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基因編輯技術(shù)能修復(fù)狗的杜氏肌營養(yǎng)不良癥，未來它會應(yīng)用于人身上嗎，圖片來自big think

撰文 | 何東明

責(zé)編 | 葉水送

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CRISPR不愧為基因編輯中的超級魔剪。

繼在小鼠和人細胞方面的實驗成功后，現(xiàn)在科學(xué)家又在修復(fù)杜氏肌營養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）關(guān)鍵致病基因——抗肌萎縮蛋白基因（dystrophin）方面取得重大突破，這也是首次在大型哺乳動物——模型狗的身上獲得成功。相關(guān)研究發(fā)表在Science雜志上。

杜氏肌營養(yǎng)不良癥是一種可怕的高致死性疾病，患者表現(xiàn)出全身肌肉的退行性變性與萎縮，目前尚無有效治療方法。該病為X染色體連鎖的隱性遺傳，因此男性患病風(fēng)險要顯著高于女性。據(jù)估計，目前全世界有30萬男性受到此惡病影響。

通過魔剪對基因進行單堿基切割編輯來以毒攻毒，使心肌組織該蛋白的表達可回復(fù)到正常水平92%，用于呼吸的膈肌也達到58%。Science雜志配發(fā)新聞稱，這為通過基因操作來預(yù)防和治療杜氏肌營養(yǎng)不良癥這一可怕的高致死病給出了希望。

左側(cè)為患有杜氏肌營養(yǎng)不良癥狗，缺乏抗肌萎縮蛋白，右側(cè)為編輯后的DMD狗抗肌萎縮蛋白表達水平得到部分恢復(fù)

領(lǐng)導(dǎo)這項研究的是德州大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Olson教授，他的團隊此前已經(jīng)使用基因編輯在小鼠身上修復(fù)該病關(guān)鍵致病基因方面取得了重要突破。他們這次的采用的方法也是CRISPR-Cas9基因編輯方法，通過安全性較高的重組型腺病毒導(dǎo)入重組Cas9、sg-RNA基因，在全身注射的實驗組中發(fā)現(xiàn)效果最好。

肌營養(yǎng)不良蛋白基因多達79個外顯子，有著多個突變位點會產(chǎn)生無功能的蛋白。通過靶向51號外顯子上的剪切位點進行單堿基切割，使得細胞在進行修復(fù)時引入了突變，加工時跳過51號生成縮短的有功能性閱讀框的產(chǎn)物。蛋白表達水平與免疫組化分析也發(fā)現(xiàn)，抗肌萎縮蛋白表達水平顯著提高，一個重要分子抗肌萎縮相關(guān)糖蛋白復(fù)合物的beta亞基也發(fā)現(xiàn)有顯著的表達。

加州大學(xué)教授詹妮弗·杜德納在接受Science采訪時，給出了很高的評價“這實際上表明了該領(lǐng)域的發(fā)展方向，將有基因編輯功能的分子輸送到需要它們的組織并實現(xiàn)治療效果。顯然現(xiàn)在我們還沒有，但這就是（未來的）夢想?！?/p>

雖然美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)了一個類似跳過外顯子的名為eteplirsen的藥物，但治療一年后療效只有0.22%-0.32%惹起很大爭議，所以可以預(yù)見的是，還有很長的路要走。

參考文獻：

1. Gene editing restores dystrophin expression in a canine model of Duchenne muscular dystrophy, L. Amoasii et al., Science 10.1126/aau1549 (2018).

2. CRISPR halts Duchenne muscular dystrophy progression in dogs,UT SOUTHWESTERN MEDICAL CENTER.,EurekAlert!,

3. In dogs, CRISPR fixes a muscular dystrophy，Jon Cohen， Science 361 (6405), 835.