之后，能夠誘導(dǎo)下一步的炎癥反應(yīng)并對組織造成損傷，從而導(dǎo)致真皮表皮的分離 [27]。而在大皰性類天皰瘡被科學(xué)地認知之后，多種針對免疫系統(tǒng)的療法可以對該病的癥狀進行控制。比如免疫抑制劑或者B細胞敲除單抗能夠降低抗膠原蛋白17的自身抗體的產(chǎn)生，血漿吸收可以降低病人身體里 的自身抗體，免疫球蛋白可以抑制自身抗體介導(dǎo)的炎癥和損傷。所以，像其它自身免疫病一樣，大皰性類天皰瘡雖然目前還無法治愈，但它的癥狀可以部分地被控制，而病人的痛苦也因此大大減輕，能夠正常地生活。以上就是自身免疫的百年變遷。毫無疑問，羅斯在其中做出了劃時代的杰出工作，但把 “自身免疫之父” 的頭銜安放到他的頭上，其合理性依然是一個值得討論的話題。一件簡單的問題是，如果羅斯是 “自身免疫之父”，又該如何評價他的導(dǎo)師維特斯基的貢獻？一個科學(xué)領(lǐng)域的進展是很多科學(xué)家共同努力的結(jié)果，其中有極少數(shù)做出了杰出的工作。與其簡單地送出 “XX之父” 的頭銜，不如靜下心來了解一下這個領(lǐng)域的歷史，看看科學(xué)家是如何從混沌走向光明。
參考資料
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