在中國辦的國際一流科學會議 | 2017國際結構生物學大會速覽
清華大學，2017國際結構生物學大會現(xiàn)場
整理 | 周瑞、李元元、劉傳、程航、萬蕊雪、吳申杰
責編 | 陳曉雪
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4月16日，由清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心主辦的2017國際結構生物學大會在清華大學落幕, 來自美國、英國、日本、韓國和中國的22位科學家做了大會報告。此次大會共有來自各個國家的500多人參加。
會議的主題為“生物大分子：結構、催化和調控”，分成膜蛋白和分子機器、表觀遺傳學、基因表達與調控、剪接體組裝和動態(tài)變化、冷凍電鏡和核磁共振技術新進展等五個專題進行（會議報告速覽見文末）。
諾獎得主、斯坦福大學教授Brian Kobilka介紹了對G蛋白偶聯(lián)受體在信號轉導過程中的各種動態(tài)結構變化的研究。另一位諾獎得主、斯克利普斯研究所（The Scripps Research Institute）教授Kurt Wüthrich回顧了核磁共振（NMR）技術從解析簡單氨基酸構象到目前用來研究高度動態(tài)的蛋白質暫態(tài)過程的歷程，展示了核磁共振技術在結構生物學中的獨特生命力。
清華大學教授施一公和英國劍橋大學MRC分子生物學實驗室教授Kiyoshi Nagai分別介紹了利用冷凍電鏡技術對剪接體的研究。清華大學教授顏寧報告了關于鈉離子通道和鈣離子通道的冷凍電鏡成果。哈佛大學教授吳皓報告了通過冷凍電鏡技術的方法解析的RAG1-RAG2抗體重排蛋白復合體的結構。這些都是非常有挑戰(zhàn)性的基礎前沿研究，相關突破充分體現(xiàn)了冷凍電鏡技術在當代結構生物學研究中的強大生命力。
本次會議的一個特色是結構與功能研究并重。與會演講者中洛克菲勒大學教授Robert Roeder，哈佛大學教授施揚，首爾大學教授Narry Kim和東京大學教授Mikiko Siomi均為國際知名的功能研究大家。他們的精彩報告充滿了發(fā)現(xiàn)故事，前沿而有趣，突出了生物大分子功能和結構研究在分子層面的統(tǒng)一。
美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心教授Dinshaw Patel表示，會議圍繞結構生物學的不同議題為多種前沿的技術和多樣化的研究提供了平臺。他同時指出，這次會議是中國科學的一次慶典?！霸谶^去幾十年，我已經看到了中國科學的發(fā)展，尤其是結構生物學的發(fā)展?！痹跁h的閉幕儀式上，Dinshaw Patel說。他盛贊了中國科學在過去幾十年的爆發(fā)式的發(fā)展，高質量的生命科學研究平臺已經在中國建立，顏寧、王宏偉、王艷麗等中國科學家的精彩報告已經反映了這一進步。
Patel同時稱贊施一公回國對推動中國生命科學的發(fā)展起到了關鍵性的作用，無論是引入終身教職的評審體系，還是聘用大量年輕一代的科學家。“毫無疑問，一公回到清華是中國生命科學的重要轉折點。他充滿激情與遠見，使得中國科學家相信自己能夠挑戰(zhàn)最高水平的研究?！盤atel說。
美國國立衛(wèi)生研究院資深研究員楊薇曾多次參加在清華大學舉辦的國際結構生物學大會（其前身為蛋白質科學前沿研討會）。她指出，能夠深切地感受到國內科學的發(fā)展，國內科學家報告的內容越來越前沿，水平也越來越高。
Kiyoshi Nagai則表示，這是他第一次參加國際結構生物學大會，前幾次他也受到了邀請，但沒辦法參加?！拔艺娴暮芟硎苓@次會議。會議非常有意思，水平也高，中國學生真的令人吃驚，他們渴望學習，不懼提問，我很喜歡?！?Nagai提到。
Narry Kim也表達了同樣的看法?！皶h的質量很高，學生們的熱情很高，提出不少好問題，這給我留下了深刻的印象。參加這樣的會，我覺得很愉快。”
有趣的是，此次報告人中有五位科學家已步入古稀之年，并活躍在科研的一線。其中，Kurt Wüthrich已經79歲，而中國科學技術大學教授施蘊渝、Dinshaw Patel和洛克菲勒大學教授Robert Roeder將在今年先后迎來他們75歲的生日，Peter Wright剛好70歲。
“科學家現(xiàn)在退居二線的年齡要比以前推遲至少10年。”中科院生物物理所饒子和說。他介紹，以Dinshaw Patel為例，2009年被選為美國科學院院士，當時已經67歲，最近幾年不斷有前沿的成果發(fā)表，“而且很多都發(fā)在CNS（Cell，Nature和Science的簡稱）”。
會議最后，Dinshaw Patel鼓勵在場的年輕學生投身于科學，“勇敢、無畏地追隨你的興趣，為你們國家的科學發(fā)展做出貢獻”。
報告速覽：
膜蛋白與分子機器
?諾獎得主、斯坦福大學教授Brian Kobilka
斯坦福大學教授Brian Kobilka主要研究方向為G蛋白偶聯(lián)受體，并因在G蛋白偶聯(lián)受體的重要貢獻獲得了2012的諾貝爾化學獎。G蛋白偶聯(lián)受體的結構生物學的研究對于研發(fā)鎮(zhèn)痛劑、安慰劑等藥物具有極為重要的意義。
此次會議中，Kobilka介紹了他們團隊對G蛋白偶聯(lián)受體在信號轉導過程中的各種動態(tài)變化的研究。通過結合熒光共振能量轉移、核磁共振、電子順磁共振等方法探究了G蛋白偶聯(lián)受體在結合激動劑、抑制劑以及調節(jié)劑時跨膜螺旋5和6所發(fā)生的構象變化，展示了該蛋白的動態(tài)變化。除此之外，他們還通過與下游的信號蛋白上部分肽段共結晶的方法對G蛋白偶聯(lián)受體結合信號蛋白后的構象變化進行了研究。
?日本東京大學教授Osamu Nureki
日本東京大學教授Osamu Nureki介紹了過去幾年解析的轉運蛋白的結構。通過脂質立方相結晶（LCP）的方法，Nureki課題組解析了氨基酸轉運蛋白YddG的結構，并且發(fā)現(xiàn)了結合在活性中心的脂類分子，他們認為這個脂類分子模擬了底物的結合，并對附近的氨基酸進行了突變。通過將蛋白質重組到脂質體活性實驗中，檢測并確認了活性位點附近的氨基酸突變可以造成轉運活性的降低。有趣的是，他們在結構中發(fā)現(xiàn)該蛋白呈現(xiàn)出二聚體的形式。通過特異性化學交聯(lián)的以及計算機動態(tài)模擬的方法，Nureki團隊確定了二聚體的存在，模擬了二聚體在轉運底物過程中發(fā)生的構象變化。
?清華大學教授顏寧
清華大學教授顏寧對于鈉離子通道以及鈣離子通道的研究是此次會議的一大熱點。鈉離子通道以及鈣離子通道在神經興奮、肌肉收縮以及心臟的正常功能等多個生命過程中發(fā)揮著最基礎的功能。無論是基礎研究還是藥物研發(fā)，鈉離子通道等都是最為廣泛的也是最為重要的藥物靶點。2012年，顏寧研究組成功解析了細菌中鈉離子通道蛋白NavRh的晶體結構，并且通過電生理的實驗以及計算機模擬確定了該蛋白質是鈉離子通道。2017年，經過幾年持續(xù)不斷的努力，顏寧課題組首次報道了真核生物電壓門控鈉離子通道3.8 ?（埃）分辨率結構。真核鈉離子通道蛋白的獲取極為困難，每8升哺乳動物細胞只能表達純化得到50微克蛋白質。由于蛋白質樣品非常有限，最終選擇了使用冷凍電鏡技術進行結構的解析。另外，顏寧課題組最近兩年還先后解析了兔的4.2埃和3.6埃鈣離子通道電鏡結構。這些研究對于人們了解鈉離子通道和鈣離子通道的離子選擇性以及開發(fā)相關藥物等具有重要意義。
?哈佛大學醫(yī)學院教授吳皓
人體免疫系統(tǒng)之所以能夠抵御各種外界細菌等侵入，其中一條很重要的原因是可以產生各種各樣的抗體。這些抗體的產生與某些區(qū)域的DNA通過可變剪接相關。然而介導這些遺傳物質發(fā)生各式組合的機制尚不清楚。哈佛大學醫(yī)學院教授吳皓展示了通過冷凍電鏡技術解析的RAG1-RAG2蛋白復合體結構，揭示了該蛋白在DNA水平介導抗體重排實現(xiàn)抗體多樣性的分子機制。
?紀念斯隆-凱特琳癌癥中心教授Christopher Lima
紀念斯隆-凱特琳癌癥中心教授Christopher Lima介紹了RNA降解中發(fā)揮作用的外切體復合物的結構與功能的研究。
?清華大學教授王宏偉
清華大學教授王宏偉課題組研究的是外切體復合物的結構與功能，他介紹了通過冷凍電鏡技術的方法解析了外切體復合物結合RNA的各種狀態(tài)的結構。
表觀遺傳學及RNA介導的識別與催化
?美國紀念斯隆-凱特琳癌癥中心教授Dinshaw Patel
Dinshaw Patel實驗室主要應用晶體學、核磁共振方法及冷凍電鏡技術來研究生化反應中大分子復合物參與的識別、調控以及催化等反應機理，目前主要研究RNA干擾和組蛋白密碼與表觀遺傳調控機制。
Patel的報告分為兩部分。
第一部分介紹了Pistol、Twister等系列核酶（Ribozymes）的晶體結構，他們發(fā)現(xiàn)活性中心磷酸根P-O鍵附近關鍵堿基的單點突變即可使切割活力幾乎完全喪失，展示了核酶RNA的精細三維結構如何進行分子識別和行使酶催化功能的分子機制；
第二部分介紹了V型CRISPR-Cas核酸內切酶“C2c1”與sgRNA（包含crRNA和tracrRNA）和DNA底物復合物以及CPF1與crRNA和DNA底物復合物的晶體結構和切割機制，解釋了crRNA介導C2c1使用同一個口袋切割靶向 DNA以及非靶向 DNA的先后順序和分子機制。此外，Patel研究組還關注病毒反過來抗擊細菌宿主CRISPR系統(tǒng)的機制。
?中國科學技術大學施蘊渝
中國科學技術大學施蘊渝課題組主要研究對基因表達過程中表觀遺傳調控，特別是組蛋白修飾，染色體重塑，組蛋白分子伴侶及非編碼RNA，以及非編碼RNA與蛋白質的相互作用。
施蘊渝報告了她們課題組新近發(fā)現(xiàn)的一類擬南芥RNA結合蛋白APUM23與RNA的結構與功能機制研究。她們發(fā)現(xiàn)整個APUM23與RNA的復合物結構呈現(xiàn)類似于英文字母C的形狀，APUM23通過多達10個重復模塊十分特異性地識別11-mer的單鏈RNA序列，與18S 核糖體RNA序列高度相似。這個工作揭示APUM23重復模塊識別特定RNA序列的分子機制，讓人聯(lián)想到將來利用APUM23重復模塊識別切割特定RNA序列的性質，有望像鋅指核酸酶一樣將APUM23應用于基因編輯。
?哈佛醫(yī)學院教授施揚
哈佛醫(yī)學院教授施揚的主要研究方向為染色體和基因轉錄。10年前，施揚發(fā)現(xiàn)了首個組蛋白去甲基化酶LSD1，首次顯示組蛋白甲基化修飾也是可逆的。現(xiàn)在LSD1靶向藥物研發(fā)臨床一期將要完成。
施揚報告了RNA 6mA在DNA損傷應激過程中發(fā)揮的令人意想不到的作用。RNA 6mA于上世紀七十年代發(fā)現(xiàn)，與RNA穩(wěn)定性和剪接密切相關。該研究工作顯示RNA 6mA在促進細胞UV抗性方面的重要作用，并發(fā)現(xiàn)了一個新的包括METTL3, RNA 6mA和Pol k在內的在UV引起的DDR反應早期起重要作用的通路。
?斯坦福大學教授Joseph D. Puglisi
斯坦福大學教授Joseph D. Puglisi的報告以“The Choreography of Biological Processes”為題，概述了目前結構研究主要是拍照而不是拍攝電影，無法很好地研究結構動態(tài)，生物大分子結構研究不光要研究其動態(tài)結構還要研究其組成。通過給tRNA加上各種熒光探針標記，他們團隊利用單分子成像生物物理手段，實時監(jiān)測單個核糖體在翻譯延伸循環(huán)過程中的動態(tài)過程。
?中科院生物物理研究所研究員許瑞明
中科院生物物理研究所研究員許瑞明的報告為未發(fā)表工作。
?清華大學醫(yī)學院教授李海濤
清華大學醫(yī)學院教授李海濤近年關注組蛋白巴豆酰化等新型?；揎椗c細胞代謝和基因表達調控等的結構功能。
他報告了研究組近年發(fā)現(xiàn)的兩類新型組蛋白巴豆?；揎椬x碼器，即YEATS結構域和DPF鋅指結構域（溴域Bromo則一般不識別）。李海濤2014年報道了YEATS結構域是一類新型組蛋白乙?；揎椬x碼器?；诮Y構分析，他們發(fā)現(xiàn)YEATS結構域識別口袋有一個開放的出口來識別長度更長的?；揎楊愋?，如巴豆?；⒍□；取４送?，他們還意外地發(fā)現(xiàn)DPF鋅指結構域蛋白MOZ和DPF也顯示出了對組蛋白巴豆酰化修飾顯著的偏好性。這些研究工作深化了人們對于組蛋白巴豆?；揎椇蚘EATS家族蛋白的表觀遺傳調控機制。今年年初，李海濤課題組還與合作者共同發(fā)現(xiàn)YEATS結構域是急性白血病新型藥物靶標，為急性白血病的治療提供新方向。
基因的表達與調控
?美國洛克菲勒大學教授Robert Roeder
美國洛克菲勒大學教授Robert Roeder是真核生物RNA聚合酶I、II、III的發(fā)現(xiàn)者，是真核生物基因轉錄調控研究先驅。2003年拉斯克基礎醫(yī)學獎頒給了Roeder，以表彰他在真核生物基因轉錄調控研究上所做出的開拓性貢獻。
在此次會議上，Robert Roeder介紹了以染色質為模板的轉錄調控過程中的多個共同激活因子（如組蛋白H3K27去甲基化酶UTX，組蛋白乙?；窩BP/p300等）作用的生化分子機制。
?韓國首爾大學教授Narry Kim
RNA tailing是眾多RNA修飾中的一種，RNA tailing由一組非經典的聚合酶（PAPs）或末端尿苷酰轉移酶（TUTs）催化形成，進而控制著多種RNA的合成、穩(wěn)定性和活性。韓國首爾大學教授Narry Kim介紹了她們研究組在RNA tailing的調控作用和作用機制的進展。
?東京大學教授Mikiko Siomi
東京大學教授Mikiko Siomi報告了PIWI蛋白Siwi結合內源piRNA的晶體結構，發(fā)現(xiàn)Siwi蛋白由N-PAZ和MID-PIWI兩個結構域組成，這兩個結構域分別結合在piRNA的5’端和3’端。她們的工作對理解piRNA介導的轉座沉默機制具有重要的意義。
?美國國立衛(wèi)生研究院的研究員楊薇
美國國立衛(wèi)生研究院的研究員楊薇則紹了核酸代謝的一個新范式。
酶催化反應已經被研究了超過一個世紀，并且早在1935年酶催化的中間穩(wěn)態(tài)假說（transition state theory）就已經指出，在反應過程中反應物與處于激發(fā)態(tài)的中間產物會共存，而酶通過穩(wěn)定中間態(tài)降低活化能從而加速反應的進行。然而直到最近我們才得以真正觀察到酶催化反應到底是如何發(fā)生的。
借助時間分辨的X-Ray晶體衍射技術以及“晶體原位反應”的手段，楊薇組解析了處于不同反應時間節(jié)點的底物-產物的晶體結構，捕捉到了DNA聚合酶催化聚合反應的連續(xù)的中間狀態(tài)，直觀地展示了催化反應的進行磷酸二酯鍵是如何逐漸形成的。
此外楊薇組還在一系列的反應中間態(tài)中發(fā)現(xiàn)了第三個二價金屬離子的電子密度，這顛覆了長期以來人們普遍接受的核酸酶催化反應的Two-metal-ion機制。通過時間分辨的X-Ray晶體衍射技術楊薇組發(fā)現(xiàn)晶體結構中第三個金屬離子的電子密度隨著反應溫度的上升而增強，進一步驗證了這一設想。
?復旦大學教授徐彥輝
復旦大學教授徐彥輝報告了DNA甲基化動態(tài)調控的結構基礎。
DNA甲基化是一種十分重要的表觀遺傳修飾，TET蛋白是一類與DNA去甲基化相關的蛋白，它能將5-甲基胞嘧啶（5mC）依次氧化成5-羥甲基胞嘧啶（5hmC）、 5-醛基胞嘧啶（5fC）以及5-羧基胞嘧啶（5caC）。徐彥輝組發(fā)現(xiàn)人的TET1/TET2蛋白對5mC-DNA的活性遠高于5hmC/5fC-DNA。這表明TET蛋白對于體內DNA的5mC氧化的調控有著重要的作用。為了研究TET蛋白對5mC-DNA底物的偏好的機制，徐彥輝組解析了TET2-5hmC-DNA以及TET2-5fC-DNA復合物的晶體結構。除了TET蛋白，在體內還有一類DNA甲基轉移酶DNMT3A/DNMT3B與胚胎的基因組甲基化密切相關。徐彥輝組也解析了處于自抑制狀態(tài)的DNMT3A-DNMT3L以及處于活化狀態(tài)的DNMT3A-DNMT3L-H3晶體結構，發(fā)現(xiàn)ADD domain通過與催化結構域相互作用阻斷了催化結構域與DNA底物的結合，而組蛋白H3則破壞了這種相互作用，并使ADD domain產生了很大的轉動，從而解除了DNMT3A的自抑制。
?中科院生物物理所研究員王艷麗
中科院生物物理所研究員王艷麗介紹了CRISPR-Cas 介導的外源核酸的切割研究。細菌在遭遇噬菌體入侵時會將外源的DNA片段整合到宿主的CRISPR位點形成一個新的間隔，借助這種機制細菌得以對噬菌體入侵產生“記憶”。
2015年，王艷麗組揭示了CRISPR-Cas系統(tǒng)特異性選擇protospacer以及決定其長度的機制。C2c2是VI型CRISPR-Cas系統(tǒng)的effector，它有兩種RNA酶活性，既能切割pre-crRNA又能處理目標RNA。
2017年，王艷麗組報道了C2c2自身以及結合crRNA的兩種狀態(tài)的晶體結構，發(fā)現(xiàn)C2c2的兩個活性位點分別位于兩個在空間上相距甚遠的結構域（helical-1 & HEPN domain），并且crRNA的結合會引發(fā)C2c2發(fā)生顯著的構象變化，而這種構象變化進一步穩(wěn)定了crRNA的結合，同時還促進了C2c2對目標RNA的識別。
此外，王艷麗組還解析了C2c1-sgRNA復合物的晶體結構，揭示了C2c1高度特異地切割DNA的機制。
剪接體的組裝、催化和動態(tài)變化
?清華大學教授施一公
清華大學教授施一公針對剪接體對前體信使RNA剪接作用的工作機理做了精彩報告。
施一公首先回顧了信使RNA剪接現(xiàn)象以及剪接體的發(fā)現(xiàn)及機理探索的研究歷史，指出解析高分辨率完整剪接體三維結構對推動這一領域的重要性。
緊接著，施一公介紹了于2015年解析的世界上第一個近原子分辨率的完整剪接體結構——裂殖酵母（S. pombe）剪接體總體分辨率達3.6埃的冷凍電鏡三維結構。這一結構清晰的展示了由37個蛋白質分子及包括前體信使RNA內含子套索結構在內的4條RNA分子共同組成的超復雜的剪接體分子機器的三維結構，揭示了由U2、U6以及U5 snRNA所構成的剪接體催化反應中心，并且首次觀察到剪接體的兩個亞復合物——nineteen complex（NTC）以及nineteen complex related（NTR）的組成結構，由此說明這兩個復合物在協(xié)助催化反應中心形成和穩(wěn)定這一方面起到不可替代的重要作用。
隨后，施一公對釀酒酵母體內另外4個重要工作狀態(tài)下的剪接體三維結構進行了介紹，它們分別是：
① 釀酒酵母（S. cerevisiae）剪接體組裝過程中的重要復合物U4/U6.U5 三小核核糖核蛋白復合物（U4/U6.U5 tri-snRNP）總體分辨率為3.8埃的三維結構；
②釀酒酵母體內代表著激活狀態(tài)下的剪接體（activated spliceosome，又稱為Bact complex）總體分辨率為3.5埃的三維結構；
③釀酒酵母體內代表著第一步反應后的剪接體（catalytic step I spliceosome，又稱為C complex）總體分辨率為3.4埃的三維結構；
④釀酒酵母體內代表瀕臨第二步反應前催化激活狀態(tài)的剪接體（step II catalytically activated spliceosome，又稱為C* complex）總體分辨率為4.0埃的三維結構。
通過對如上幾個剪接體工作狀態(tài)的結構分析，施一公指出，剪接體是一個金屬離子介導的核酶，由RNA行駛催化信使RNA剪接作用的功能，其中的蛋白質組分的主要功能是穩(wěn)定或提供柔性從而幫助剪接體在恰當時機進行構象變化從而推動反應進行；另一個重要的發(fā)現(xiàn)是，位于剪接體中心的剪接催化反應中心一經形成，構象便基本不再發(fā)生變化。
施一公還指出，剪接體內有大約20個蛋白及核酸組分從第一步剪接反應前到剪接體解聚前構象完全不變，這20個組分組成了剪接體的剛性核心。
?英國MRC分子生物學實驗室教授Kiyoshi Nagai
英國劍橋大學MRC分子生物學實驗室教授Kiyoshi Nagai報告了對近年來剪接體的冷凍電鏡結構的研究，并分享了他對剪接體催化機理的理解。
Kiyoshi Nagai由前體信使RNA內含子序列的去除需要兩步化學轉酯反應引入，隨后簡要回顧了剪接體的純化策略，詳細介紹了第一步反應后剪接體（C complex）三維結構的解析過程和結構分析。
接下來，Nagai著重對第二步反應前剪接體（C* complex）的三維結構以及剪接體中包括前體信使RNA在內的4條RNA分子的構象變化進行了分析，詳細介紹了第一步轉酯反應后至第二步反應前RNA分子的位置以及它們是如何被穩(wěn)定在特定構象中的，并且由此推測了在兩步反應的轉換過程中起重要作用的ATPase Prp16蛋白的工作機理。
最后，Nagai對比和分析了U4/U6.U5 tri-snRNP、Bact complex、C complex以及C* complex的三維結構，指出剪接體的本質是一個核酶，其兩步轉酯反應是由同一個活性位點催化完成的；剪接體的催化核心在B complex向Bact complex轉換的過程中形成，之后這個催化核心一直被Prp8、NTC、NTR等蛋白分子固定并且保持構象不變；信使RNA底物相關位點進入反應中心是由ATPase調節(jié)的，也因此，剪接體是一個由ATP提供能量推動的分子機器。
核磁共振技術新進展
最后兩位報告人均為美國斯克利普斯研究所的核磁共振技術專家： Kurt Wüthrich和Peter E. Wright。
?美國斯克利普斯研究所教授Kurt Wüthrich
Kurt Wüthrich是發(fā)展核磁共振技術解析生物大分子的開創(chuàng)者，并因此獲得了2002諾貝爾化學獎。Wüthrich酷愛運動，語言風趣幽默，在講演開頭為大家展示了他在足球場上英姿颯爽的照片。2015年的《自然》雜志上，更是刊登了他年輕時跳高時矯健的身姿。Wüthrich鼓勵大家說道：“在座的年輕人都希望能夠在頂級科研期刊上發(fā)表工作，獲得諾貝爾獎，那么不如首先走出實驗室，鍛煉出一副健康的體格！”
將近兩百年前，英國植物學家R.布朗就利用顯微鏡觀察到了花粉顆粒在水溶液中的無序、不停歇運動，這種現(xiàn)象也因此被稱作“布朗運動”。隨后，偉大的物理學家愛因斯坦在理論上推導證明了水分子的熱運動是造成布朗運動的分子機制。相比于蛋白質X-射線晶體學和目前發(fā)展如火如荼的冷凍電鏡技術，蛋白質的核磁共振技術可以在室溫接近生理溫度的條件下，直接在水溶液的環(huán)境中來觀測生物大分子的動態(tài)變化。Kurt Wüthrich回顧了核磁共振技術從解析簡單氨基酸構象到目前利用核磁共振技術研究高度動態(tài)的蛋白質暫態(tài)過程的歷程，展示了核磁共振技術在結構生物學中的獨特生命力。
?美國斯克利普斯研究所教授Peter Wright
Peter Wright的研究同樣精彩。在紛繁復雜的蛋白質王國中，有一類看似“垃圾”的蛋白質：固有無序蛋白質（Intrinsic Disordered Protein, IDP）。和我們通常理解的具有規(guī)則、穩(wěn)定的三維空間結構的蛋白質不同，IDP并沒有固定的三維結構，呈現(xiàn)一種線性的無序狀態(tài)?？上攵琁DP蛋白的研究是冷凍電鏡和X-射線晶體學難以處理的，而核磁共振技術在這里表現(xiàn)出了不可比擬的巨大優(yōu)勢。Wright詳細介紹了其研究組利用核磁共振技術探究了一類在細胞缺氧反應（hypoxia）中著名的HIF1蛋白中一段固有無序結構和其他蛋白CITED2和TAZ1之間競爭性結合的有趣現(xiàn)象：CITED2可以不可逆地替換掉和HIF1蛋白相互作用的TAZ1。
清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心
二十一世紀是生命科學的世紀，而結構生物學是現(xiàn)代生命科學研究的前沿主流學科之一。對生物大分子結構與功能的深入研究不僅可以解決一系列重大的基礎科學問題，幫助人們更好地理解生命現(xiàn)象本質，而且與人類健康息息相關，將極大地促進基于生物大分子結構的新藥研究及開發(fā)。結構生物學研究在我國有著優(yōu)良的傳統(tǒng)，六七十年代，我國的結構生物學研究一度走在世界前列，與英美等國并駕齊驅。例如，北京胰島素研究組在上世紀七十年代完成的高分辨率胰島素晶體結構測定代表了當時世界的先進水平。新世紀以來，以清華大學及中國科學院生物物理研究所為代表的一批國內研究單位做出了非常出色的成績。
清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心由北京市教委組織成立，是首批13個北京市高校高精尖創(chuàng)新中心之一。中心以清華大學為依托和牽頭單位，與北京市工業(yè)大學共建。清華大學是我國重要的高等教育、科學研究和技術開發(fā)基地，肩負著為中國培養(yǎng)高層次人才、取得高水平科研成果、促進國民經濟建設的重要責任。清華大學結構生物學團隊正是在前輩的基礎上，在這百年難覓的歷史機遇中凝聚、成長、壯大并逐漸展示其國際影響力。中心的首位主任是世界著名的結構生物學家施一公教授，目前有20個獨立實驗室，在站博士后40余人，博士研究生200余人，研究工作涵蓋了現(xiàn)代結構生物學的諸多前沿領域，包括生物大分子機器、與疾病相關膜蛋白、腫瘤抑制因子、細胞凋亡調節(jié)蛋白和糖尿病藥物靶點蛋白等重要生物大分子的結構與功能研究，并做出了一系列具有國際影響力的工作。中心自2015年10月成立以來在《自然》、《科學》和《細胞》上以清華大學為通訊作者發(fā)表高水平研究論文20篇，產生了較大的國際影響，為我國結構生物學的發(fā)展做出了貢獻。
依托北京市教委，整合清華大學和北京工業(yè)大學優(yōu)勢力量，清華大學結構生物學高精尖創(chuàng)新中心為結構生物學與健康產業(yè)提供了一個最佳載體。中心通過集成多學科優(yōu)勢，有機融合技術方法開發(fā)與基礎科研應用和后期轉化，將有可能在未來5-10年內發(fā)明出一系列原創(chuàng)性的具有深遠影響的結構生物學新技術新方法。中心的主要任務是探索學科交叉、校際合作、高校與地方政府合作，有機整合技術開發(fā)、基礎研究、成果轉化，建設在長時間內世界領先的結構生物學中心，產生一批在科學史上具有影響力的原創(chuàng)性科學成果，并且在基礎研究和技術開發(fā)的基礎上，促進北京地區(qū)生物技術、生物制藥產業(yè)等健康相關產業(yè)的發(fā)展，為中國生物學家融入國際大舞臺搭建一個良好的平臺。
制版編輯：鄧志英丨
