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圖1: 非洲豬瘟病毒結(jié)構(gòu)。a. 依據(jù)非洲豬瘟病毒衣殼蛋白p72結(jié)構(gòu)模擬病毒組裝產(chǎn)生的非洲豬瘟病毒衣殼結(jié)構(gòu)。b. 非洲豬瘟病毒衣殼蛋白p72三聚體冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。

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非洲豬瘟病毒起源于非洲，家豬感染致死率近100%，對(duì)家豬飼養(yǎng)產(chǎn)業(yè)乃至民生經(jīng)濟(jì)都有重大的威脅。非洲豬瘟病毒在過(guò)去的幾十年時(shí)間從非洲迅速傳播到了歐洲，南美洲以及亞洲的一些地區(qū)。2018年8月我國(guó)東北地區(qū)發(fā)現(xiàn)非洲豬瘟病病毒感染，很快病毒傳播到全國(guó)大部分地區(qū)，造成超過(guò)千億人民幣的經(jīng)濟(jì)損失。目前緊迫需要研發(fā)有效的疫苗和防疫手段控制及預(yù)防非洲豬瘟病毒。應(yīng)國(guó)家之急需，由清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心及北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心牽頭，聯(lián)合北京大學(xué)，中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所，上海巴斯德所等單位十幾個(gè)研究組于2019年4月開始非洲豬瘟病毒攻關(guān)研究。

2019年9月17日，清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院長(zhǎng)聘副教授，清華大學(xué)結(jié)構(gòu)生物學(xué)高精尖創(chuàng)新中心研究員，北京生物結(jié)構(gòu)前沿研究中心研究員向燁團(tuán)隊(duì)在《Cell Research》在線發(fā)表題為《Structure of the African swine fever virus major capsid protein p72（非洲豬瘟病毒衣殼蛋白p72的結(jié)構(gòu)）》的學(xué)術(shù)論文。該研究采用冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)的方法首次解析了非洲豬瘟病毒衣殼蛋白p72的高分辨率結(jié)構(gòu)，揭示了非洲豬瘟病毒衣殼可能的組裝機(jī)制，為非洲豬瘟病毒亞單位疫苗的開發(fā)邁出了堅(jiān)實(shí)的一步。

非洲豬瘟病毒是一種雙鏈DNA病毒，擁有復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，它的基因組由兩層衣殼和兩層外膜保護(hù)，衣殼主要由病毒編碼蛋白p72構(gòu)成，據(jù)以往試驗(yàn)數(shù)據(jù)估計(jì)p72占病毒顆?？傊?3%左右，同時(shí)p72是被病毒感染豬血液中能檢測(cè)到的主要抗原，針對(duì)p72的抗體對(duì)家豬具有保護(hù)作用。在研究p72蛋白初期，向燁研究組發(fā)現(xiàn)單獨(dú)重組表達(dá)p72蛋白不能得到有正確折疊構(gòu)象的p72蛋白，只有在p72和非洲豬瘟編碼的另一個(gè)輔助蛋白B602L共同表達(dá)的情況下才可以得到正確折疊構(gòu)象的p72蛋白。以此為前提，研究組使用冷凍電鏡單顆粒三維重構(gòu)的方法確定了p72蛋白2.67 ? 的高分辨率三維結(jié)構(gòu)（圖1）。結(jié)果顯示三個(gè)p72分子形成了穩(wěn)定的三聚體形式。每個(gè)p72包含兩個(gè)串聯(lián)的卷筒蛋糕樣結(jié)構(gòu)域，每個(gè)結(jié)構(gòu)域由8個(gè)β折疊片組成，這種結(jié)構(gòu)域在大正二十面體病毒衣殼蛋白結(jié)構(gòu)中很常見。三聚體p72的六個(gè)卷筒蛋糕樣結(jié)構(gòu)一起形成了一個(gè)偽六聚體的底部錨定在病毒的內(nèi)膜上。三聚體p72折疊片之間的插入片段一起形成了一個(gè)類似于螺旋槳一樣的頂部結(jié)構(gòu)伸向病毒外部，極有可能是細(xì)胞表面受體結(jié)合區(qū)域。

此前基于非洲豬瘟病毒p72蛋白的亞單位疫苗研究已有很多嘗試，但沒(méi)有獲得良好結(jié)果。分析前期相關(guān)研究失敗原因很可能是沒(méi)有使用正確折疊的p72蛋白。正確折疊p72蛋白的獲取以及其高分辨率結(jié)構(gòu)的確定有助于我們開發(fā)靶向病毒衣殼組裝的藥物以及亞單位疫苗。目前p72亞單位疫苗的研發(fā)及評(píng)估正由清華大學(xué)與中國(guó)農(nóng)業(yè)科學(xué)院哈爾濱獸醫(yī)研究所聯(lián)合緊密進(jìn)行中。