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圖片來(lái)自nextavenue.org

引言：滴血檢測(cè)一直是生物醫(yī)學(xué)和醫(yī)療產(chǎn)業(yè)角逐的熱點(diǎn)。而血液中代謝物的濃度變化可以反映出許多疾病的狀況與藥物療效，但以前只能在實(shí)驗(yàn)室專業(yè)設(shè)備上才能進(jìn)行，而且相當(dāng)耗時(shí)?，F(xiàn)在科學(xué)家研發(fā)出一種血液代謝物檢測(cè)簡(jiǎn)易試紙，利用半合成發(fā)光傳感器蛋白來(lái)檢測(cè)血液代謝物的濃度，患者可以自行實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)， 而且15分鐘內(nèi)就可完成，這將極大便利許多疾病的預(yù)防與診治。

撰文 | 何東明

責(zé)編 | 陳曉雪

簡(jiǎn)便實(shí)時(shí)血液代謝物檢測(cè)技術(shù)的利與困

對(duì)于人類來(lái)說(shuō)，小小的一滴血若能檢測(cè)出是否患苯丙酮尿癥，癌癥等疾病，簡(jiǎn)直再好不過(guò)了。研究發(fā)現(xiàn)，血液流遍全身，可成為檢測(cè)身體狀態(tài)的有力指標(biāo)。血液中代謝物濃度在病理或創(chuàng)傷時(shí)會(huì)發(fā)生較大的變化，例如苯丙酮尿癥（PKU）中的苯丙氨酸（PA），缺血性中風(fēng)期間的谷氨酸。因此，血液中的代謝物濃度可用以監(jiān)測(cè)許多重要疾病。

不過(guò)，苯丙氨酸等疾病相關(guān)代謝物的血液檢測(cè)，目前只能在專業(yè)的實(shí)驗(yàn)設(shè)備上進(jìn)行，比如醫(yī)院/研究所才有的液相色相質(zhì)譜儀（LC-MS），不能即時(shí)檢測(cè)又相當(dāng)貴。因此，研發(fā)類似血糖試紙的簡(jiǎn)易產(chǎn)品，方便許多疾病的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)與診斷，是科學(xué)家們一直以來(lái)努力的方向。

現(xiàn)在，來(lái)自德國(guó)馬普研究所的科學(xué)家在這目標(biāo)上邁出了實(shí)質(zhì)性的一大步。Kai  Johnsson和同事最近研發(fā)出了一種簡(jiǎn)易試紙，患者可在家自行檢測(cè)苯丙酮尿癥、缺血性中風(fēng)、半乳糖血癥等疾病相應(yīng)的代謝物濃度，有望實(shí)現(xiàn)對(duì)許多疾病的便利的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。這一工作于9月14日刊發(fā)于《科學(xué)》（Science）雜志。

如展示視頻所示，只需簡(jiǎn)單幾步：

1.手指上刺一小下擠出一小滴血0.5ul就可  2.加入5ul反應(yīng)液并混勻，孵育10分鐘  3.取0.5ul 混合液滴在試紙一個(gè)孔上(一般會(huì)滴3個(gè)孔)  4. 放置在紙盒上的普通攝像機(jī)拍照分析

檢測(cè)過(guò)程示意圖

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的Johnsson博士，研究領(lǐng)域覆蓋化學(xué)生物學(xué)和化學(xué)工程學(xué)。此前，他們團(tuán)隊(duì)開(kāi)發(fā)了一種可用以監(jiān)測(cè)血液中許多不同藥物濃度的熒光傳感器蛋白，并且廉價(jià)簡(jiǎn)便。在此基礎(chǔ)上，他們構(gòu)建出一種可檢測(cè)煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（nicotinamide adenine dinucleotide phosphorylate NADPH）濃度的傳感器。傳感器由三部分組成：受體蛋白，熒光素酶，配體，其中受體對(duì)配體結(jié)合具有顯著NADPH濃度依賴性。

該產(chǎn)品基于代謝物可被輔因子NADPH+所氧化生成NADPH。目標(biāo)代謝物濃度越高，生成NADPH越多，受體與配體結(jié)合就會(huì)加強(qiáng)，使得生物熒光共振能量轉(zhuǎn)移（bioluminescence resonance energy transfer，BRET）BRET效應(yīng)也增強(qiáng)。這樣NADPH濃度就可由熒光素酶反應(yīng)生成的熒光和熒光團(tuán)的發(fā)射強(qiáng)度的比率來(lái)定量給出，而比率可通過(guò)分析數(shù)碼相機(jī)所拍照片得到，也就是簡(jiǎn)單的分析藍(lán)色/紅色熒光強(qiáng)度的比值。如視頻顯示的，正常人血液PA濃度檢測(cè)結(jié)果顯示是藍(lán)色，患者異常的高濃度為紅色。

傳感器構(gòu)建原理

牛刀小試，可實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)苯丙酮尿癥患者的血液

苯丙酮尿癥（PKU）是一種常見(jiàn)的氨基酸代謝病，患者體內(nèi)苯丙氨酸（PA）及其酮酸蓄積，導(dǎo)致智力低下、精神神經(jīng)癥狀等臨床病癥。不過(guò)若能及早診斷和治療，可避免上述危害的發(fā)生。新產(chǎn)品測(cè)試了40個(gè)患者血漿中的苯丙氨酸濃度，都顯示出與LC-MS結(jié)果高度接近，且具有很好重復(fù)性。對(duì)從四名不同PKU患者中獲得的新鮮靜脈血樣進(jìn)行檢測(cè)，也顯示出與基于MS-MS的干血斑測(cè)量具有相近的結(jié)果。

新方法通過(guò)比率分析得出檢測(cè)結(jié)果，能顯著消除了背景噪音干擾。將傳感器與反應(yīng)緩沖液一起凍干在試紙上，使之進(jìn)一步簡(jiǎn)化。還可將智能手機(jī)用作測(cè)試分析用相機(jī)，以便于未來(lái)的實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)應(yīng)用。不過(guò)，須牢記內(nèi)源性或外源性物質(zhì)的潛在干擾。例如，接受抗生素TMP的PKU患者將無(wú)法使用，因?yàn)門MP直接與傳感器結(jié)合。

除苯丙氨酸外，原則上任何能被NAD（P）+氧化的臨床重要代謝物都可以用新產(chǎn)品進(jìn)行分析，谷氨酸，乳糖，亮氨酸等以進(jìn)行疾病實(shí)時(shí)監(jiān)測(cè)。對(duì)新生兒PKU篩查應(yīng)用加以驗(yàn)證，同一試紙上分析了96個(gè)不同樣品，一次性拍攝分析得出結(jié)果，顯示出新產(chǎn)品很好的可擴(kuò)展性。

滴血檢測(cè)是人類追逐的夢(mèng)想，也一直是醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)巨頭搶奪的大蛋糕。但這個(gè)滴血檢測(cè)代謝物試紙究竟能否真正商業(yè)化，能否實(shí)現(xiàn)很大的社會(huì)價(jià)值，還有待觀察。

參考文獻(xiàn)

1. Yu QLY. et al , Semisynthetic sensor proteins enable metabolic assays at the point of care. Science,361,1122-1126 (2018)

2. Griss R. et al , Bioluminescent sensor proteins for point-of-care therapeutic drug monitoring. Nature Chemical Biology volume10, pages598–603 (2014)