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基因編輯秘籍：如何提高果蠅的抗毒能力？

2019/10/05
導(dǎo)讀
回望所來徑，仿佛若有光。

Sylvain CORDIER/GAMMA-RAPHO

撰文 | 楊小靈 （普林斯頓生態(tài)演化系博士生）
責(zé)編 | 湯佩蘭
 
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“美麗的東西總是有毒的”，這句話放在帝王蝶身上可不會錯。帝王蝶原產(chǎn)于北美，黑橙相間，身形碩大；不僅如此，其還是世界上唯一能進(jìn)行長距離遷徙的蝴蝶，由加拿大至墨西哥將近5000公里，成千上萬只蝴蝶一同展翅飛旋，實(shí)在壯觀。
 
話說 “適千里者，三月聚糧”，可誰知帝王蝶的幼蟲竟然吃且僅吃一種叫作“乳草”（milkweed）的有毒植物。乳草分泌的毒素叫 “強(qiáng)心甾” （cardenolide），專門和動物體內(nèi)的鈉鉀泵結(jié)合，量少時可治療心功能不全，量大則致命，人類誤食通常會非條件反射地嘔吐出來。

鈉鉀泵，顧名思義，是維持細(xì)胞內(nèi)外鈉鉀離子濃度穩(wěn)定的重要轉(zhuǎn)運(yùn)酶，發(fā)現(xiàn)它的丹麥科學(xué)家斯科（Skou）還于1997年獲得了諾貝爾化學(xué)獎。鈉鉀泵被強(qiáng)心甾 “結(jié)合”之后就不能正常工作了，進(jìn)而滲透壓失衡細(xì)胞破裂，后果有多嚴(yán)重可想而知。乳草就憑借著這一強(qiáng)大的 “化學(xué)武器” 驅(qū)散覬覦自己的昆蟲們。
 
但帝王蝶的幼蟲卻視若無睹，照吃不誤。這還不算，帝王蝶還能將乳草的毒素儲存在自己的身體里。吃頓飯的工夫自己也有了 “化學(xué)武器” ，這一招可嚇得捕食者們紛紛繞道而行，從此明艷美麗的帝王蝶招搖過市，再無畏懼。
 
這是如何做到的呢？原來帝王蝶的鈉鉀泵發(fā)生了突變，這樣一來強(qiáng)心甾就不再能夠緊密地結(jié)合了，自然也就不會妨礙鈉鉀離子的正常轉(zhuǎn)運(yùn)了。
 
日前，加州大學(xué)伯克利分校的諾亞·懷特曼（Noah Whiteman）實(shí)驗室和哥倫比亞大學(xué)的彼得·安德伐特（Peter Andolfatto）實(shí)驗室，分別獨(dú)立發(fā)現(xiàn)了帝王蝶的這種抗毒性主要由三個氨基酸突變造成，并通過不同的基因編輯技術(shù)將這三個小突變轉(zhuǎn)入果蠅，使原本不抗毒的果蠅對強(qiáng)心甾的抗性提高了最多1000倍，儼然成了 “帝王蠅”。二者的結(jié)果分別發(fā)表在最新一期《自然》（Nature）和八月底的eLife 上。
 
其實(shí)不僅帝王蝶，直翅目、半翅目、膜翅目、鞘翅目、雙翅目、鱗翅目都有個別昆蟲演化出了食用有毒乳草的神奇能力。測序技術(shù)的發(fā)展使科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)這些能夠抵抗強(qiáng)心甾的昆蟲的鈉鉀泵均有突變，且為多次獨(dú)立演化。所有突變中，111，119，122 這三個位點(diǎn)上的突變頻率最高，這引起了研究人員的格外注意。
 
懷特曼組通過 Crispr-Cas9 基因編輯技術(shù)，構(gòu)建了含有這三個位點(diǎn)的突變的轉(zhuǎn)基因果蠅。針對抗毒性的檢測發(fā)現(xiàn)，當(dāng)引入111突變時抗性略有增加，引入119突變基本不變，111+119 雙突變比111單突變的抗性要強(qiáng)，122單突變使抗毒性大幅增強(qiáng)，但還是111+119+122全部三個突變同時存在抗毒能力最強(qiáng)，增加了幾乎1000倍，和帝王蝶的抗毒水平持平。
 
同時懷特曼組也對轉(zhuǎn)基因果蠅進(jìn)行了 “癲癇-癱瘓” 測試。這個實(shí)驗是將果蠅置于瓶內(nèi)劇烈晃動，并記錄其恢復(fù)站立所需時間，用以反映神經(jīng)系統(tǒng)應(yīng)對突發(fā)機(jī)械刺激的能力。正常野生型果蠅會在震動后立即重新站起，但具有突變的果蠅就沒有那么健康了。比如只有122突變的果蠅平均花費(fèi)90秒才能重新站立，111突變的果蠅花費(fèi)約50秒，而119突變的果蠅和野生型并無二致。111+119雙突變和111+119+122三突變的果蠅組內(nèi)差異較大，但平均下來仍接近正常野生型果蠅。
 
這與此前發(fā)表的安德伐特組的研究結(jié)果一致。通過 attP 基因編輯技術(shù)，安德伐特組構(gòu)建并檢測了單個突變和組合突變的純合果蠅與雜合果蠅——因為當(dāng)突變最開始出現(xiàn)在二倍體中時一定是雜合狀態(tài)的，所以對雜合體的評估更能準(zhǔn)確地了解抗毒性出現(xiàn)的演化路徑?；虮磉_(dá)檢測顯示，在雜合果蠅中，突變鈉鉀泵和正常鈉鉀泵在表達(dá)量上并無差異；突變鈉鉀泵的抗性顯著增加，純合的抗性高于雜合； “癲癇-癱瘓” 測試中純合卻比雜合需要更漫長的恢復(fù)時間。但無論在哪一種組合中，111+119或119+122的雙突變果蠅均比單突變的抗毒能力更強(qiáng)、應(yīng)對外界刺激的應(yīng)對能力更優(yōu)。安德伐特組還將搜索范圍擴(kuò)大到了所有食用乳草的昆蟲，囊括了所有這三個位點(diǎn)上的常見突變，以上結(jié)果仍然成立。
 
總結(jié)一下，雖然122位點(diǎn)的突變抗毒能力強(qiáng)，但副作用也最強(qiáng)；119位點(diǎn)的突變雖不抗毒，但也沒什么副作用；111位點(diǎn)的突變介于二者之間。于是推斷，111和119上的突變共同演化，122上的突變于其后出現(xiàn)。這也正符合系統(tǒng)發(fā)生上我們所見到的規(guī)律：多數(shù)食用乳草的昆蟲同時擁有111和119位點(diǎn)上的突變，而擁有122突變的生物，通常也都具有111和119上的突變。另外，單個突變剛出現(xiàn)時以雜合的形式存在來避免強(qiáng)烈的副作用；直到后續(xù)突變陸續(xù)出現(xiàn)將副作用減弱，純合體才逐漸占據(jù)優(yōu)勢將突變固定下來。正是沿著這樣的路徑，本無法抵抗乳草毒液的果蠅，一步一步成為了鈉鉀泵功能無多損失，但卻和帝王蝶抗毒能力不相上下的 “帝王蠅”。
 
這兩項研究首次通過基因編輯在多細(xì)胞生物體內(nèi)重現(xiàn)演化路徑，并且證明了路徑的選擇是十分有限的。首先鈉鉀泵上與強(qiáng)心甾接觸的位點(diǎn)數(shù)量有限，所以只有當(dāng)隨機(jī)突變出現(xiàn)在這些接觸的位點(diǎn)上時才會引起抗毒性的改變。其次，絕大多數(shù)突變都是有害的，比如減弱鈉鉀泵自身的工作效率，引發(fā)神經(jīng)與行為上的異常，這樣的突變會被淘汰。最后，正如這兩項研究表明的，突變的順序也很重要?？v然111和122這兩個位點(diǎn)上的突變能使昆蟲獲得強(qiáng)大的抗毒能力，但也影響了它們的神經(jīng)系統(tǒng)，119位點(diǎn)上的突變則緩解了這種“副作用”，使得111和122上的突變 “暗度陳倉”，在漫長的歷史與強(qiáng)大的選擇壓力下得以保存。總之以上種種因素限制了演化的速度，但也同時構(gòu)成了趨同進(jìn)化的遺傳基礎(chǔ)。
 
哈佛大學(xué)生物與進(jìn)化生物學(xué)教授霍皮·胡克斯特拉（Hopi Hoekstra）稱贊這兩項研究是 “近期看到最欣賞的”、“完整漂亮的故事”。芝加哥大學(xué)生態(tài)與進(jìn)化系副教授馬庫斯·克朗福斯（Marcus Kronforst）則稱二者是 “令人欽佩的”、 “少有的通過在其它物種中重現(xiàn)某種形狀來證明突變的作用的研究”。
 
在此之前，演化學(xué)家們通常將目光集中在現(xiàn)存的生物當(dāng)中，但這兩項研究使人們知道可以通過基因編輯對突變之間的相互作用進(jìn)行研究，一步一步復(fù)原最有可能的演化軌跡。
 
回望所來徑，仿佛若有光。

參考文獻(xiàn)：
[1] Karageorgi, M., Groen S.C., Verster K.I., Aguilar J.M.,Sumbul F., Hastings A.P., Pelaez J.N., Bernstein S.L., Matsunaga T., Astourian M.,Guerra G., Rico F., Dobler S., Agrawal A.A. & Whiteman N.K. 2019. Genome editing retraces the evolution of toxin resistance in the monarch butterfly. Nature. 232.
[2] Taverner A., Yang L., Barile Z., Lin B., Peng J.,Pinharanda A., Rao A., Roland B., Talsma A., Wei D., Petschenka G., PalladinoM. and Andolfatto P. 2019. Adaptive substitutions underlying cardiac glycoside insensitivity in insects exhibit epistasis in vivo. eLife. 8.doi: 10.7554/eLife.4822
 

楊小靈

普林斯頓生態(tài)演化系博士在讀

公眾號：EscapeLotus

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制版編輯 | 皮皮魚
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