一種新的離子通道藥物篩選方法
A，構(gòu)建線蟲通道疾病模型篩選通道化合物策略的總體示意圖。B，利用轉(zhuǎn)基因線蟲篩選通道阻斷劑和激活劑或功能矯正劑（能夠恢復(fù)突變離子通道的功能）的策略示意圖。
離子通道提供特定離子進出細胞的路徑，它們是生物體電活動的分子基礎(chǔ)的重要組成部分。離子通道參與調(diào)節(jié)神經(jīng)系統(tǒng)電信號傳導，在心臟搏動等重要生理過程發(fā)揮關(guān)鍵作用。目前已知有與人類疾病或功能障礙（如癲癇和心率失常）相關(guān)的離子通道多達60多種。
遺傳性基因突變主要通過四種機制造成離子通道功能異常：1，改變基因的轉(zhuǎn)錄和翻譯等過程；2，造成離子通道蛋白折疊組裝異常、膜運輸缺陷；3，改變離子通道的門控和動力學特性；4，改變離子通道的離子選擇性等。因此，恢復(fù)不同離子通道致病突變體的功能需要不同的策略，從而實現(xiàn)離子通道疾病的精準化治療。
目前，離子通道化合物篩選方法主要關(guān)注調(diào)節(jié)離子通道門控和動力學特性的化合物（如阻斷劑和激活劑），而有關(guān)調(diào)控離子通道生物生成（Biogenesis）化合物的研究則較少。然而，越來越多的研究表明，基因突變導致離子通道折疊異常、進而造成蛋白滯留在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是離子通道疾病一種重要的致病機制。因此，急需建立能夠在生理條件下，從不同層面（電生理特性和生物學生成過程等）高通量篩選調(diào)控離子通道功能的化合物的方法。
9月26日，《自然-通訊》期刊在線發(fā)表了中科院神經(jīng)科學研究所、中科院腦科學與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心、神經(jīng)科學國家重點實驗室蔡時青研究組與首都醫(yī)科大學附屬北京安貞醫(yī)院蘭峰教授團隊合作題為《利用離子通道疾病線蟲模型篩選調(diào)控離子通道功能的小分子化合物》的研究論文。
該研究構(gòu)建了在小動物體系高通量篩選靶向作用于離子通道化合物的方法，找到了一些能夠恢復(fù)致病離子通道突變體功能的化合物、并闡明其作用機制，為離子通道疾病的治療提供了新策略。
該研究建立的線蟲離子通道化合物篩選方法具有構(gòu)建、操作簡單，通量較高且成本低廉的優(yōu)點。結(jié)合目前的線蟲行為高通量分析平臺，這一基于線蟲離子通道疾病模型的化合物篩選方法預(yù)計將在離子通道藥物開發(fā)中發(fā)揮著重要作用。
注：本文來自中科院神經(jīng)生物研究所。內(nèi)容有刪改。
