專訪邵峰：天然免疫研究中的中國式創(chuàng)新
? 2019年未來科學(xué)大獎(jiǎng)生命科學(xué)獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)人——邵峰
撰文 | 楊心舟
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人類與體內(nèi)的細(xì)菌長期共存。多數(shù)細(xì)菌與人類和平共處，幫助我們消化食物，甚至抵抗其它有害病原菌。機(jī)體的免疫系統(tǒng)如何區(qū)別有益和有害細(xì)菌，有效地發(fā)起免疫反應(yīng)，是生物學(xué)研究的重要問題。邵峰的研究基于焦亡模式的細(xì)胞死亡，以及宿主天然免疫的發(fā)現(xiàn)回答了這一問題，并且為探索病原菌感染以及相關(guān)疾病的預(yù)防和治療提供了新的途徑。
一年前的未來論壇上，未來科學(xué)大獎(jiǎng)的獲獎(jiǎng)?wù)吆驮u(píng)審會(huì)的科學(xué)家們，齊聲表達(dá)出了用科學(xué)改變未來的聲音。2019年9月7日，我們?cè)僖淮我娮C了一批即將改變未來的科學(xué)成果，而備受關(guān)注的生命科學(xué)獎(jiǎng)項(xiàng)頒給了最年輕的中國科學(xué)院院士——邵峰，以表彰他發(fā)現(xiàn)人體細(xì)胞內(nèi)對(duì)病原菌內(nèi)毒素LPS炎癥反應(yīng)的受體和執(zhí)行蛋白。
從細(xì)菌中獲得的創(chuàng)新啟示
用未來科學(xué)大獎(jiǎng)科學(xué)委員會(huì)的成員何川教授的話來說，這一獎(jiǎng)項(xiàng)最亮眼的點(diǎn)就是兩個(gè)字：創(chuàng)新。雖然從文字上看，我們很難理解這些專業(yè)術(shù)語。但在人類漫長的演化史中，人體已經(jīng)對(duì)這一套生理機(jī)制駕輕就熟。而直到近些年，邵峰首創(chuàng)性地發(fā)現(xiàn)了這一系列免疫機(jī)制，將細(xì)菌與人類的錯(cuò)綜復(fù)雜的另一層關(guān)系展示在科學(xué)界面前。
之所以說人和細(xì)菌的關(guān)系復(fù)雜，那是因?yàn)槿吮旧砭褪呛蜔o數(shù)細(xì)菌共存的，有些細(xì)菌能夠給人帶來好處，比如大腸桿菌可以維持腸道健康，并合成一些人體所需的維生素和物質(zhì)。但有些細(xì)菌卻會(huì)讓人患上疾病，對(duì)人體有害，比如金黃色葡萄球菌會(huì)產(chǎn)生腸道毒素，造成急性感染癥狀。為此，人類在演化過程中也產(chǎn)生了許多防衛(wèi)機(jī)制，用于阻擋和識(shí)別細(xì)菌種類。
在人體中，如果細(xì)菌想要進(jìn)入細(xì)胞，首先就要通過細(xì)胞膜。而細(xì)胞膜上的一些蛋白能夠識(shí)別細(xì)菌，向細(xì)胞發(fā)出“警告”信號(hào)，以此來激活免疫系統(tǒng)，抵抗細(xì)菌。這是人類在與細(xì)菌博弈中一種很關(guān)鍵的防御機(jī)制。因此，有許多科學(xué)家一直在嘗試鑒定和分析，細(xì)胞膜上有哪些蛋白，或者說受體與細(xì)菌侵入有關(guān)。
? 細(xì)胞膜表面有許多膜蛋白（藍(lán)色），在識(shí)別外來入侵細(xì)菌中有重要作用。但邵峰跨越了這層膜，把視野投向了細(xì)胞。
一直以來，與細(xì)菌識(shí)別相關(guān)的膜蛋白都屬于比較熱門的研究方向。不過，邵峰沒有選擇跟隨大流，在其他人專注于研究細(xì)胞膜上的識(shí)別蛋白時(shí)，他將自己研究的視野放到了一個(gè)更深的層次，也就是細(xì)胞內(nèi)部發(fā)生了什么。
開辟天然免疫和細(xì)胞焦亡新方向
邵峰告訴我們，其實(shí)他一開始從事的是細(xì)胞毒素方向的研究，并且已經(jīng)發(fā)了不少高質(zhì)量的論文。但美中不足的是，這一研究方向的涉及科學(xué)問題比較窄，只能供一個(gè)很小領(lǐng)域的人來討論。而他想要做出可以供大多數(shù)科學(xué)家都能夠欣賞，具有借鑒價(jià)值的成果。因此他決定走出原本的舒適圈，轉(zhuǎn)向了天然免疫的研究方向，大膽假設(shè)之后，他決定去尋找胞內(nèi)細(xì)菌識(shí)別受體，走一條前人還沒怎么走過的路。
這種科學(xué)上的大局觀和見解的獨(dú)到性，也讓邵峰發(fā)現(xiàn)了其他人都沒有觸及的細(xì)胞秘密，也就是獲獎(jiǎng)理由中提到的：識(shí)別LPS的受體和執(zhí)行蛋白。LPS指的是革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁的脂多糖，這些脂多糖是細(xì)菌的標(biāo)簽，也是細(xì)胞來區(qū)分細(xì)菌是敵是友的標(biāo)志物。而邵峰的一系列研究，揭示了人體細(xì)胞內(nèi)部是用什么蛋白來識(shí)別LPS，即細(xì)胞是如何識(shí)別細(xì)菌的天然免疫機(jī)制。
? 革蘭氏陰性菌表面會(huì)有許多LPS（圖中表面成串結(jié)構(gòu)），右邊為細(xì)菌模式圖。圖片來源：Wikipedia。
他用“平行”和“線性”類比了過去和現(xiàn)在的研究模式，在過去，邵峰都是針對(duì)每一個(gè)互相獨(dú)立的細(xì)菌毒素平行地展開研究，課題不具備交叉和延展性。而之后他發(fā)現(xiàn)的天然免疫機(jī)制，涉及了許多蛋白質(zhì)和信號(hào)通路，他可以順著這些線索往下深挖下去，找到更多的新的分子和機(jī)制，解決一系列相關(guān)重要科學(xué)問題，直到擴(kuò)展成一個(gè)層層疊加的新的知識(shí)體系。
在這樣一個(gè)科學(xué)理想和研究思路下，邵峰首創(chuàng)性地找到了細(xì)胞內(nèi)識(shí)別LPS的蛋白——炎癥蛋白水解酶caspase-4和-5，除LPS受體之外，他還鑒定了一系列針對(duì)胞內(nèi)細(xì)菌其它重要分子的新的受體蛋白；更進(jìn)一步，他的研究還首次發(fā)現(xiàn)了這些受體蛋白最終是通過激活下游的一個(gè)被名為gasdermin-D的、具有膜穿孔活性的蛋白，從而引發(fā)細(xì)胞發(fā)生焦亡。
? 打孔蛋白D（Gasdermin-D）能夠通過在細(xì)胞表面打孔，并引起細(xì)胞焦亡（Pyrotosisi）。圖片來源：University of Basel。
更令邵峰興奮的是，他還發(fā)現(xiàn)gasdermin-D代表的整個(gè)gasdermin家族蛋白都具有膜穿孔和誘導(dǎo)細(xì)胞焦亡的功能。細(xì)胞焦亡是一種程序性細(xì)胞壞死，該過程中細(xì)胞會(huì)不斷脹大直至細(xì)胞膜破裂，導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)容物的釋放進(jìn)而激活強(qiáng)烈的炎癥反應(yīng)。細(xì)胞焦亡是機(jī)體重要天然免疫反應(yīng)，但過度的細(xì)胞焦亡會(huì)誘發(fā)包括敗血癥在內(nèi)的多種炎癥和免疫性疾病。過去很長時(shí)間，人們對(duì)細(xì)胞焦亡的性質(zhì)和機(jī)制都不清楚，gasdermin-D膜穿孔蛋白的發(fā)現(xiàn)完美地詮釋了什么是細(xì)胞焦亡，如何研究細(xì)胞焦亡，并且也重新定義了細(xì)胞焦亡的概念。
研究結(jié)果具有潛力無限的臨床價(jià)值
何川表示，“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)的意義非常重大，以前在敗血癥等一些疾病的臨床研究中，光用細(xì)胞膜受體的研究結(jié)果不能夠很好地解釋疾病為什么會(huì)發(fā)生，而邵峰在細(xì)胞內(nèi)的這些發(fā)現(xiàn)，能讓許多問題得到合理的解釋?！边@意味著，在未來可以用邵峰發(fā)現(xiàn)的這一套胞內(nèi)細(xì)菌識(shí)別系統(tǒng)，來設(shè)計(jì)對(duì)應(yīng)的疫苗和新型的療法。
而進(jìn)一步引申來說，邵峰的研究在未來能夠進(jìn)一步在腫瘤免疫療法中大施拳腳。因?yàn)槊庖叻磻?yīng)和免疫治療和細(xì)胞死亡是密不可分的，這其中涉及了多種死亡方式，細(xì)胞焦亡很可能是其中最為重要的一種。現(xiàn)在，邵峰的研究找到的gasdermin家族，很可能不只是在細(xì)菌引起的細(xì)胞焦亡中發(fā)揮了作用。像細(xì)胞免疫治療，以及其他化療方式引起的細(xì)胞死亡過程中，都有可能和gasdermin及其相關(guān)蛋白有著密切的聯(lián)系。
? 邵峰在2016年發(fā)表的文獻(xiàn)中，就展示了gasdermin蛋白在細(xì)胞焦亡過程中在細(xì)胞中的定位和作用。圖片來源：Pore-forming activity and structural autoinhibition of the gasdermin family。
用邵峰自己的話來說，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)部的識(shí)別受體，以及細(xì)胞焦亡的這一系列重要機(jī)制，就有望從細(xì)胞焦亡和天然免疫系統(tǒng)入手，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，改變免疫微環(huán)境。這些既包括正常細(xì)胞的微環(huán)境，也包括腫瘤細(xì)胞的微環(huán)境。如今，邵峰多年的工作積累已經(jīng)找到了許多引起細(xì)胞焦亡的上游蛋白受體，這意味能利用這些新的靶點(diǎn)來開發(fā)藥物。比如由于LPS受體過度激活，引起了細(xì)胞焦亡不正常地發(fā)生，最終可能引起敗血癥。這一過程中，gasdermin D過度活化是至關(guān)重要的，因此藥企和生物技術(shù)公司可以針對(duì)gasdermin D開發(fā)藥物來治療敗血癥。
對(duì)于何時(shí)能從這一系列的天然免疫中，真正開發(fā)出臨床應(yīng)用的藥物或者療法。邵峰有著自己的見解，他認(rèn)為基礎(chǔ)研究最終走向臨床應(yīng)用，這應(yīng)該是每一個(gè)做基礎(chǔ)研究的科學(xué)家都努力追求做到的，也是研究者的終極目標(biāo)。“我在三、四年前就有這方面的工作計(jì)劃，有一些公司也在嘗試篩選一些小分子藥物，尤其是針對(duì)gasdermin蛋白起效的?！辈贿^邵峰告訴我們，他現(xiàn)在暫時(shí)還沒有把過多精力放在轉(zhuǎn)化方面的研究上，因?yàn)樗敕e累更多有關(guān)炎癥、天然免疫與細(xì)胞焦亡的新發(fā)現(xiàn)和知識(shí)，來豐富和鞏固這一領(lǐng)域的知識(shí)框架和體系，這對(duì)于未來靶點(diǎn)藥物的研發(fā)很關(guān)鍵，可以最大程度保證藥物研發(fā)的努力能夠最終成功。
繼續(xù)用科學(xué)改變未來
如今，回國十幾年的邵峰，研究團(tuán)隊(duì)仍然只保持著不到二十人的規(guī)模。他對(duì)研究團(tuán)隊(duì)成員的要求也如同對(duì)自己研究方向一樣，那就是在科學(xué)態(tài)度上要有最大的堅(jiān)持、在科學(xué)思路上要有縝密的邏輯。邵峰坦言自己2005年回國到2010年這段時(shí)間，也曾迷茫過。一邊是細(xì)菌毒素方面的研究成果不斷發(fā)表在《科學(xué)》等頂級(jí)學(xué)術(shù)期刊上，另一邊是現(xiàn)實(shí)與理想的科研目標(biāo)之間仍然有不小的距離。最終他選擇了堅(jiān)持理想，踏進(jìn)了天然免疫研究的圈子。這些年的堅(jiān)持和他所說的線性化研究也讓他收獲了這一次的未來科學(xué)大獎(jiǎng)。
? 2019年未來科學(xué)大獎(jiǎng)科學(xué)委員會(huì)駱利群（右一）和莊小威（右二）分別用中英文宣讀獲獎(jiǎng)人以及獲獎(jiǎng)理由。
在未來論壇的現(xiàn)場(chǎng)連線中，當(dāng)邵峰得知自己獲獎(jiǎng)時(shí)，表現(xiàn)得異常平靜，第一句回復(fù)也只有簡(jiǎn)單的三個(gè)字“挺好的”。在會(huì)后的采訪中，邵峰表示他自己的激動(dòng)點(diǎn)其實(shí)非常高。但在撰寫和投遞天然免疫研究的文章時(shí)，會(huì)格外的高興。
而如今，這樣一位冷靜的科學(xué)家在未來還將給我們帶來更多的改變，因?yàn)樗麆傁嘛w機(jī)，就興奮得趕往實(shí)驗(yàn)室整理即將投遞的兩篇論文。就如同上一屆獲獎(jiǎng)?wù)邘Ыo我們的科學(xué)魅力，邵峰也正在以自己的方式，用科學(xué)改變未來。
采訪人| 栗琳 未來論壇青年理事、清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員、助理教授，以及豪思生物創(chuàng)始人。
受訪人| 邵峰 中國科學(xué)院院士、北京生命科學(xué)研究所學(xué)術(shù)副所長、資深研究員；本文在發(fā)布前由邵峰老師本人審核。
注：本文由騰訊科普“科普中國頭條創(chuàng)作與推送項(xiàng)目”團(tuán)隊(duì)推出。
