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撰文 | 應(yīng)可鈞

責編 | 馮可可

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就像我們會打掃以保持房間整潔一樣，細胞也演化出了一系列“清潔”機制，來維持有序的生命活動。自噬（autophage）就是其中最重要的機制之一。

自噬于上個世紀60年代被發(fā)現(xiàn)，但引起科學(xué)界的廣泛關(guān)注，還是在1990年代日本科學(xué)家大隅良典（Yoshinori Ohsumi）做的相關(guān)研究。大隅良典也因此獲得了2016年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。

自噬作用與人類的健康長壽之間千絲萬縷的聯(lián)系，特別是在抗衰老領(lǐng)域，自噬抗衰老幾乎已經(jīng)成為了科學(xué)界的共識。

那么，增強自噬總是能為健康帶來好處嗎？

在近日發(fā)表于《細胞》（Cell）的一項研究中，美國麻省總醫(yī)院（Massachusetts General Hospital, 簡稱MGH）的研究人員對自噬促進長壽的“共識”提出了質(zhì)疑。來自線蟲和哺乳動物的研究數(shù)據(jù)顯示，線粒體的通透性決定了自噬對衰老的影響，在線粒體通透性增強的情況下，增強自噬反而有害健康。

在線粒體通透性增強的情況下，增強自噬反而有害健康。來源：www.cell.com

mTOR 是雷帕霉素在哺乳動物中的靶點（mammalian target of rapamycin, mTOR），作為一種重要的蛋白激酶，它在細胞生長、增殖、蛋白質(zhì)合成、自噬等生物學(xué)過程中發(fā)揮著重要的調(diào)控作用。

mTOR 作為主要組分存在于 mTOR 復(fù)合體 I 和復(fù)合體 II 中，其中mTOR 復(fù)合體 II 是線粒體通透性的主要調(diào)控者。此前的研究發(fā)現(xiàn)，突變 mTOR 復(fù)合體 II 中的 Rictor 蛋白及其下游激酶 SGK-1 會導(dǎo)致線蟲的壽命縮短。而奇怪的是，在這兩種突變線蟲的自噬作用都增強了，而抑制自噬作用的增強反而可以延長這兩種突變線蟲的壽命。

為了解釋這個現(xiàn)象，在本項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)，SGK-1 可以直接磷酸化電壓依賴性陰離子通道（VDAC1）并促進其降解，從而降低線粒體通透性。而過表達 VDAC1 基因?qū)⑸险{(diào)自噬相關(guān)基因的表達，并縮短線蟲的壽命；而抑制自噬則可以使該模型壽命延長。令人驚訝的是，上調(diào) VDAC1 的表達還會抑制由熱量限制、生殖缺陷、線粒體減少導(dǎo)致的長壽效應(yīng)。

該結(jié)果說明，由這些”長壽療法“誘導(dǎo)的自噬作用只有在線粒體通透性較低的時候才是有益的。此外，在小鼠模型中，同時增強線粒體通透性和自噬作用會增大小鼠對肝缺血-再灌注損傷的敏感性，這支持了此前 mPTP 抑制劑能夠緩解該癥狀的臨床研究。

這項研究強調(diào)了這種“背景依賴性”對長壽調(diào)控和肝損傷預(yù)防的重要性，并表明自噬作用的長壽效果主要由線粒體通透性決定。

mTORC2-SGK1-VDAC1 通路，線粒體通透性，與自噬的關(guān)系。來源：www.cell.com

“正如格雷格里·貝特森（Gregory Bateson）所說，失去上下文，文字與行為都將毫無意義，”貝勒醫(yī)學(xué)院教授王萌在同期 Cell 上刊登的評論文章中寫道，“ 同理，若不考慮‘背景’，我們無法評判自噬究竟是有益還是有害。” 貝特森是英國社會科學(xué)家和語言學(xué)家，1940年代幫助將系統(tǒng)論擴散至社會科學(xué)與行為科學(xué)領(lǐng)域。

來自哈佛大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院的威廉·梅爾（William Mair）認為，這項研究“再次強調(diào)了線粒體在衰老過程中的重要地位?！眱赡昵?，梅爾領(lǐng)導(dǎo)的一項研究指出，AMPK 激活劑與熱量限制都是通過調(diào)控線粒體網(wǎng)絡(luò)延長壽命的。

“該研究的重要性在于它解釋了為何自噬作用在某些場合是有害的，” 梅爾說，“ 不過，這個涉及線粒體通透性的機制能否解釋所有‘壞的’自噬作用還有待進一步研究。”

這項研究引發(fā)的另一個問題是，抗衰老藥物，如雷帕霉素等，還有用嗎？

盡管雷帕霉素可能會抑制mTOR 復(fù)合體 II，若如這項研究所說，將可能使自噬作用產(chǎn)生有害的結(jié)果。

華盛頓大學(xué)的病理學(xué)教授馬特·卡伯爾雷恩（Matt Kaeberlein）長期致力于研究雷帕霉素（mTOR 抑制劑）延長壽命的能力。他認為， “這項研究并沒有對雷帕霉素作為抗衰老藥物的能力產(chǎn)生質(zhì)疑”，因為已經(jīng)有充足的證據(jù)表明雷帕霉素在小鼠中能夠促進健康并延長壽命。

“這些證據(jù)表明，即使自噬作用對服用雷帕霉素的小鼠是有害的，這些害處也足以被雷帕霉素帶來的好處所彌補?！?nbsp;卡伯爾雷恩說。

此外，卡伯爾雷恩還強調(diào)，“線粒體的起源和功能在線蟲和哺乳動物中很不一樣，這項研究的小鼠研究部分具有局限性，只能說明其中的一部分機制在線蟲和哺乳動物中是共享的；但是這項機制是否能夠普遍的應(yīng)用于哺乳動物還是未知的?！? 

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