諾獎得主解讀蛋白質(zhì)：你我身體不斷被更新，為何又會衰老呢？
目前，該合集收錄以下文章：
《我們?nèi)绾握业阶约旱穆?？大腦里的網(wǎng)格細胞》 – 2014年諾貝爾生理或醫(yī)學獎得主，邁-布里特·莫澤（May-Britt Moser）
《為生物學服務(wù)的計算機模擬技術(shù)》 – 2013年諾貝爾化學獎得主，邁克爾?萊維特（Michael Levitt）
《準晶體，而非準科學家》 – 2011年諾貝爾化學獎得主，達尼埃爾·謝赫特曼（Dan Shechtman）
《生命的轉(zhuǎn)錄：從DNA到RNA》 - 2006年諾貝爾化學獎得主，羅杰·科恩伯格（Roger D. Kornberg）
《蛋白質(zhì)的靶向降解：泛素系統(tǒng)》 – 2004年諾貝爾化學獎得主，阿龍·西查諾瓦（Aaron Ciechanover）
和所有在FYM發(fā)表的文章一樣，五位諾貝爾獎得主作者們同樣需要用孩子的語言對文章進行改寫，隨后由8-15歲的青少年審稿人出具審稿報告，通過后文章才可以發(fā)表，以確保文章易于理解并有趣。
來自瑞士的一位13歲的青少年審稿人分享了他的看法：“我對科學非常感興趣，能審核來自真正的科學家的稿件，這件事情真的很有意思! 許多論文向兒童闡述了一些危險的疾病，我認為這些信息太重要了！”
該合集的作者之一，2004年諾貝爾化學獎得主Aaron Ciechanover說：“獎項與認可不是人們追求的最終目標，把知識傳遞到世界各地并造福人類，才是作為科學家的偉大成就。我從小就喜歡閱讀科學知識，我想在那個時候，我心里就埋下了科學好奇心的種子?！?/span>
蛋白質(zhì)的靶向降解：泛素系統(tǒng)
作者
于茗騫
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無論是人類，還是地球上萬千品類的動植物，一切生命活動的引擎就是蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)不但組成身體器官（如骨骼、肌肉和皮膚），還執(zhí)行各項生理功能，包括消化（處理攝入的食物并將其轉(zhuǎn)換為人體可利用的能量）、運動和感覺能力（視覺和聽覺）、通過免疫系統(tǒng)保護機體免受外來病原的侵襲（機體所產(chǎn)生的抗體也是一種蛋白質(zhì)）。
蛋白質(zhì)如此重要，它又從何而來？我們可以把蛋白質(zhì)分子比作字母文字系統(tǒng)中的單詞。希伯來語的字母表有26個字母，它們可以組成無數(shù)長長短短的單詞。但在寫作時，我們只使用這些無盡的字母組合中的一部分，這些真正的單詞的長度通常在3至8個字母之間。
用來“拼寫”蛋白質(zhì)的生物“字母表”則由20種被稱為氨基酸的“字母”組成，這20種氨基酸便是組成機體的蛋白質(zhì)大分子的基本單元，在DNA的指導(dǎo)下以特定的順序排成長鏈，就形成了蛋白質(zhì)。不過，和任何語言的單詞不同，蛋白質(zhì)通常由多達數(shù)以百計的氨基酸單元組成。
蛋白質(zhì)極長的長度和化學的組成使其對許多因素都非常敏感。高溫、輻射以及化學品等因素可以破壞蛋白質(zhì)、改變它們的脆弱結(jié)構(gòu)，進而影響到它們的功能。當?shù)鞍踪|(zhì)被破壞，或者當它們已經(jīng)完成所執(zhí)行的功能而不再被機體所需要，蛋白質(zhì)就會被機體分解。
我和我的博士導(dǎo)師Avram Hershko教授及合作者，費城Fox Chase癌癥中心的Irwin Rose教授，一同發(fā)現(xiàn)了細胞中蛋白質(zhì)靶向降解的機理。這種降解過程能夠識別出受到損傷的、或是不再被細胞需要的蛋白質(zhì)分子，而不去干擾那些完好的、能夠正常工作的蛋白質(zhì)分子。這個機制就叫做蛋白質(zhì)降解的泛素系統(tǒng)（ubiquitin system），以其中最重要的、也是最先發(fā)現(xiàn)的分子——泛素（ubiquitin）而命名。
泛素的作用是識別、標記出細胞中待降解的蛋白質(zhì)分子，以便于細胞的“粉碎機”能夠辨認出它們，進而將其分解，從而保證細胞的正常工作。在本文中，我們將對蛋白質(zhì)和蛋白質(zhì)降解的泛素系統(tǒng)進行介紹，關(guān)于后者的研究使我們有幸獲得了2004年諾貝爾化學獎等殊榮。
蛋白質(zhì)（protein）是生命的基本分子，由被稱為氨基酸（amino acid）的單元組成。在人類與其它動植物的體內(nèi)，所有的蛋白質(zhì)都由20種氨基酸所組成。不妨把氨基酸分子想象為珠子，一顆顆珠子連在一起形成一條珠串。
這條氨基酸“項鏈”便是蛋白質(zhì)最基本的結(jié)構(gòu)，叫做蛋白質(zhì)的一級結(jié)構(gòu)（圖1A）。當這條“項鏈”發(fā)生盤曲和折疊，就產(chǎn)生了更加復(fù)雜的二級結(jié)構(gòu)，最常見的有α螺旋和片層狀的β折疊（圖1B）。二級結(jié)構(gòu)的進一步折疊組合，形成的三維形態(tài)則稱為蛋白質(zhì)的三級結(jié)構(gòu)（圖1C）。
到這里，一個能夠在細胞內(nèi)行使功能的蛋白質(zhì)分子就成型了。最后，當至少兩個蛋白質(zhì)分子靠近并發(fā)生相互作用，它們就構(gòu)成了蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)。
圖1. 蛋白質(zhì)的四級結(jié)構(gòu)（來源：維基百科）
需要提到的是，當我們攝入蛋白質(zhì)，例如雞蛋、奶酪或肉類，我們的身體是無法吸收鏈狀的蛋白質(zhì)分子的。這是因為，在這樣的狀態(tài)下，這些蛋白質(zhì)對于人體來說就像外來的入侵者，可能觸發(fā)免疫反應(yīng)。不過，我們的消化系統(tǒng)能夠把蛋白質(zhì)從復(fù)雜的結(jié)構(gòu)分解為原本組成它們的氨基酸分子，變成人體能夠吸收和利用的營養(yǎng)成分，用來制造所需的新蛋白質(zhì)。
在人體中，約有2.5萬種不同的蛋白質(zhì)存在，組成人體的每一個細胞中都有數(shù)以百萬計的蛋白質(zhì)分子。負責執(zhí)行如生產(chǎn)能量等基礎(chǔ)功能的蛋白質(zhì)存在于所有的細胞中，而其它具有特殊功能的蛋白質(zhì)則僅存在于特定的組織細胞中，例如眼睛里的感光蛋白。所有的蛋白質(zhì)有序分工、相互協(xié)作，共同演奏一首奇妙的生命交響曲。
這首生命交響曲的美妙之處就在于，蛋白質(zhì)“演奏者”們不需要指揮家的號令和引導(dǎo)，每一個蛋白質(zhì)分子對自己的“樂譜”都了如指掌，每時每刻都各司其職。這些職務(wù)的大部分是自然發(fā)生的，如心臟的搏動、肺臟內(nèi)的氣體交換、腎臟中的過濾作用、消化道里的消化過程，甚至身體的姿態(tài)和走路的動作。我們所主動控制的行為，如思考、說話和寫作，只占我們生命活動的一小部分。
蛋白質(zhì)在我們體內(nèi)執(zhí)行著多種多樣的任務(wù)（圖2），讓我們來看一些例子。首先，我們的身體需要控制肌肉伸縮才能做出動作。不過是什么使肌肉發(fā)生伸縮呢？完成這項任務(wù)的是肌肉細胞中的兩種蛋白質(zhì)，分別叫做肌動蛋白（actin）和肌球蛋白（myosin）。
兩種蛋白形成的纖維絲在肌肉細胞里交替排列，就像相互咬合的齒輪，能夠做對向運動：肌球蛋白形如豆芽的“頭部”可以向肌動蛋白伸出，當它與肌動蛋白結(jié)合，肌球蛋白的“頭部”就會把肌動蛋白往回拉。每條肌球蛋白絲的兩端都有一些肌動蛋白絲在附近，而肌球蛋白絲兩端的“頭部”都能夠?qū)⒓拥鞍捉z往中間拉動。
當肌肉中許許多多的肌球蛋白“頭部”同時把周圍的肌動蛋白絲拉向中間，肌肉就發(fā)生了收縮（在這個視頻片段中，可以看到一個展示肌動蛋白和肌球蛋白對向運動的動畫）。
讓我們來看看另一個例子——呼吸。你是否想過我們?yōu)槭裁疵繒r每刻都要呼吸呢？
呼吸其實是為了讓我們的身體能夠產(chǎn)生能量，來完成各種各樣的生理活動。吸氣時，我們從空氣中獲取氧氣，并通過血液循環(huán)將氧氣送到身體各處的組織，供體內(nèi)的細胞使用。當細胞利用氧氣制造能量，一些代謝的廢物也同時產(chǎn)生，其中包括二氧化碳。呼氣時，二氧化碳就隨之排出體外，保證廢物不會在體內(nèi)積累。
氧氣的二氧化碳在我們?nèi)梭w內(nèi)的運輸都依靠一種重要的蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)就是血紅蛋白（hemoglobin；圖2）。血紅蛋白大量存在于紅細胞中，是我們的血液呈紅色的原因。
人體的免疫系統(tǒng)保護我們免受感染與疾病之苦。在免疫系統(tǒng)保衛(wèi)人體的過程中，我們也會看到蛋白質(zhì)大顯身手，這里涉及到的蛋白質(zhì)叫做抗體（antibody；圖2）。抗體蛋白自身可與入侵的細菌、病毒結(jié)合，中和這些不速之客的毒性，并促使它們被免疫系統(tǒng)消滅。當我們生病時，身體會產(chǎn)生抗體來對抗使我們產(chǎn)生不適的病原；另一個促進身體產(chǎn)生抗體的辦法就是接種疫苗。
針對一種疾病的疫苗可以由已經(jīng)被殺死或大大削弱的該種病原配制而成，它不會使人患上這種疾病，但仍然能夠讓免疫系統(tǒng)產(chǎn)生對抗這種疾病的抗體。接種疫苗后，如果導(dǎo)致這種疾病的細菌或病毒再來入侵我們的身體，體內(nèi)已經(jīng)存在的抗體就會立刻派上用場，快速消滅掉這些威脅人體健康的罪魁禍首。
抗體的作用在今天更顯重要，因為我們正寄希望于它能夠保護我們于新冠疫情之中，不管這抗體是因為我們不幸患病而產(chǎn)生的，還是因為接種疫苗而產(chǎn)生的——希望對你我而言，都是后者。
圖2. 蛋白質(zhì)在生物體內(nèi)的一些作用舉例
左起順時針，分別為：眼睛中一種叫做視紫紅質(zhì)（rhodopsin）的感光蛋白質(zhì)使我們在低亮度的條件下也能看清東西。由胰腺分泌的一種激素蛋白質(zhì)——胰島素（insulin），負責調(diào)節(jié)血液中的血糖水平。免疫系統(tǒng)產(chǎn)生的抗體蛋白質(zhì)（antibody）幫助中和外來的病原體。紅細胞中的血紅蛋白（hemoglobin）將氧氣運送到人體各處的細胞中。綠色植物、藍細菌和一些其它自養(yǎng)生物中的1,5-二磷酸核酮糖羧化酶/加氧酶（RuBisCo）催化碳元素的固定，幫助把空氣中的二氧化碳轉(zhuǎn)化成有機物，可能是地球上含量最多的蛋白質(zhì)。生物細胞中的鐵蛋白（ferritin）與鐵結(jié)合，負責儲存鐵元素以備使用，其缺乏可導(dǎo)致人和動物的貧血。除此之外，蜘蛛結(jié)網(wǎng)時分泌出的蛛絲，也是由蛋白質(zhì)組成的。
看到這里，想必你已經(jīng)了解了生物體中多種多樣的蛋白質(zhì)，以及它們各自的重要分工。蛋白質(zhì)如此不可或缺，它們卻有一個嚴重的短處——蛋白質(zhì)太敏感了，很容易受到破壞，而這些破壞往往是不可逆的。舉個例子，煮熟的雞蛋不會變回加熱前的生蛋。即使放回冰箱里冷藏再久，熟蛋還是熟蛋。
圖3. 食物中的蛋白質(zhì)在室溫和更高的溫度下會被破壞
這是因為食物中的蛋白質(zhì)在室溫或更高的溫度下，如烹飪的高溫，會被破壞。我們已經(jīng)說過，蛋白質(zhì)的氨基酸鏈會盤曲折疊成復(fù)雜的空間結(jié)構(gòu)，但是，當?shù)鞍踪|(zhì)受熱，使維持其三維結(jié)構(gòu)的那些較弱的化學鍵變得更不穩(wěn)定，導(dǎo)致蛋白質(zhì)失去原本的形態(tài)而變得混亂不堪。這就好比一個原來纏得好好的毛線球，被散開之后變得亂成一團。
在這種混亂的狀態(tài)下，蛋白質(zhì)也無法再保有原來的功能。這個過程就叫做蛋白質(zhì)的變性。除了高溫之外，蛋白質(zhì)的變性還可以由放射線或紫外線照射、或接觸其它化學物質(zhì)（如空氣中的氧氣）所引起。這些因素都可以破壞蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，使其變性而停止執(zhí)行它們的生理功能。
除了這些受損變性的蛋白質(zhì)，還存在很多只在特定的時候才發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，例如細胞分裂的過程中。細胞分裂是細胞生命周期中的一步，需要細胞做好萬全的準備，在特定的時刻才會發(fā)生。細胞分裂的結(jié)果是兩個新細胞的誕生，并且，當一個細胞死亡時，剩下的那個細胞會再分裂一次來補上它的位置。
可想而知，細胞的分裂不是隨隨便便就發(fā)生的，并且也確實如此：細胞的分裂由一些特定的蛋白質(zhì)調(diào)節(jié)，我們暫且稱之為“分裂加速劑”和“分裂抑制劑”。當一次分裂過程完成，產(chǎn)生的新細胞不需要這些“分裂加速劑”，它們就會被分解，取而代之的就是“分裂抑制劑”。
這兩類蛋白質(zhì)的規(guī)律合成和分解對細胞維持正常的工作狀態(tài)非常重要。舉個例子，如果“分裂加速劑”被留在了細胞內(nèi)，細胞就會繼續(xù)不受控制地一直分裂，可能導(dǎo)致如癌癥等的疾病。
因此，較高的溫度、與空氣中氧氣的接觸、其它有害化學物質(zhì)的影響或輻射的照射，都能導(dǎo)致組成我們身體的蛋白質(zhì)受損。
需要提到的是，一些會使蛋白質(zhì)承擔受損風險的因素，同時也是我們維持生命的重要條件。攝氏三十六七度對于蛋白質(zhì)來說是使其結(jié)構(gòu)變得不穩(wěn)定的高溫，但人類需要維持這樣的體溫以保證體內(nèi)所有化學反應(yīng)的正常進行。氧氣較強的氧化性可能使蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，但沒有了氧氣，我們的生命也將不復(fù)存在。生物的演化不得不面對這樣的悖論。
為了平衡利弊，生命在遵循自然規(guī)律的同時，演化出一套獨特的機制，使細胞能夠?qū)λ牡鞍踪|(zhì)進行質(zhì)量檢驗，找出壞掉的蛋白質(zhì)并分解掉。隨著新的蛋白質(zhì)不斷被細胞制造出來，環(huán)境條件對蛋白質(zhì)的損傷就被這個質(zhì)檢機制中和了，生命也得以有序地延續(xù)。這與修理和治療一次車禍造成的傷害不同，事故或許可以避免，但只要生命在繼續(xù)，蛋白質(zhì)的損傷就會不斷發(fā)生，也會不斷被細胞的質(zhì)檢機制修正。簡而言之，這就是蛋白質(zhì)的不破不立哲學。
這樣的自身質(zhì)檢機制在生物體中可以找到很多，它們保護生物體內(nèi)如DNA等的許多重要的組成成分不受到損傷的影響。對于某一種成分，往往還能夠找到多種不同的質(zhì)檢機制，能夠互相補充，提供多層保護，也從側(cè)面說明了這些組成成分對于生物體的重要性以及保護它們免受環(huán)境影響的意義。接下來，我會向你介紹這些質(zhì)檢機制中的一種，負責找出細胞中受損或不再被需要的蛋白質(zhì)并將其降解，以避免這些蛋白質(zhì)累積而對細胞造成不良的影響。
當?shù)鞍踪|(zhì)受損或已經(jīng)完成在細胞內(nèi)的任務(wù)而不再被需要時，它們?nèi)绻^續(xù)在細胞中存在并累積起來，就可能會對細胞造成傷害。那么，生物體是如何處理這個問題的呢？
簡單地說，生物體會把這些蛋白質(zhì)降解為其基本的組成單元——氨基酸。在人體中，蛋白質(zhì)降解更新的速率其實快得驚人：每天有約6-7%的多種蛋白質(zhì)被降解，并且準確無誤地被（在DNA和RNA的指導(dǎo)下）新合成的蛋白質(zhì)所替換。這意味著，除了少數(shù)非常穩(wěn)定的蛋白質(zhì)之外，我們體內(nèi)的絕大部分蛋白質(zhì)會在平均短短一兩個月的時間內(nèi)被更新一遍。
注意剛剛的“平均”二字——不同種類的蛋白質(zhì)的更新速率是各不相同的。有些蛋白質(zhì)非?！岸堂?，每小時就要被更新好幾輪；也有些蛋白質(zhì)非?！伴L壽”，比如前面提到的血紅蛋白，幾個月才會被更新一次。
這就引來一個有趣的問題：如果你我體內(nèi)所有的蛋白質(zhì)和兩個月之前完全不是同一套了，那我們還是以前的“我們”嗎？記憶、情感和天賦，這些人類的“軟件”，是如何在全套“硬件”被逐漸翻新的時候被延續(xù)下來的？另一個問題是，既然我們的身體在不斷地被更新，我們又為何會衰老呢？
對于這些令人入迷的問題，我們至今還沒有答案。不過，在尋找答案的路上，我們已經(jīng)知道細胞中負責找出并降解那些受損和多余蛋白質(zhì)的質(zhì)檢系統(tǒng)如何工作。這個系統(tǒng)就叫做蛋白質(zhì)靶向降解的泛素系統(tǒng)（ubiquitin system）。
蛋白質(zhì)的正確降解具有非常重要的意義，因為一旦這個系統(tǒng)失靈，人體就會患上疾病。阿爾茲海默癥（Alzheimer’s disease）就是一個例子。在阿爾茲海默癥患者的大腦中，有些本應(yīng)當被降解掉的蛋白質(zhì)無法被降解而積存下來，最終導(dǎo)致大腦的萎縮及認知功能和記憶的喪失。
帕金森癥（Parkinson’s disease）的發(fā)病也是類似的原理。而當編碼蛋白質(zhì)的基因發(fā)生突變，所指導(dǎo)合成的異常蛋白質(zhì)不能被細胞降解時，這還有可能導(dǎo)致細胞癌變和惡性腫瘤的形成。
因此，理解生物體中蛋白質(zhì)降解的機制，就有可能促進我們開發(fā)出藥物，通過恢復(fù)蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)的正常功能，來治療如阿爾茲海默癥等疾病。對機制的理解也會使通過人為干擾蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)而治療疾病成為可能，比如多發(fā)性骨髓瘤（multiple myeloma）的治療。
這種疾病由骨髓中負責制造抗體的細胞發(fā)生失控的分裂增殖而導(dǎo)致，加速的細胞分裂使骨骼結(jié)構(gòu)受損，發(fā)生骨裂；也會抑制骨髓中其它造血細胞的正常分裂，降低紅細胞和白細胞數(shù)量，使血液結(jié)合和運輸氧氣的能力被削弱，造成患者呼吸困難，還增加患者發(fā)生感染的幾率。
通過干擾這些失控細胞中的蛋白質(zhì)降解系統(tǒng)，使對抗和消滅這些異常細胞的抗體蛋白的降解受到抑制，我們就能夠延緩病情的發(fā)展。在下一部分中，我們會看到更多多發(fā)性骨髓瘤的病理細節(jié)和它的治療方法。
上回說到，生物體內(nèi)蛋白質(zhì)的降解是有其必要的原因的，這些原因有三。
其一是為了保證體內(nèi)蛋白質(zhì)的質(zhì)量，換句話說，就是要通過降解來及時清除掉那些出了問題的蛋白質(zhì)，這些蛋白質(zhì)因為變性或者受到其它因素的破壞而不能再行使它們的功能。
其二是為了調(diào)節(jié)生物體的一些生理過程，具體來說，是指促進或抑制那些依賴蛋白質(zhì)功能而實現(xiàn)的生理過程，例如細胞的分裂。
其三，也是最后，蛋白質(zhì)適時的降解還是為了保證生物能夠進行準確無誤的組織分化，這對于發(fā)育有著非常重要的意義。作為胚胎發(fā)育的一部分，胚胎細胞需要逐步分化成各個類型的細胞，如腦細胞、胰腺細胞、肌肉細胞等等，以構(gòu)成生物體的不同組織和器官。每種組織各由特定的一些蛋白質(zhì)構(gòu)成，而不是都含有生物體中全部種類的蛋白質(zhì)。因此，在細胞分化的過程中，為了確保分化的準確性，蛋白質(zhì)的降解是必要的。
那么，生物體如何分辨出那些功能受損和不再需要的蛋白質(zhì)呢？進一步講，在這些需要被降解的蛋白質(zhì)分子被區(qū)分出來之后，它們又是如何被一步步分解的呢？
原來，所有需要被降解的蛋白質(zhì)都是被細胞辨認出來的，這些蛋白質(zhì)會經(jīng)過一個標記的過程，如同被打上了一個“死亡之吻”。它們是怎樣被標記出來的呢？一個猜測是，如果蛋白質(zhì)分子發(fā)生變性，它的結(jié)構(gòu)被改變，一些通常不會暴露出來的部分就會暴露在細胞環(huán)境中。這個標記系統(tǒng)可能可以識別出蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的這些非正常暴露，從而標記出這些壞掉的蛋白質(zhì)分子。
另一種可能是，當一個蛋白質(zhì)分子誤入變性的歧途，它會開始發(fā)生一些額外的變化，例如被加上一個磷酸分子，而這個過程引來了標記系統(tǒng)的“死亡之吻”。
有趣的是，在這個待降解蛋白質(zhì)的標記系統(tǒng)中，負責為蛋白質(zhì)獻上這致命一“吻”的也是一個蛋白質(zhì)，叫做泛素（ubiquitin）。在標記過程的第一步中，待標記、降解的蛋白質(zhì)（圖4中黃色的目標蛋白）會與一個叫做E3泛素連接酶（ubiquitin ligase，圖4中粉色的部分）的蛋白質(zhì)結(jié)合，E3泛素連接酶之后再將目標的蛋白質(zhì)與泛素連接起來。
E3泛素連接酶多達一千種，它與目標蛋白之間的結(jié)合是獨特的，如同鑰匙和鎖的關(guān)系一樣。這個結(jié)合過程將目標蛋白固定住，讓泛素隨后的結(jié)合更加容易。
圖4. 標記待降解蛋白質(zhì)的泛素系統(tǒng)
泛素系統(tǒng)是一個負責標記出待降解蛋白質(zhì)（圖中的目標蛋白；P，磷酸基團）的復(fù)雜系統(tǒng)。這個系統(tǒng)由三種不同的蛋白質(zhì)組成：泛素活化酶E1（綠色），泛素載體蛋白E2（黃色），以及泛素連接酶E3（粉色）。酶如其名，泛素活化酶可以活化泛素分子（深綠色的UB），為標記目標蛋白做好準備；泛素載體蛋白將泛素分子運載到目標蛋白附近；泛素連接酶固定住目標蛋白，促進其與泛素的結(jié)合（有時，泛素分子會先被送到泛素連接酶上，然后才能與目標蛋白結(jié)合）。
三種蛋白質(zhì)對應(yīng)的三個步驟依次發(fā)生，一個緊接著上一個。一開始，只有一個泛素分子被連接到目標蛋白上。隨后，更多的泛素分子會繼續(xù)被逐一地添加上去，形成一條多聚泛素鏈。這條多聚泛素鏈便是標記出目標蛋白、告訴細胞需要讓“粉碎機”蛋白酶體前來降解該蛋白質(zhì)的關(guān)鍵。多聚泛素鏈的“死亡之吻”就像專門為死刑犯準備的囚服，讓人一眼就能看到犯人隨后的命運。
不過，就像犯人被處決前擁有提出申訴的權(quán)利，待降解的目標蛋白也有躲過一劫的機會：如果目標蛋白在被泛素系統(tǒng)標記的過程中恢復(fù)了正確的折疊結(jié)構(gòu)，又能夠正常地執(zhí)行功能的話，去泛素蛋白就會來移除目標蛋白上的多聚泛素鏈，并將多聚泛素鏈分解為泛素分子，供細胞繼續(xù)使用。
在泛素遇到目標蛋白并獻上深情一“吻”之前，它需要經(jīng)過兩步活化（activation）過程。打個比方，這就像是打開一個手機應(yīng)用——應(yīng)用程序早已被安裝好，但只有當應(yīng)用被打開，它才開始活躍地運行。泛素的活化由一個代號為E1的活化酶（enzyme，本質(zhì)也是一種蛋白質(zhì)；圖4左上）催化完成。
一旦經(jīng)過活化，泛素就會由一個代號為E2的載體蛋白運過來，和目標蛋白結(jié)合。E2泛素載體蛋白的種類也不少，有50種。活化的泛素在泛素連接酶的幫助下與目標蛋白結(jié)合（圖4下半部分），隨之會有更多的泛素逐一結(jié)合上來，形成一條泛素的長鏈，叫做多聚泛素鏈（polyubiquitin chain）。這條多聚泛素鏈就是告訴細胞來降解目標蛋白的“死亡之吻”。
等目標蛋白被多聚泛素鏈標記好，它就離自己的末日又近了一步。接下來，多聚泛素鏈與專門降解蛋白質(zhì)的蛋白酶體（proteosome）結(jié)合。和泛素一樣，蛋白酶體本身也是一種蛋白質(zhì)。細胞中的蛋白酶體就像一臺粉碎機，形狀如同一個上下開口的圓桶，專門負責把廢舊的蛋白質(zhì)拆解成其基本的組成單位——氨基酸。
降解過程的一開始，與蛋白酶體結(jié)合的多聚泛素鏈像膠水一樣把目標蛋白固定在蛋白酶體“粉碎機”的入口（圖5右）。接下來，目標蛋白盤曲折疊的長鏈被解開，然后送進蛋白酶體頂部的入口處（圖5中）。隨著目標蛋白的長鏈穿過蛋白酶體的“桶身”，它就被降解為一個個氨基酸分子，從底端的出口離開（圖5左），被細胞回收利用，合成新的蛋白質(zhì)。
圖5. 被泛素標記的目標蛋白的降解過程
目標蛋白被標記后，會被一個叫做蛋白酶體（圖中的藍色物體）的蛋白質(zhì)復(fù)合體降解。蛋白酶體的結(jié)構(gòu)大致像一個中空的圓柱，上下開口，上端的入口用于接收待降解的蛋白質(zhì)長鏈，下端的出口用于釋放降解得到的氨基酸分子。
右：待降解的目標蛋白（黃色）被多聚泛素鏈（深綠色）標記，并通過多聚泛素鏈與蛋白酶體相連。
中：一些其它的酶將目標蛋白盤曲折疊的復(fù)雜結(jié)構(gòu)松解開，使其變成長鏈（黃色）并送入蛋白酶體的入口中。與此同時，去泛素蛋白將多聚泛素鏈分解，釋放出泛素分子進行回收利用。
左：蛋白酶體將去折疊化的目標蛋白長鏈分解為短的肽鏈（peptide），再繼續(xù)降解為蛋白質(zhì)基本單元的氨基酸分子（黃色片段）。
到此，我們已經(jīng)知道，一個蛋白質(zhì)分子要經(jīng)泛素系統(tǒng)被降解，需經(jīng)過兩個主要步驟：第一，目標蛋白被多聚泛素鏈標記；第二，多聚泛素鏈招募蛋白酶體前來將目標蛋白降解，所得的氨基酸被細胞回收再利用。降解完成后，組成多聚泛素鏈的泛素分子也會被循環(huán)使用，繼續(xù)用來標記其它待降解的蛋白質(zhì)。
泛素系統(tǒng)的過人之處就在于，從充滿了蛋白質(zhì)的細胞中識別出那些需要被降解的壞蛋白質(zhì)就如同大海撈針，但泛素系統(tǒng)總是能夠準確無誤地找到它們，標記出來，再交給蛋白酶體去降解，而從不動那些好蛋白質(zhì)的一根毫毛。
泛素系統(tǒng)能夠靶向降解蛋白質(zhì)的特性，讓它從其它的蛋白質(zhì)降解過程中脫穎而出。這些其它的降解方式不具有泛素系統(tǒng)的特異性，對所有蛋白質(zhì)一視同仁，囫圇吞下之后再消化一切，如細胞的溶酶體（lysosome）和自噬作用（autophagy）。
但這樣的降解方式也并不是一無是處：在長時間的饑餓狀態(tài)下，這些不加區(qū)分的降解方式幫助生物體使用儲存下來的養(yǎng)分，提供能量和合成其它大分子的原料。在生存的壓力下，降解的是何種蛋白質(zhì)就顯得不那么重要了：此時的生物體需要能量和基本原料，而任何蛋白質(zhì)都能提供這二者。
泛素系統(tǒng)因其自有的特異性，在細胞中具有與上不同的作用——它能夠分辨出需要被降解的那些蛋白質(zhì)并引導(dǎo)它們被準確地降解，而不是把其它正照常行使著重要功能的蛋白質(zhì)也一并塞進蛋白酶體。
當科學研究的成果使我們明白泛素系統(tǒng)的工作原理，知道它受到擾亂時會導(dǎo)致疾病的發(fā)生、且它的功能能夠被人為地調(diào)節(jié)，就是時候把這些知識應(yīng)用到開發(fā)對應(yīng)泛素系統(tǒng)的醫(yī)學手段上了。
我們已經(jīng)知道人體中的蛋白質(zhì)具有很多重要的功能，并且它們的正常工作是得益于泛素系統(tǒng)的。但是在有些情況下，泛素系統(tǒng)也會發(fā)生故障，比如當有太多的蛋白質(zhì)需要被降解，導(dǎo)致泛素系統(tǒng)出現(xiàn)過載，或者當泛素系統(tǒng)的某個部分出了毛病（例如E2泛素載體蛋白或E3泛素連接酶發(fā)生了突變，等等）。當泛素系統(tǒng)無法正常工作，細胞內(nèi)的蛋白質(zhì)就會被降解得過多或過少，都會導(dǎo)致疾病的發(fā)生。
癌癥（cancer）就是一個重要的例子。我們體內(nèi)的細胞各有不同的分裂速度，有的幾天分裂一次，如消化系統(tǒng)內(nèi)壁的上皮細胞和骨髓中的造血干細胞；其它的一些，如腦細胞、肌肉細胞和脂肪細胞，一生都不會分裂；還有一些細胞，如骨和軟骨細胞，分裂的速度很慢。在癌變的組織中，癌細胞發(fā)生快速而不受控制的細胞分裂，形成腫瘤（tumor）。
當泛素系統(tǒng)出現(xiàn)故障，抑制細胞分裂的蛋白質(zhì)被過量地降解，或是促進細胞分裂的蛋白質(zhì)無法被降解，原本正常的細胞此時就會像脫韁的野馬一樣加速分裂，變成了癌細胞。但反過來說，癌癥的發(fā)生并不一定是細胞的泛素系統(tǒng)出了問題而導(dǎo)致的。
癌細胞其實非常“狡猾”，它們會“故意”制造促進細胞分裂的蛋白質(zhì)，是泛素系統(tǒng)所不熟悉、從而無法被識別為需要被降解的蛋白質(zhì)。這種情況下，錯還是在于這些引發(fā)了癌變過程的蛋白質(zhì)。
目前，治療血液癌癥（尤其是在免疫系統(tǒng)中產(chǎn)生抗體的淋巴細胞發(fā)生的癌變，即多發(fā)性骨髓瘤）的藥物分為兩大類。
第一類叫做蛋白酶體抑制劑，作用是抑制由癌細胞所產(chǎn)生的抗體蛋白質(zhì)的降解。這些蛋白質(zhì)在癌細胞內(nèi)原本會經(jīng)泛素系統(tǒng)標記，而被蛋白酶體降解掉，但當?shù)鞍酌阁w的降解功能被抑制，積累得越來越多的抗體就會使癌細胞受到抑制而死亡。這類藥物的作用機制與例如化療的大部分抗癌藥物不同，因此可以與化療藥物同時使用，起到增益的效果。
第二類藥物含有一種能強行將致癌蛋白質(zhì)連在泛素連接酶上的蛋白質(zhì)分子，這種分子的一端與致癌蛋白質(zhì)結(jié)合，另一端則與泛素連接酶結(jié)合，這就為致癌蛋白質(zhì)引來了它們的“死亡之吻”——泛素連接酶盡職盡責地將泛素分子一個個連在致癌蛋白上，使致癌蛋白被送進蛋白酶體，降解為無害的氨基酸分子。
如今，這兩種藥物的使用已經(jīng)大幅提高了多發(fā)性骨髓瘤的治愈率。在以前，多發(fā)性骨髓瘤的患者在確診后兩年內(nèi)就會痛苦地死去。現(xiàn)在，多發(fā)性骨髓瘤在一些病例中已經(jīng)可以被完全治愈，在其它病例中也延長了患者的壽命，并減輕了痛苦、提高了患者的生活質(zhì)量。因此，我們對泛素系統(tǒng)的了解已經(jīng)并將繼續(xù)為開發(fā)挽救生命的藥物提供重要的理論基礎(chǔ)。
接下來，我想和你們分享一段挽救了一個生命也與我職業(yè)生涯有關(guān)的個人經(jīng)歷。2004年的12月，當我們研究團隊的一行人來到瑞典接受諾獎的榮譽，駐瑞的以色列大使和當?shù)鬲q太人群體的領(lǐng)導(dǎo)給我們開了一席慶功宴。當時正值光明節(jié)，所以宴會不但祝賀我們獲此殊榮，也慶祝了猶太人的這個傳統(tǒng)節(jié)日。
大使為我們準備了一份“禮物”，這份“禮物”并不是一個包裝精美的禮盒，而是大使請出的一位瑞典人。在那的幾周前，這個人還躺在斯德哥爾摩一家醫(yī)院的病床上，受多發(fā)性骨髓瘤的病痛折磨，生命垂危。
他最后的希望是一種仍處在實驗階段的藥物，一種叫做萬珂（Velcade ?）的蛋白酶體抑制劑，正是以我們團隊對泛素系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)為基礎(chǔ)而在美國被開發(fā)出來的。在圖6中，你可以看到一位多發(fā)性骨髓瘤患者在接受這種藥物治療前后的骨髓（主要存在于脊椎骨和臂骨、腿骨這些較長的骨頭中，是負責制造血細胞的組織）狀態(tài)。
圖6. 一位多發(fā)性骨髓瘤患者用藥前后的骨髓樣本
在惡性的多發(fā)性骨髓瘤病例中，正常情況下骨髓中負責產(chǎn)生抗體的漿細胞（plasma cell，也稱為效應(yīng)B細胞）變得不受控制地分裂增殖。
左：一位多發(fā)性骨髓瘤患者接受藥物治療前的骨髓樣本，骨髓中充滿了瘋狂分裂的漿細胞。樣本中，41%的細胞為癌變的漿細胞。
右：該患者接受藥物治療后的骨髓樣本。所使用的藥物萬珂是一種蛋白酶體抑制劑，能夠通過抑制蛋白酶體的降解功能而使癌細胞死亡。在這份樣本中，僅有1%的細胞是癌變的漿細胞了。（圖片由Millennium Pharmaceuticals提供給作者Ciechanover教授）
通過靜脈用藥后的幾天，這位瑞典病人就能夠離開病床，重新過上了正常的生活。彼時彼刻，當一位多發(fā)性骨髓瘤的患者走到我們面前，激動地在眼淚中擁抱了我們，感謝我們救下了他的生命（雖然是以間接的方式），我感到了非常大的觸動。雖然我當初沒有繼續(xù)當醫(yī)生，而是轉(zhuǎn)做科研、讀了博士，我仍然改變了別人的生命，甚至可能是以一種比當時選擇繼續(xù)行醫(yī)更加深遠的方式。我想，這種殊途同歸的感動會一直留在我的記憶中。
如果你為長大后該做什么而感到茫然，不妨試著追尋你心里的感受，去做你擅長并熱愛的事情吧。往往，你對一件事情越是熱愛，也就會越有動力去做好它。你會對你真正熱愛的事情傾注熱情，會努力克服一切困難，并將在不斷學習的過程中實現(xiàn)自己的夢想。
有人曾問我，成功的秘訣是什么？我回答說，當我意識到我并沒有真正熱愛我最初從事的醫(yī)學行業(yè)，我就知道是時候轉(zhuǎn)行了。我不擅長數(shù)學，所以我沒有從事和數(shù)學相關(guān)的行業(yè)。我并不討厭醫(yī)學，甚至認為它很重要。而每當我想到我將會日復(fù)一日年復(fù)一年地診治一樣的疾病，我就覺得這個醫(yī)生這個職業(yè)不適合我了。
我喜歡更有創(chuàng)造性的工作，所以我選擇了投身科研。我遇到了我的導(dǎo)師Avram Hershko。即使他當時剛剛完成了博士后，卻為我提供了一個大膽地探索未知領(lǐng)域的機會，我也因此選擇了這位年輕有為的科學家。當時，他提出了一個在領(lǐng)域內(nèi)挺特立獨行的假設(shè)，要想成功也自然離不開一些運氣。
后來有人問我，你為什么決定研究泛素？我的回答是，那并不是我的具體選擇，我只是很想了解蛋白質(zhì)究竟是如何被降解的。當我的研究不斷深入，各種生化手段都自然而然地向我們揭示了泛素的存在，對人體基因組的測序更是讓我們?nèi)媪私饬朔核叵到y(tǒng)在調(diào)節(jié)各種生命活動中起到的重要作用。隨后我們開始發(fā)現(xiàn)利用泛素系統(tǒng)來開發(fā)特效藥的可能性。而時至今日，我們的認知也才剛剛起步。
在過去的五十年里，每一天對我來說都是全新的一天。我每天都與一大群充滿創(chuàng)造力的年輕人一起工作，用我的經(jīng)歷去啟發(fā)他們。經(jīng)驗與創(chuàng)意在我們之間碰撞，源源不斷地帶來新的想法 。于我而言，對于科研的熱愛就如同世界上的任何一種愛，它就如同親情，友情，愛情。
所以我由衷地希望你也能找到摯愛的職業(yè)，并在你自己的領(lǐng)域內(nèi)取得成功。無論你從事科學，藝術(shù)，音樂，工程，醫(yī)學，法律，還是建筑，我都希望你在做真正適合你的事情。這對于你一以貫之地保持熱愛，保持好奇，并最終取得成功至關(guān)重要。
如果你選擇從事科研，那么讓我再給你一個建議吧：你要學會講故事。要想成為一個有影響力的科學家，你需要用一個連貫的，有始有終的故事來敘述你的知識體系。
比如說，人們都稱我和Hershko教授為“泛素先生”。泛素就是我們倆的故事，這個故事讓我們得以開辟一個全新的研究領(lǐng)域。試想，如果當初我虎頭蛇尾，發(fā)表了一篇論文就轉(zhuǎn)向了別的研究領(lǐng)域，那還怎么能以“泛素先生”的身份向大家講述這個全新的故事呢？
在科研的路上請務(wù)必保持耐心。要知道，科學家的目標不應(yīng)該是功利地評比教授或是獲得什么獎項，而是探索自然的奧秘并造福人類，世俗的成功自然會到來的。當世界各地的科學家們都能夠驗證你的發(fā)現(xiàn)，你也就書寫了一個人類科學故事的新篇章。
時至今日，成千上萬人還在繼續(xù)研究80年代早期在海法的一個小小實驗室里發(fā)現(xiàn)的泛素系統(tǒng)，制藥公司研制了已經(jīng)讓數(shù)百萬病人獲益的特效藥，而這些進步還將在未來持續(xù)不斷的拯救更多的人。對我來說，這大概就是最好的嘉獎了吧。
致謝：
特此感謝畢業(yè)于以色列Nancy and Stephen Grand Technion Energy Program的Noa Segev的采訪并參與本文的寫作。同時也感謝Michael Brandis教授幫助回答小審稿人們對本文的提問。
關(guān)于Frontiers for Young Minds
Frontiers for Young Minds 創(chuàng)刊于2013年，是瑞士Frontiers出版社專為孩子們創(chuàng)辦的科學期刊，也是Frontiers花費多年心血培育的純公益項目。
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