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通訊作者：李天晴教授(左)和季維智院士(右)

人類的發(fā)育始于受精卵通過(guò)一系列卵裂和形態(tài)發(fā)生重排形成的囊胚。晚期囊胚包含三個(gè)不同的細(xì)胞譜系：胚胎組織（上胚層細(xì)胞）和兩個(gè)胚外組織（下（內(nèi)）胚層細(xì)胞和滋養(yǎng)外胚層），在子宮著床后，上胚層細(xì)胞產(chǎn)生三胚層細(xì)胞以及其后的整個(gè)胎兒，而下胚層細(xì)胞和滋養(yǎng)外胚層分別產(chǎn)生卵黃囊和胎盤(pán)。人類胚胎發(fā)育到第7天，需要植入母親的子宮中，才能繼續(xù)存活和發(fā)育。臨床上有大量的胚胎會(huì)在前兩周出現(xiàn)無(wú)法著床或正常發(fā)育的現(xiàn)象。7天之后，胚胎在子宮中發(fā)生了什么變化，導(dǎo)致這些變化的關(guān)鍵細(xì)胞和分子事件是什么? 由于倫理和技術(shù)的限制，而長(zhǎng)期處于“黑匣子”般的狀態(tài)。闡明胚胎從著床開(kāi)始的早期發(fā)育情況，一方面對(duì)于不孕癥的干預(yù)、試管嬰兒技術(shù)成功率的提升至關(guān)重要，另外一方面對(duì)促進(jìn)人類干細(xì)胞、組織器官再生研究和應(yīng)用提供重要的研究基礎(chǔ)。

2016來(lái)自劍橋大學(xué)以及洛克菲勒大學(xué)的Zernicka-Goetz和Brivanlou兩個(gè)團(tuán)隊(duì)取得了里程碑的突破（Science雜志將其評(píng)為2016年全球10大科技進(jìn)展之首），他們?cè)诙S（2D）培養(yǎng)皿中成功將人囊胚（E5-E6）延遲培養(yǎng)到12-13天，這些2D培養(yǎng)的胚胎初步顯示出體內(nèi)胚胎發(fā)育的一些簡(jiǎn)單結(jié)構(gòu)。在此體系基礎(chǔ)上，湯富酬和喬杰課題組最近利用單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組和DNA甲基化圖譜，解析了人類胚胎在此過(guò)程中的一些發(fā)育機(jī)制，擴(kuò)展了對(duì)這個(gè)階段的人胚胎發(fā)育的認(rèn)識(shí)。但詳述人類妊娠早期胚胎發(fā)育（包括空間自組織和細(xì)胞類型個(gè)體發(fā)育）的知識(shí)仍然受到可用的二維技術(shù)平臺(tái)的限制，這些平臺(tái)并沒(méi)有概括體內(nèi)條件。

人的胚胎在體外3D條件下發(fā)育到14天

12月12日，國(guó)際頂尖雜志 Nature 以“article”形式在線公開(kāi)發(fā)表昆明理工大學(xué)研究論文“A developmental landscape of 3D-cultured human pre-gastrulation embryos”，首次繪制了人原腸前胚胎的發(fā)育全景圖，為研究人著床后的早期胚胎發(fā)育建立了重要的研究基礎(chǔ)。昆明理工大學(xué)靈長(zhǎng)類轉(zhuǎn)化研究院的李天晴教授和季維智院士為文章的共同通訊作者。昆明理工大學(xué)李天晴課題組博士生相立峰、博士后尹宇、鄭云研究員及云南省第一人民醫(yī)院馬艷萍主任醫(yī)師和李永剛主任技師為該文章的并列第一作者。昆明理工大學(xué)是論文的第一完成單位，云南省第一人民醫(yī)院為第二單位。

3D培養(yǎng)的人胚胎產(chǎn)生前后軸和原條的形成

該研究中，作者在獲得嚴(yán)格的倫理允許和病人知情同意的條件下，利用臨床上捐獻(xiàn)的胚胎，首先通過(guò)改善培養(yǎng)基和培養(yǎng)方法，開(kāi)發(fā)了一個(gè)三維（3D）人囊胚培養(yǎng)體系，克服二維（2D）無(wú)法模擬胚胎發(fā)育的缺陷。采用該體系首次將人囊胚在3D條件下培養(yǎng)到原條階段（第14天），但未出現(xiàn)早期神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育，因此符合胚胎研究的國(guó)際倫理。這些3D胚胎能高度地模擬了體內(nèi)胚胎的發(fā)育，經(jīng)歷不同形態(tài)的發(fā)育并自發(fā)組裝成2D條件下無(wú)法產(chǎn)生的3D結(jié)構(gòu)，包括胚胎雙層杯盤(pán)、羊膜（amnion）、基底膜（basal membrane）、初級(jí)和靈長(zhǎng)類獨(dú)特的次級(jí)卵黃囊、前后軸和原條。原條的產(chǎn)生起源羊膜上皮細(xì)胞（AME）和上胚層細(xì)胞（epiblast）的連接處。利用這個(gè)體系，作者研究并揭示了人原腸前胚胎的關(guān)鍵發(fā)育事件：

1）通過(guò)大量單細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄表達(dá)譜的分析，揭示了上胚層細(xì)胞、下胚層細(xì)胞和滋養(yǎng)層細(xì)胞譜系分化和發(fā)育的動(dòng)態(tài)和分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。

2）AME是上胚層細(xì)胞分離出來(lái)的第一類細(xì)胞系，不同于嚙齒類動(dòng)物，人AME發(fā)生于原條形成之前，但其特性和分子機(jī)制不清楚。作者研究發(fā)現(xiàn)：與上胚層細(xì)胞相比，AME顯著地下調(diào)多能性基因，其形成與基底膜的缺失顯著相關(guān)，并有獨(dú)特的分子表達(dá)譜。

3）作者首次闡明細(xì)胞滋養(yǎng)層（cytotrophoblast）、絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)層（extravillous cytotrophoblast）和合胞體滋養(yǎng)細(xì)胞（syncytiotrophoblast）在胚胎著床后的分化以及引起分化的信號(hào)和轉(zhuǎn)錄因子，揭示了絨毛外細(xì)胞滋養(yǎng)層在早期胚胎中不同于中、后期胎盤(pán)的功能。

4）作者揭示了上胚層細(xì)胞（PSCs，多能干細(xì)胞）著床后將很快從naive到primed狀態(tài)的轉(zhuǎn)變。其PSCs表達(dá)譜的變化，主要發(fā)生在內(nèi)細(xì)胞團(tuán)到著床前上胚層細(xì)胞以及原條產(chǎn)生的兩個(gè)階段。相比較，PSCs在著床到第14天期間保持相對(duì)的穩(wěn)定狀態(tài)。而其發(fā)育和轉(zhuǎn)化是由不同的多能因子協(xié)調(diào)作用所決定的。

5）通過(guò)人和猴子胚胎的轉(zhuǎn)錄組分析，發(fā)現(xiàn)猴子和人上胚層細(xì)胞在代謝上具有明顯差異，而在維持干細(xì)胞多能性以及發(fā)育的關(guān)鍵分子和信號(hào)通路上具有保守性。

人上胚層細(xì)胞的發(fā)育和原腸前胚胎的發(fā)育全景圖

總之，該研究首次系統(tǒng)研究了原腸前人胚胎和多能干細(xì)胞的發(fā)育過(guò)程，繪制了原腸前人胚胎的分子和形態(tài)發(fā)育全景圖，填補(bǔ)了相關(guān)領(lǐng)域的空白。人胚胎三維培養(yǎng)系統(tǒng)的建立對(duì)探索人原腸前胚胎發(fā)育開(kāi)辟了嶄新的研究平臺(tái)，為人類早期胚胎發(fā)育異常等重大疾病的臨床藥物研發(fā)和再生醫(yī)學(xué)的發(fā)展提供了潛在的新工具，該技術(shù)未來(lái)結(jié)合人干細(xì)胞自組裝為胚胎等技術(shù)，將進(jìn)一步解析胚胎分化過(guò)程以及相關(guān)的信號(hào)通路調(diào)控，為人類深入認(rèn)識(shí)胚胎發(fā)育機(jī)制提供了重要數(shù)據(jù)。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-019-1875-y