皮皮魚 | 翻譯
斯嘉麗 | 校譯
你始于精子和卵子的相遇。在那一刻起，生物父母的DNA就此結(jié)合在了一起。第一個(gè)細(xì)胞開始復(fù)制新鮮融合的基因組，分裂，構(gòu)建出你的身體。“在基因組中，積累‘錯(cuò)誤’的過程會(huì)持續(xù)一生，” 英國(guó)威康·桑格研究所（Wellcome Sanger Institute）的癌癥生物學(xué)家Phil H. Jones說道。科學(xué)家們?cè)缫阎?，DNA復(fù)制系統(tǒng)偶爾會(huì)出錯(cuò)——癌癥往往就是這樣發(fā)生的。但直到近些年，技術(shù)才足夠敏感，能夠記錄每一個(gè)基因的小失誤。研究顯示，我們的身體中充滿了這樣的錯(cuò)誤。每一個(gè)人，都是一個(gè)巨大的馬賽克（mosaic），大多數(shù)細(xì)胞幾乎相同，但從細(xì)胞到細(xì)胞群，總有些微小的差異。細(xì)胞的基因組可能在某個(gè)位置僅有一個(gè)堿基的差異，而在另一個(gè)地方，可能缺失了一大塊染色體片段。麻省大學(xué)陳醫(yī)學(xué)院（University of Massachusetts Chan Medical School）的分子生物學(xué)家Michael Lodato估計(jì)，到中年時(shí)，每個(gè)體細(xì)胞可能已經(jīng)積累了上千個(gè)基因拷貝的錯(cuò)誤。盡管人體細(xì)胞的DNA復(fù)制機(jī)制極其精確，并且具備出色的修復(fù)能力，但這些突變，無論是在血液、皮膚還是大腦中，都會(huì)不斷累積。由于成年人的身體中大約有30萬億個(gè)細(xì)胞，每秒約有400萬個(gè)細(xì)胞在分裂，因此即使是罕見的錯(cuò)誤，也會(huì)隨著時(shí)間的推移不斷積累。相比之下，在產(chǎn)生卵子和精子的細(xì)胞中，這種錯(cuò)誤要少得多。人體似乎投入了更多的精力和能量來防止生殖組織中的基因突變，以確保未被破壞的DNA傳遞給后代。“雖然錯(cuò)誤不斷，但我們的身體依然運(yùn)作得如此良好，這真是個(gè)小小的奇跡，”Jones說道。
僅僅因?yàn)槟撤N組織中出現(xiàn)了攜帶突變的細(xì)胞，并不意味著一定會(huì)導(dǎo)致疾病。能夠促進(jìn)克隆擴(kuò)增（expansion of clones）的突變可能是危險(xiǎn)的致癌因子，但也可能是中性甚至是有益的突變，這些突變有助于維持組織的完整性，且不會(huì)引發(fā)癌癥。科學(xué)家們?nèi)蕴幱谘芯窟@些突變成因和影響的早期階段。美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）正投資1.4億美元對(duì)這些突變進(jìn)行分類，而美國(guó)國(guó)家心理衛(wèi)生研究所（NIMH）此前已投入數(shù)千萬美元研究大腦中的突變。盡管許多基因突變可能是無害的，但其中一些可能與癌癥和神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)。更重要的是，一些研究人員懷疑，終生積累的隨機(jī)基因組錯(cuò)誤可能是衰老過程的關(guān)鍵原因。“我們了解這一現(xiàn)象不到十年，這就像發(fā)現(xiàn)了一塊新大陸，”Jones說道，“我們甚至還沒有觸及它的表面?！?/span>
自上世紀(jì)50年代發(fā)現(xiàn)DNA結(jié)構(gòu)以來，科學(xué)家們就懷疑，非生殖組織或體細(xì)胞中積累的基因拼寫錯(cuò)誤（genetic misspellings）和其他突變，可能有助于解釋疾病和衰老的成因。
到了20世紀(jì)70年代，研究人員已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，部分細(xì)胞中發(fā)生的促生長(zhǎng)突變是癌癥的起源。“我們當(dāng)時(shí)的假設(shè)是，這類事件的發(fā)生頻率極低，”來自紐約阿爾伯特·愛因斯坦醫(yī)學(xué)院的遺傳學(xué)家Jan Vijg說。但是，要檢測(cè)和研究這些突變極其困難。標(biāo)準(zhǔn)的DNA測(cè)序技術(shù)只能分析從大量細(xì)胞群中提取的遺傳物質(zhì)，從而識(shí)別最常見的序列，但罕見的突變難以被察覺。這種情況大約在2008年開始發(fā)生變化，斯坦福大學(xué)的干細(xì)胞生物學(xué)家Siddhartha Jaiswal表示。新的技術(shù)非常靈敏，即便是在極少量細(xì)胞（甚至是單細(xì)胞）中的突變也能夠被發(fā)現(xiàn)。2010年代初期，Jaiswal對(duì)突變?nèi)绾卧谌梭w血細(xì)胞中積累并最終導(dǎo)致血癌的過程產(chǎn)生了興趣。他與同事分析了超過17,000名受試者的血液樣本，并發(fā)現(xiàn)了他們所預(yù)測(cè)的結(jié)果：與癌癥相關(guān)的突變，在40歲以下人群中較為罕見，但隨著年齡增長(zhǎng)，突變的數(shù)量會(huì)增加。70歲以后，這些突變已出現(xiàn)在約10%或更多的血細(xì)胞中。研究團(tuán)隊(duì)還發(fā)現(xiàn)，攜帶突變的細(xì)胞往往在基因上彼此相同——它們是克隆體。究其原因，Jaiswal推測(cè)，人體內(nèi)成千上萬個(gè)造血干細(xì)胞中的某一個(gè)發(fā)生了突變，使得其在生長(zhǎng)和分裂方面略占優(yōu)勢(shì)。數(shù)十年之后，這個(gè)突變的干細(xì)胞逐漸勝過正常的干細(xì)胞，最終形成一大群在基因上幾乎完全相同的細(xì)胞。毫不意外，這些能高效分裂的突變血細(xì)胞克隆與血癌的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，也許是因?yàn)樗鼈儠?huì)促進(jìn)炎癥的發(fā)生，這些突變細(xì)胞也與心臟病、中風(fēng)以及全因死亡率的上升相關(guān)。然而，出人意料的是，這些突變細(xì)胞克隆還與阿爾茨海默病的風(fēng)險(xiǎn)降低約三分之一相關(guān)。Jaiswal于2023年在Annual Review of Medicine上共同撰寫了一篇關(guān)于血細(xì)胞克隆對(duì)健康影響的文章，他推測(cè)某些克隆細(xì)胞可能在大腦組織中的存活能力更強(qiáng)，或者能更有效地清除有毒蛋白質(zhì)。當(dāng)Jaiswal和同事在2014年研究血液克隆細(xì)胞時(shí)，威康桑格研究所的研究人員也開始從眼瞼皮膚入手調(diào)查身體其他組織中的突變。隨著年齡增長(zhǎng)，一些人的眼瞼會(huì)下垂，可能需要手術(shù)切除部分皮膚來修復(fù)。研究人員從四名受試者身上獲取了這些皮膚樣本，并切下直徑1-2毫米的小塊進(jìn)行基因測(cè)序。“結(jié)果令人驚訝，”威康桑格研究所的遺傳學(xué)家Inigo Martincorena說道。盡管這些受試者并未患皮膚癌，但他們的皮膚卻布滿成千上萬個(gè)克隆細(xì)胞，其中多達(dá)五分之一到三分之一的眼瞼皮膚細(xì)胞攜帶與癌癥相關(guān)的突變。在未患皮膚癌的人身上，竟然有如此多的皮膚細(xì)胞攜帶突變！這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)轟動(dòng)。“這令我大為震驚，”科羅拉多大學(xué)安舒茨醫(yī)學(xué)院（University of Colorado Anschutz Medical Campus）的癌癥生物學(xué)家James DeGregori說道（他并未參與該研究）。隨后，威康桑格研究所的研究人員在食道、膀胱和結(jié)腸等其他多種組織中發(fā)現(xiàn)了相同的突變細(xì)胞簇。例如，他們研究了結(jié)腸隱窩（colonic crypts），即腸壁上的小凹陷。每個(gè)人體內(nèi)大約有1000萬個(gè)這樣的隱窩，每個(gè)隱窩由約2000個(gè)細(xì)胞組成，而所有這些細(xì)胞都源自該隱窩內(nèi)的少量干細(xì)胞。在對(duì)來自42名受試者的2000多個(gè)隱窩進(jìn)行研究后，研究人員發(fā)現(xiàn)，50多歲人群的隱窩中存在著數(shù)百種基因變異。在這一年齡組中，大約1%的正常隱窩攜帶與癌癥相關(guān)的突變。其中一些突變能夠抑制鄰近細(xì)胞的增殖，從而讓突變細(xì)胞更快地“占領(lǐng)”結(jié)腸隱窩。不過，僅憑這一點(diǎn)并不足以直接引發(fā)結(jié)直腸癌。但在極少數(shù)情況下，細(xì)胞可能產(chǎn)生額外的致癌突變，突破隱窩邊界，并最終導(dǎo)致惡性腫瘤的形成。“無論人們?cè)谀膫€(gè)器官中尋找這些體細(xì)胞突變，我們都能發(fā)現(xiàn)它們，”Jones說道。他開始將人體視為一種進(jìn)化“戰(zhàn)場(chǎng)”。隨著細(xì)胞積累突變，它們的生長(zhǎng)和分裂能力可能會(huì)增強(qiáng)（或減弱）。隨著時(shí)間的推移，那些繁殖能力更強(qiáng)的細(xì)胞可能會(huì)占據(jù)優(yōu)勢(shì)，超越其他細(xì)胞，并產(chǎn)生大量克隆。“不過，我們的身體并不會(huì)因此變得布滿腫塊?！?DeGregori指出，人體一定有某種機(jī)制來阻止克隆細(xì)胞最終發(fā)展成癌癥。事實(shí)上，在小鼠中，過度生長(zhǎng)的突變克隆細(xì)胞已經(jīng)被觀察到會(huì)恢復(fù)正常生長(zhǎng)，正如Jones和一位合作者2023年在Annual Review of Cancer Biology發(fā)表的研究中所描述的那樣。Jones和同事在人體食道中發(fā)現(xiàn)了一種保護(hù)機(jī)制：人到中年，許多食道細(xì)胞克隆——食道組織的大部分通常由它們構(gòu)成——都會(huì)發(fā)生突變，破壞一種名為NOTCH1的基因。盡管這不會(huì)影響食道輸送食物的能力，但癌細(xì)胞似乎需要NOTCH1才能生長(zhǎng)。因此，盡管有害突變可能在食道細(xì)胞中積累，但如果NOTCH1缺失，它們似乎不太可能發(fā)展成腫瘤。換句話說，人體內(nèi)的一些基因突變并非都是有害或中性的，甚至可能是有益的。幸運(yùn)的是，這些好的突變?cè)诤芏鄷r(shí)候都占據(jù)上風(fēng)。
突變克隆體隨著年齡增長(zhǎng)而增大。如圖所示，每個(gè)panel代表一位受試者食道組織中的一平方厘米組織。最年輕的受試者（圖上部，24-27歲）是中度吸煙者；其余二人不吸煙。每個(gè)圓圈的大小和顏色代表攜帶特定基因突變的克隆細(xì)胞（見頂部圖解）。有時(shí)，克隆細(xì)胞會(huì)包含多個(gè)突變，這些突變用重疊的圓圈表示。某些基因（如TP53，橙色）的突變會(huì)促進(jìn)癌癥，而另一些基因（如NOTCH1，紫色）的突變則會(huì)抑制癌癥。
人體的DNA復(fù)制機(jī)制在食道、結(jié)腸和血液細(xì)胞中有大量機(jī)會(huì)出錯(cuò)，因?yàn)檫@些細(xì)胞會(huì)不斷分裂。波士頓兒童醫(yī)院的神經(jīng)遺傳學(xué)家Christopher Walsh表示，大腦中的神經(jīng)元在出生前或出生后不久就停止了分裂，因此科學(xué)家起初認(rèn)為它們的基因會(huì)保持原始狀態(tài)。
然而，仍有跡象表明，生命過程中累積的突變可能會(huì)導(dǎo)致大腦出現(xiàn)問題。2004年，研究人員就報(bào)告了一名患者因僅為部分腦細(xì)胞出現(xiàn)突變而患上阿爾茨海默病的情況。這種突變是全新的——并不是來自父母任何一方。
2012年，Walsh的研究團(tuán)隊(duì)分析了癲癇手術(shù)中切除的大腦組織。這些患者因大腦過度生長(zhǎng)而接受了手術(shù)治療。研究發(fā)現(xiàn)，八個(gè)樣本中有三個(gè)出現(xiàn)了影響大腦正常大小的基因突變，但這些突變并沒有持續(xù)出現(xiàn)在血液中，這表明它們僅在身體的某些部位發(fā)生。Lodato表示，大腦細(xì)胞可能通過兩種方式獲得突變。突變可能發(fā)生在發(fā)育早期，即大腦尚未完成形成、細(xì)胞仍在分裂時(shí)；或是在成熟的大腦細(xì)胞中，DNA可能受損并無法正確修復(fù)。到2012年，學(xué)界對(duì)非遺傳性大腦突變的興趣迅速升溫。時(shí)任NIMH所長(zhǎng)的Thomas Insel提出，這類突變可能是許多精神類疾病的根本原因。大腦中的非遺傳性突變可能解釋了長(zhǎng)期以來困擾神經(jīng)疾病研究的一個(gè)難題：為什么同卵雙胞胎往往不會(huì)患上相同的精神類疾病。例如，如果一名雙胞胎患上精神分裂癥，另一名的發(fā)病概率僅約50%。“嵌合（mosaicism）現(xiàn)象提供了非常有說服力的答案，”神經(jīng)科學(xué)家Mike McConnell表示。他是美國(guó)圣迭戈Lennox-Gastaut綜合癥基金會(huì)的科學(xué)主任，這是一家研究嚴(yán)重癲癇疾病并支持患者家庭的非營(yíng)利組織。從 2010 年代初開始，McConnell、Walsh、Lodato等人便開始細(xì)致地記錄散布在已故人類大腦中的大小突變。他們統(tǒng)計(jì)了單個(gè)基因、多基因或整條染色體的缺失和重復(fù)；他們發(fā)現(xiàn)整段染色體轉(zhuǎn)移到基因組新位置的現(xiàn)象。最終，Walsh、Lodato和同事發(fā)現(xiàn)，在50歲左右個(gè)體的每個(gè)神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)，存在一千個(gè)或更多的單堿基突變。那一發(fā)現(xiàn)，“對(duì)我們來說簡(jiǎn)直是不可思議，”Walsh回憶道，“我們?cè)欢葢岩勺约旱难芯拷Y(jié)果。”面對(duì)如此震撼的結(jié)果，研究人員進(jìn)一步深入探索。他們研究了來自15位已故者的159個(gè)神經(jīng)元，這些人年齡從4個(gè)月到82歲不等。研究表明，隨著年齡的增長(zhǎng)，突變的數(shù)量也隨之增加，表明著錯(cuò)誤隨著時(shí)間的流逝不斷積累，正如身體的其他部位一樣。“大腦就是一個(gè)馬賽克，復(fù)雜而深邃，” Lodato感嘆道。為了進(jìn)一步探索這種嵌合現(xiàn)象，NIMH在2015年至2019年間資助了一系列研究項(xiàng)目。這些項(xiàng)目樣本主要采自已故者死后存放于組織庫的個(gè)體，包括1000多位神經(jīng)正常及患有抽動(dòng)穢語綜合癥（Tourette syndrome）和自閉癥譜系障礙（ASD）的個(gè)體。該項(xiàng)目的聯(lián)合負(fù)責(zé)人McConnell表示，單堿基突變是最常見的突變類型。研究人員共收集了超過400 TB的DNA序列及其他相關(guān)數(shù)據(jù)，并開發(fā)了分析工具，從而為未來的大腦嵌合現(xiàn)象研究建立了一個(gè)強(qiáng)大的研究平臺(tái)。通過這項(xiàng)研究及其他相關(guān)研究，科學(xué)家們已經(jīng)將大腦嵌合現(xiàn)象與自閉癥、癲癇和精神分裂癥 等神經(jīng)疾病聯(lián)系起來。在Lodato的實(shí)驗(yàn)室里，研究生Cesar Bautista Sotelo和Sushmita Nayak正在研究突變累積如何導(dǎo)致肌萎縮側(cè)索硬化癥（ALS），這是一種癱瘓性疾病，也被稱為盧伽雷氏癥（Lou Gehrig’s disease）。目前，遺傳學(xué)家只能在大約10%的非遺傳性ALS病例中識(shí)別出已知的突變。然而，新的嵌合現(xiàn)象數(shù)據(jù)表明，許多ALS患者的大腦或脊髓中也可能攜帶ALS相關(guān)基因突變，即使這些突變?cè)谏眢w的其他部位并不存在。這一發(fā)現(xiàn)很重要。因?yàn)榭茖W(xué)家們正在研發(fā)針對(duì)40多種與ALS相關(guān)的突變基因的治療方法。2023年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)了首個(gè)此類療法，該療法可以抑制一個(gè)常見的 ALS突變基因。不過，患者需要了解自己的基因突變情況才可接受這種治療。因此，Nayak表示：“我們強(qiáng)烈倡導(dǎo)改變當(dāng)前ALS的診斷方式?！蹦壳暗臋z測(cè)通常僅分析血液樣本中的DNA，他們建議還應(yīng)當(dāng)檢查唾液、毛發(fā)或皮膚等其他組織，以防ALS相關(guān)突變發(fā)生在那些在發(fā)育過程中未形成血液、但形成了身體其他組織的細(xì)胞中。
直到今天，人體的基因嵌合現(xiàn)象對(duì)健康的影響仍不明確，難以采取具體行動(dòng)，特別是在血細(xì)胞克隆這樣的案例中，尚無相關(guān)的治療方法可以用。不過，Jaiswal表示：“大家無需為此擔(dān)憂，現(xiàn)階段用不著對(duì)健康個(gè)體進(jìn)行相關(guān)檢測(cè)?！?/span>
“聚沙成塔”，許多科學(xué)家認(rèn)為，這些研究結(jié)果為一個(gè)長(zhǎng)期存在的理論提供了證據(jù)：一生中積累的突變最終會(huì)導(dǎo)致我們稱之為“衰老”的必然狀態(tài)。Martincorena和同事在2022年的一項(xiàng)研究中測(cè)試了上述理論的一個(gè)關(guān)鍵要素。他們推測(cè)，如果突變的積累促進(jìn)了衰老，那么壽命較短的生物（如小鼠）應(yīng)該會(huì)更快地積累突變，而長(zhǎng)壽動(dòng)物（如人類）可能會(huì)由于更強(qiáng)的DNA修復(fù)機(jī)制而更緩慢地積累突變。為了證明這一理論，研究人員展開了一項(xiàng)為期五年的研究，分析了來自8名人類個(gè)體以及一系列動(dòng)物的結(jié)腸隱窩樣本。這些動(dòng)物包括：19只實(shí)驗(yàn)室小鼠和大鼠；15種家養(yǎng)動(dòng)物，如貓、狗、牛和兔子；14種更具異域特色的生物，包括老虎、狐猴、一只港灣鼠海豚，以及4只裸鼴鼠（其因30多歲的超長(zhǎng)壽命而在嚙齒動(dòng)物中聞名）。結(jié)果正如研究人員預(yù)測(cè)的那樣：壽命越長(zhǎng)的物種，其突變積累的速度越慢。
研究人員分析了幾個(gè)物種的結(jié)腸隱窩，發(fā)現(xiàn)壽命較長(zhǎng)的物種突變積累速度較慢。這一結(jié)果與長(zhǎng)期以來認(rèn)為的“體細(xì)胞突變與衰老相關(guān)”的理論一致。“這并不能證明體細(xì)胞突變直接導(dǎo)致衰老，但與它們至少在某種程度上發(fā)揮某種作用的可能性相一致，”Martincorena表示。這里有兩個(gè)因素在起作用：突變的積累可能會(huì)縮短壽命，但壽命的縮短又使得突變保護(hù)機(jī)制變得不那么重要，因此短壽命物種會(huì)減少在DNA修復(fù)上的投入。突變（積累）可能導(dǎo)致衰老的觀點(diǎn)極具吸引力，因?yàn)樗馕吨喝绻芟@些突變，或許能在基因?qū)用姘l(fā)現(xiàn)永葆青春的秘訣?！叭绻魈煳艺业搅艘蛔柚惯@些突變積累的方法，我想我會(huì)成為超級(jí)億萬富翁，”Bautista Sotelo說道。目前，已知至少有一家生物技術(shù)初創(chuàng)公司已籌集資金，目標(biāo)是修復(fù)人類基因組。不過，這一計(jì)劃是否能夠在廣泛的細(xì)胞群體中實(shí)現(xiàn)，仍是未知數(shù)?！拔也徽J(rèn)為你們能徹底消除這些突變，”DeGregori說道。關(guān)于人體突變的故事還未結(jié)束?！皬奈覀兡壳暗陌l(fā)現(xiàn)來看，這場(chǎng)探索才剛剛開始，”Martincorena說道，“我預(yù)計(jì)在未來幾年內(nèi)還會(huì)有許多驚喜。”
作者簡(jiǎn)介：
Amber Dance是Knowable Magazine的撰稿人，現(xiàn)居洛杉磯。她很好奇，在撰寫這篇文章的過程中，自己的DNA究竟積累了多少錯(cuò)誤。
原文標(biāo)題We are all genetic mosaics，2025年1月9日發(fā)表于Knowable Magazine，《賽先生》獲授權(quán)翻譯并發(fā)布。
原文鏈接：https://knowablemagazine.org/content/article/health-disease/2025/we-are-all-genetic-mosaics-clones
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本文授權(quán)翻譯自Annual Reviews 旗下雜志 Knowable Magazine，點(diǎn)擊文末閱讀原文可訂閱其英文通訊。Annual Reviews是一家致力于向科研工作者們提供高度概括、綜合信息的非營(yíng)利性機(jī)構(gòu)，且專注于出版綜述期刊。Annual Reviews官方中文微信公眾號(hào)已經(jīng)上線，歡迎關(guān)注。
