Nature發(fā)表人源氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)復(fù)合物結(jié)構(gòu)解析成果，西湖大學(xué)周強(qiáng)為通訊作者
圖1 LAT1-4F2hc復(fù)合物的(a)冷凍電鏡密度圖(b)拓?fù)浣Y(jié)構(gòu)圖(c)原子模型
2019年3月13日，Nature雜志在線發(fā)表了題為“Structure of the human LAT1-4F2hc heteromeric amino acid transporter complex”的研究論文，論文首次解析了人源異源多聚體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)家族代表成員LAT1-4F2hc復(fù)合物在無(wú)底物結(jié)合狀態(tài)和抑制劑BCH（2-amino-2-norbornanecarboxylic acid）結(jié)合狀態(tài)下分辨率分別為3.3和3.5埃的電鏡結(jié)構(gòu)，為進(jìn)一步理解該家族轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的工作機(jī)理、抑制劑的作用機(jī)制以及今后的藥物研發(fā)提供了結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
西湖大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院研究員周強(qiáng)為此文的通訊作者，清華大學(xué)博士生鄢仁鴻、趙馨為共同第一作者。
氨基酸是構(gòu)成蛋白質(zhì)的基本單位，是生命的必需成分。人體氨基酸代謝異常會(huì)導(dǎo)致苯丙酮尿癥、酪氨酸血癥等多種疾病。異源多聚體氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)家族（HAT）是人體內(nèi)負(fù)責(zé)氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)的重要家族。HAT由屬于SLC7家族的輕鏈蛋白（例如LAT1）和屬于SLC3家族的重鏈蛋白（例如4F2hc）通過(guò)二硫鍵連接在一起組成[1][2]。近年來(lái)，LAT1備受制藥界的關(guān)注，因?yàn)槎喾N研究顯示，LAT1-4F2hc復(fù)合物在非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌等多種癌細(xì)胞中有異常高的表達(dá)水平，其抑制劑BCH能夠顯著降低腫瘤細(xì)胞的生存能力，因此LAT1-4F2hc復(fù)合物被認(rèn)為是重要的新型抗癌藥物靶點(diǎn)。[3][4]
在本項(xiàng)研究中，作者利用冷凍電鏡技術(shù)首次解析了人源氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白LAT1-4F2hc復(fù)合物的高分辨率三維結(jié)構(gòu)（圖1），并且通過(guò)體外重組蛋白脂質(zhì)體轉(zhuǎn)運(yùn)實(shí)驗(yàn)，首次確認(rèn)4F2hc是LAT1行使底物轉(zhuǎn)運(yùn)功能所必需的，從而澄清了此前的爭(zhēng)議。此外，作者鑒定出了LAT1轉(zhuǎn)運(yùn)通道上的多個(gè)關(guān)鍵位點(diǎn)，在此基礎(chǔ)上提出了4F2hc協(xié)助LAT1進(jìn)行底物轉(zhuǎn)運(yùn)的模型，為下一步抗癌抑制劑的開發(fā)提供了重要的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。
值得一提的是，該復(fù)合物沒(méi)有對(duì)稱性，其可見區(qū)分子量不到100kDa，從而進(jìn)一步突破了利用冷凍電鏡研究膜蛋白的無(wú)對(duì)稱性樣品的分子量下限，拉開了利用冷凍電鏡研究為數(shù)眾多的跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白結(jié)構(gòu)與工作過(guò)程的序幕。
此文的通訊作者周強(qiáng)，本科和博士均畢業(yè)于清華大學(xué)生物科學(xué)與技術(shù)系，師從著名的生物物理學(xué)家隋森芳院士，曾在清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院任副研究員。他長(zhǎng)期從事冷凍電鏡技術(shù)的學(xué)習(xí)和研究，與同事和合作者合作解析了多個(gè)重要生物大分子復(fù)合物或者膜蛋白的結(jié)構(gòu)。2018年周強(qiáng)入職西湖大學(xué)。
全新的城市，全新的開始。進(jìn)入西湖大學(xué)后，周強(qiáng)的第一要?jiǎng)?wù)是“招兵買馬”，組建自己的研究團(tuán)隊(duì)。“結(jié)構(gòu)生物學(xué)的發(fā)展與技術(shù)的進(jìn)步緊密相連?，F(xiàn)在技術(shù)更新迭代很快，既為科研工作者提供了便捷，同時(shí)也帶來(lái)了挑戰(zhàn)和壓力。領(lǐng)域內(nèi)整體工作節(jié)奏加快了，競(jìng)爭(zhēng)更激烈了。我們必須看準(zhǔn)方向、出手快。”
他正在規(guī)劃成立生物大分子冷凍電鏡實(shí)驗(yàn)室，繼續(xù)以冷凍電鏡為主要研究手段，通過(guò)研究蛋白質(zhì)的功能和結(jié)構(gòu)，推動(dòng)解決疾病等與人類健康密切相關(guān)的問(wèn)題。
在西湖大學(xué)工作短短五個(gè)月，周強(qiáng)對(duì)學(xué)校開放自由、創(chuàng)新包容的科研氛圍印象深刻。每周的學(xué)科交叉Lunch Seminar、News&Ideas活動(dòng)，幾乎都有他的身影?！斑@樣的學(xué)術(shù)活動(dòng)對(duì)我很有啟發(fā)，我們討論的話題包羅萬(wàn)象，也會(huì)激發(fā)熱烈的討論甚至爭(zhēng)論，既了解了其他領(lǐng)域的前沿進(jìn)展，也有助于我們找到潛在的合作者。”
“志存高遠(yuǎn)，永爭(zhēng)先鋒?！边@是周強(qiáng)個(gè)人主頁(yè)上的自勉箴言。在這所學(xué)校里，有很多這樣默默無(wú)聞的“志存高遠(yuǎn)”者，日復(fù)一日，在最前沿的科學(xué)領(lǐng)域執(zhí)著前行。
參考文獻(xiàn)
[1] Kanai, Y. et al. Expression cloning and characterization of a transporter for large neutral amino acids activated by the heavy chain of 4F2 antigen (CD98). J Biol Chem 273, 23629-23632 (1998).
[2] Fotiadis, D., Kanai, Y. & Palacin, M. The SLC3 and SLC7 families of amino acid transporters. Mol Aspects Med 34, 139-158, doi:10.1016/j.mam.2012.10.007 (2013).
[3] Yanagida, O. et al. Human L-type amino acid transporter 1 (LAT1): characterization of function and expression in tumor cell lines. Biochim Biophys Acta 1514, 291-302 (2001).
[4] Fan X, Ross D D, Arakawa H, et al. Impact of system L amino acid transporter 1 (LAT1) on proliferation of human ovarian cancer cells: A possible target for combination therapy with anti-proliferative aminopeptidase inhibitors[J]. Biochemical Pharmacology, 2010, 80(6): 811-818.
注：本文來(lái)自“西湖大學(xué)”，經(jīng)授權(quán)轉(zhuǎn)載。
