為了篩藥精準(zhǔn)，科學(xué)家設(shè)計(jì)出體外3D人體血管網(wǎng)絡(luò)
多功能干細(xì)胞誘導(dǎo)的毛細(xì)血管組織3D結(jié)構(gòu)圖, 圖來(lái)自nature.com
撰文 | 韓東升
責(zé)編 | 葉水送
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血管是維持生命所必需的，因?yàn)樯眢w的所有組織都依賴于它們的正常功能。血管病變會(huì)引發(fā)許多疾病，如中風(fēng)、冠心病。由于在人體中直接對(duì)血管進(jìn)行研究困難重重，我們對(duì)血管病變的深層原因知之甚少，因此在人體外創(chuàng)造一個(gè)合適的、相仿的血管研究模型對(duì)整個(gè)領(lǐng)域的發(fā)展至關(guān)重要。
遍布全身的血管，圖片來(lái)自wikipedia
近日，英屬不列顛哥倫比亞大學(xué)（University of British Columbia）和奧地利科學(xué)院(Austrian Academy of Sciences) 等研究者們合作，首次在實(shí)驗(yàn)室中實(shí)現(xiàn)多功能干細(xì)胞成功誘導(dǎo)出具有功能的3D人體血管網(wǎng)絡(luò)類(lèi)器官。與之前多種細(xì)胞共培養(yǎng)的人造血管相比，該微血管網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)更均勻，與天然的人類(lèi)血管網(wǎng)絡(luò)更相似。相關(guān)研究發(fā)表在1月16日的《自然》雜志上。
在實(shí)驗(yàn)室中成功建立易于操作的人類(lèi)心血管網(wǎng)絡(luò)模型，對(duì)血管系統(tǒng)相關(guān)的疾病的研究具有重大意義。該論文共通訊作者之一、奧地利科學(xué)院分子生物技術(shù)研究所研究員Josef Penninger在接受The Scientist采訪時(shí)表示，“我們體內(nèi)的每一個(gè)器官都與循環(huán)系統(tǒng)相關(guān)聯(lián)，該模型為研究人員提供機(jī)會(huì)去研究各種血管疾病的原因和治療方法。這將改變?cè)擃I(lǐng)域的游戲規(guī)則?！?/p>
從人多功能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化成微型血管類(lèi)器官的方案示意圖，圖來(lái)自nature.com
為了測(cè)試培養(yǎng)的人類(lèi)血管網(wǎng)絡(luò)類(lèi)器官（上圖最右側(cè)的白色團(tuán)狀物）是否具有生物功能，研究人員將其移植到具有免疫缺陷的小鼠體內(nèi)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，它能成功連接到小鼠的循環(huán)系統(tǒng)中，存活率超過(guò)95%，且能夠生存超過(guò)6個(gè)月以上。組織學(xué)切片分析顯示，血管細(xì)胞在體內(nèi)會(huì)進(jìn)一步分化為動(dòng)脈、小動(dòng)脈、毛細(xì)血管和靜脈。這表明該體外培養(yǎng)的血管能夠可融合至小鼠生物體內(nèi)，且具有生物功能，為下一步的疾病研究提供了基礎(chǔ)。
那么，在體外成功建立有功能的人類(lèi)血管網(wǎng)絡(luò)模型，可以用它來(lái)做什么？該研究團(tuán)隊(duì)選擇用來(lái)解釋糖尿病的血管病變的原因，并篩選出有效藥物。
為何選擇研究糖尿??？這是因?yàn)樘悄虿∧芤鸨姸嗖l(fā)癥，且主要與血管損傷有關(guān)，如糖尿病使患心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加了一倍，糖尿病患者中75%的死亡是由于冠狀動(dòng)脈疾病。糖尿病同時(shí)也造成眾多的小血管損傷，進(jìn)一步可造成對(duì)眼睛、腎臟和神經(jīng)等器官的損傷。糖尿病性視網(wǎng)膜病變就是由視網(wǎng)膜血管損傷引起的，患者的視力會(huì)逐漸喪失，最終失明。
全球糖尿病患者(20-79歲)總數(shù)量隨時(shí)間的變化，圖片來(lái)自diabetesatlas.org
在移植人造血管的小鼠中誘發(fā)糖尿病后，研究者發(fā)現(xiàn)人造血管中基底膜的大量擴(kuò)張，這與糖尿病患者的血管損傷造成典型的基底膜增厚十分相似。進(jìn)一步的測(cè)序分析表明，人造血管與糖尿病病人具有相似的基因表達(dá)圖譜，且都高表達(dá)的angiopoietin2、apelin和TNFRSF11B等糖尿病標(biāo)記基因。這說(shuō)明雖然由人類(lèi)多功能干細(xì)胞誘導(dǎo)的血管結(jié)構(gòu)被移植到小鼠身體上，但其仍具有人類(lèi)的“記憶”，因此可以用作人類(lèi)血管疾病的研究模型。
糖尿病小鼠中的人造血管與糖尿病病人具有相似的基因表達(dá)圖譜，圖來(lái)自nature.com
進(jìn)一步地，研究人員在這種環(huán)境中測(cè)試多種現(xiàn)存的糖尿病治療藥物，但觀察到糖尿病的代表性狀—基底膜增厚都沒(méi)有明顯變化，即表明這些藥物對(duì)此都無(wú)效。但研究小組發(fā)現(xiàn)一種酶抑制劑DAPT可防止增厚的發(fā)生，這暗示DAPT所涉及的信號(hào)通路很可能成為治療糖尿病的新途徑。
由于該體外模型由多功能干細(xì)胞誘導(dǎo)分化而來(lái)，體積小，重復(fù)度高且易于操作，研究人員很容易利用基因編輯技術(shù)CRISPR-Cas9系統(tǒng)對(duì)其進(jìn)行突變改造，來(lái)探索深層的分子機(jī)制。
參考鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-018-0858-8
https://www.the-scientist.com/news-opinion/blood-vessels-grown-in-a-petri-dish-closely-resemble-human-ones-65337
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