環(huán)境因素誘導(dǎo)的非人靈長類自閉癥模型研究取得進展
● ● ●
自閉癥譜系障礙（簡稱自閉癥）兒童表現(xiàn)社會交流缺陷，刻板重復(fù)行為和狹隘的興趣等行為學(xué)特征。流行病學(xué)研究表明大約1%的兒童表現(xiàn)為自閉癥，但僅少部分具有明確的遺傳學(xué)病因。哪些環(huán)境因素導(dǎo)致和如何導(dǎo)致自閉癥是自閉癥研究領(lǐng)域的重大科學(xué)問題。
孕婦懷孕期間服用抗癲癇藥如丙戊酸（VPA）等會增加兒童罹患認知障礙和自閉癥的風(fēng)險，但尚不清楚抗癲癇藥如何影響大腦發(fā)育和功能。孕期VPA處理大鼠是一種廣泛用于自閉癥研究的模型。然而，嚙齒動物和人類在大腦解剖和行為學(xué)特征上存在明顯差異，大大限制了嚙齒動物模型的臨床轉(zhuǎn)化潛力。因此有必要開發(fā)相應(yīng)的非人靈長類自閉癥模型，促進研究成果的臨床轉(zhuǎn)化。本研究試圖通過揭示VPA對非人靈長類子代神經(jīng)發(fā)育和行為的影響，從而建立新型藥物誘導(dǎo)的自閉癥動物模型。
中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所張永清研究員團隊、深圳先進技術(shù)研究院周暉暉研究組、暨南大學(xué)李曉江教授和杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)院姜永輝教授團隊等密切合作，在懷孕期第26和29天通過腹腔注射VPA鈉鹽（200或300 mg/kg劑量）后獲得了2只足月流產(chǎn)胎兒和5只存活食蟹猴后代。
本研究發(fā)現(xiàn)暴露于VPA的猴大腦中存在明顯的大腦發(fā)育缺陷，例如小腦內(nèi)顆粒層神經(jīng)元密度降低和外顆粒層神經(jīng)前體細胞減少。在藥物處理猴的前額葉區(qū)域，作者發(fā)現(xiàn)成熟神經(jīng)元數(shù)目顯著降低，而星形膠質(zhì)細胞增加，該結(jié)果與蛋白免疫印跡結(jié)果相吻合。VPA處理還造成一些突觸后蛋白如谷氨酸受體GluN2B和mGluR5顯著下調(diào)，而支架蛋白PSD95和Homer1b/c表達量無明顯變化。
這些發(fā)現(xiàn)提示VPA處理影響非人靈長類胚胎大腦發(fā)育，為懷孕期間服用VPA增加兒童自閉癥風(fēng)險提供了更加直接的實驗證據(jù)。此外，VPA處理猴后代表現(xiàn)社交缺陷和刻板行為，眼動實驗測試表明藥物處理后代猴更加關(guān)注非社交信息。大腦發(fā)育缺陷以及行為學(xué)異常支持VPA處理猴是研究自閉癥的有效動物模型，為進一步研究ASD提供了新的模式體系。
研究于近日在線發(fā)表于Nature子刊Translational Psychiatry雜志（https://doi.org/10.1038/s41398-019-0608-1），文章題目為“Maternal valproic acid exposure leads to neurogenesis defects and autism-like behaviors in non-human primates”。張永清組趙暉博士為本文的第一作者，博士研究生王崎崎為共同第一作者。該研究獲得了中國科學(xué)院、科技部和國家自然科學(xué)基金項目的資助。
注：本文轉(zhuǎn)載自中國科學(xué)院遺傳與發(fā)育生物學(xué)研究所。
