中國學(xué)者突變恒河猴基因，建立靈長類自閉癥動物模型
通過靈長類動物模型，可更好地研究人類自閉癥特征，圖片來源pixabay.com
撰文 | 計永勝
責(zé)編 | 葉水送
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遺傳性疾病費倫麥克德米德綜合征（The Phelan-McDermid Syndrome），又稱22q 13缺失綜合征（22q13 Deletion Syndrome）是一種兒童罕見病，表現(xiàn)為中重度智力缺陷、身體發(fā)育遲緩、語言表達能力落后、運動失調(diào)、社交能力低下、自閉癥表現(xiàn)（如刻板的重復(fù)性行為）等。
據(jù)費倫麥克德米德綜合征基金會（The Phelan-McDermid Syndrome Foundation）統(tǒng)計，截止2018年12月底，全球費倫麥克德米德綜合征患者超過2000人（圖1）。
研究者建立新的非人靈長類動物自閉癥模型，圖片截自Nature
2019年6月13日，《自然》雜志在線發(fā)表了中科院深圳先進技術(shù)研究院腦認(rèn)知與腦疾病研究所研究員周暉暉、中山大學(xué)干細(xì)胞與組織工程研究中心教授項鵬、麻省理工學(xué)院麥戈文腦研究所研究員馮國平、華南農(nóng)業(yè)大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院教授楊世華聯(lián)合團隊的研究成果。
這四個研究團隊運用 CRISPR–Cas9 技術(shù)對恒河猴的 SHANK3 基因進行了突變，成功獲得了突變恒河猴的后代，并對這些恒河猴的行為學(xué)等進行了檢測 [2]。
圖1.費倫麥克德米德綜合征患兒的統(tǒng)計，圖片來源pmsf.org
費倫麥克德米德綜合征由人體22號染色體長臂末端基因突變或缺失導(dǎo)致，這其中包括SHANK3 基因（圖2）。
圖2. SHANK3基因在22號染色體的位置。圖片來自Neurotherapeutics
因此，建立 SHANK3 基因突變的動物模型是研究費倫麥克德米德綜合征以及自閉癥發(fā)病機制的直接途徑。
此前已有團隊將果蠅、魚和小鼠的 SHANK3 基因敲除，并發(fā)現(xiàn)了動物行為上的變化，如小鼠在 SHANK3 基因突變后變得更加焦慮、運動失調(diào)，并有自殘行為。
但畢竟小鼠和人還有很大區(qū)別，如果能在與人進化近緣動物（如猴子或大猩猩）上建立SHANK3 基因突變模型就能更貼近疾病的真實情況了。
那么，SHANK3 基因突變后的恒河猴和正常恒河猴有什么區(qū)別呢？
研究人員發(fā)現(xiàn)，差異主要表現(xiàn)在以下方面：
睡眠質(zhì)量降低（入睡時間延長，睡眠期間覺醒頻率增加），重復(fù)性行為增多（理毛、吮吸手指、啃咬籠具等），肌肉推拉力量下降；
探索新事物的欲望降低、木訥沉默、與同類的交往減少；
易焦慮，注意力不能很好的集中；
大腦整體及不同部位之間（如丘腦和紋狀體部位）的連通水平降低。
圖3. SHANK3 基因突變恒河猴的大腦不同部位間聯(lián)通變化，圖片來自nature
其實 SHANK3 基因突變恒河猴的以上行為特點與人神經(jīng)發(fā)育失調(diào)相關(guān)疾病的表現(xiàn)相似，包括費倫麥克德米德綜合征和自閉癥。
正如該論文最后指出，“SHANK3 基因突變恒河猴模型的建立，可能讓我們更加深入的了解神經(jīng)環(huán)路的異常連通，以及其與自閉癥相關(guān)疾病行為特征的關(guān)系?！?
參考文獻
[1] Phelan–McDermid綜合征基金會。https://www.pmsf.org/international/
[2] Jesse L.Costales & Alexander Kolevzon, Phelan–McDermid Syndrome and SHANK3:Implications for Treatment. Neurotherapeutics (2015) 12:620–630. DOI10.1007/s13311-015-0352-z
[3] Yang Zhou,Jitendra Sharma, Qiong Ke, et al., Atypical behaviour and connectivityin SHANK3-mutant macaques. Nature (2019).https://doi.org/10.1038/s41586-019-1278-0
制版編輯 | 皮皮魚
