大麻成癮探索：上?？萍即髮W(xué)的進(jìn)展
?CB1與兩種激動(dòng)劑的復(fù)合晶體解構(gòu)研究。來源：Nature：hua et al. 2017
撰文 | 葉水送
責(zé)編 | 陳曉雪
● ● ●
長(zhǎng)期以來，鴉片、大麻被當(dāng)做鎮(zhèn)痛的麻醉劑，用來治療傷痛患者，但是長(zhǎng)時(shí)間使用會(huì)上癮。從分子機(jī)理上看，這主要是大麻中的成癮成分四氫大麻酚（THC）作用于大腦中的大麻素受體（Cannabinoid receptor, CB）導(dǎo)致。
2016年10月，上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所副所長(zhǎng)劉志杰和所長(zhǎng)Raymond Stevens組成的研究團(tuán)隊(duì)，在《細(xì)胞》（Cell）雜志報(bào)告了他們成功解析人源大麻素受體的三維精細(xì)結(jié)構(gòu)，并通過讓該受體與拮抗劑AM6538結(jié)合，發(fā)現(xiàn)其可抑制上癮，但毒副作用強(qiáng)。
如何解決這一副作用？
近日，該研究團(tuán)隊(duì)提供了新的見解，通過使大麻受體CB1與兩種激動(dòng)劑結(jié)合，結(jié)果發(fā)現(xiàn)受體CB1的結(jié)構(gòu)變化顯著，這不僅可解釋大麻素受體CB1為何可與多種不同類型的配體相互作用，同時(shí)也為今后疼痛、炎癥等方面的藥物設(shè)計(jì)，提供了新的思路。相關(guān)研究7月5日在線發(fā)表于《自然》（Nature）雜志。
CB1屬于A型G蛋白偶聯(lián)受體（G protein-coupled receptor, GPCR），目前人類總共解析了近50個(gè)GPCR的新結(jié)構(gòu)，中國大約貢獻(xiàn)了其中的五分之一。 “它們是人類疾病最大的藥物靶標(biāo)家族”，劉志杰介紹，“目前市場(chǎng)出售的所有藥物中近40%作用在GPCR上，GPCR與其配體復(fù)合物的精細(xì)三維結(jié)構(gòu)有助于了解藥物分子如何影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，并且可有效提高藥物設(shè)計(jì)的針對(duì)性。”
?5月中旬，來自上海藥物研究所、復(fù)旦大學(xué)、上?？萍即髮W(xué)的研究人員發(fā)布GPCR重大科研成果
今年5月中旬，劉志杰與中科院上海藥物研究所所長(zhǎng)蔣華良、復(fù)旦大學(xué)藥學(xué)院院長(zhǎng)王明偉等研究者，聯(lián)合發(fā)布了多項(xiàng)“G蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）重大科研成果”，相關(guān)研究成果以兩篇論文（劉志杰團(tuán)隊(duì)一篇）的形式發(fā)表在《自然》雜志上。
在一年不到的時(shí)間里，劉志杰和Raymond Stevens合作的團(tuán)隊(duì)發(fā)表了3篇高水平論文，其中兩篇發(fā)在《自然》，一篇發(fā)《細(xì)胞》，效率可謂驚人。實(shí)際上，最近的這篇文章從提交到發(fā)表，速度也非?？?。據(jù)論文上的信息顯示，論文4月6日提交、6月15日就接收了，7月5日上線，從投稿到發(fā)表，只用了3個(gè)月時(shí)間。
?通訊作者劉志杰（左三）、Raymond Stevens（右三）以及第一作者華甜（左四）等人的合影，照片中還有多名參與此項(xiàng)研究的學(xué)生，圖片：iHuman.shanghaitech.edu.cn
劉志杰和Raymond Stevens團(tuán)隊(duì)在GPCR的研究如何如此高產(chǎn)、高效？
“上?？萍即髮W(xué)是一所小規(guī)模、國際化的研究型、創(chuàng)新型大學(xué)，這里濃郁的學(xué)術(shù)氛圍使科研人員及研究生可以心無旁騖的鉆研課題。雖然建校只有短短的四年，但上科大的創(chuàng)新文化及良好的治校理念已經(jīng)在教學(xué)和科研實(shí)踐中發(fā)力，這也是我們成功的重要因素?！眲⒅窘苷f。
在上海張江高新科技園區(qū)，匯集了眾多高水平研究機(jī)構(gòu)和大科學(xué)設(shè)施，例如上?？萍即髮W(xué)、中科院上海高等研究院、中科院上海藥物所、上海光源、國家蛋白質(zhì)設(shè)施、國家化合物庫，及正在建設(shè)中的包括軟X射線自由電子激光、硬X射線自由電子激光、活細(xì)胞結(jié)構(gòu)與功能成像、超強(qiáng)超短激光、上海光源二期線站在內(nèi)的大科學(xué)設(shè)施集群。
“據(jù)我所知，其它國家還沒有在1平方公里的土地上匯集密度如此高的國家級(jí)研究機(jī)構(gòu)和大科學(xué)設(shè)施。這些高水平科研機(jī)構(gòu)和大科學(xué)設(shè)施對(duì)我們科研成果的產(chǎn)出提供了巨大的支撐”，劉志杰告訴《知識(shí)分子》。
另外，人才也是很重要的一個(gè)因素，劉志杰指出，上海張江核心區(qū)已經(jīng)聚集了一批追尋夢(mèng)想、對(duì)GPCR研究有高度激情的優(yōu)秀科研人員?！氨热缥业牟┦垦芯可A甜，由于她對(duì)GPCR藥物研發(fā)的熱愛和執(zhí)著，克服了眾多難以想象的困難，經(jīng)過4年鍥而不舍的刻苦攻關(guān)，最終從2016年10月開始，我們?cè)?個(gè)多月時(shí)間內(nèi)接連在國際頂級(jí)刊物《細(xì)胞》和《自然》發(fā)表大麻素受體的系統(tǒng)性研究成果?！?/p>
同行述評(píng)
植物藥物（或毒品）及其所含有的天然產(chǎn)物與G-蛋白偶聯(lián)受體（GPCR）可能有著“天然”的聯(lián)系，特別是作用于神經(jīng)系統(tǒng)藥用植物中的天然產(chǎn)物與GPCR的聯(lián)系更為緊密。例如，鴉片被長(zhǎng)期用于治療疼痛或用作麻醉劑，后來發(fā)現(xiàn)其成癮性而被定為毒品。
鴉片的主要成分為嗎啡（在鴉片中的含量平均在10%左右），1973年 Candace Pert和SolomonH. Snyder 用嗎啡的類似物烯丙羥嗎啡酮（Naloxone）為“探針”，發(fā)現(xiàn)了嗎啡作用的受體，即阿片受體（Opioid receptor, OR）。阿片受體有多種亞型，嗎啡主要作用于μ-阿片受體（μ-OR）。
大麻是另一種既可以作為治療藥物，又是具有成癮性的毒品，大麻中含有成癮性較強(qiáng)的四氫大麻酚（THC）和非成癮性的大麻二酚（CBD），這些天然產(chǎn)物作用在大麻素受體（Cannabinoid receptor, CB）。CB有兩種亞型---CB1和CB2，CB1主要分布在腦內(nèi)，THC和CBD等大麻中含有的天然產(chǎn)物主要作用于CB1。因此，CB1是人們關(guān)注的藥物作用靶標(biāo)，基于CB1正在研發(fā)藥物涉及的疾病領(lǐng)域較廣，包括疼痛、炎癥、多發(fā)性硬化癥、癲癇等精神神經(jīng)系統(tǒng)疾病，以及肥胖、肝纖維化等其他疾病。靶向CB1和μ-OR等GPCR的藥物研發(fā)必須克服的障礙是盡可能地避免成癮性，非成癮性的治療藥物和成癮性的毒品與這些受體的作用方式肯定有較大的差別。因此，測(cè)定這些受體與配體（藥物或毒品）復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)意義重大。
在人源大麻素受體CB1與拮抗劑小分子AM6538復(fù)合物的三維結(jié)構(gòu)測(cè)定的基礎(chǔ)上，劉志杰、趙素文等又測(cè)定了CB1與兩個(gè)激動(dòng)劑（THC類似物AM11542和AM841）的三維結(jié)構(gòu)。這是一項(xiàng)非常有意義的研究工作，其不但揭示了激動(dòng)劑與CB1的作用方式和調(diào)控機(jī)制，也為靶向CB1非成癮性藥物的研發(fā)提供了重要的線索。英國制藥公司GW Pharmaceuticals將大麻二酚（CBD）開發(fā)成治療Dravet綜合征（一種難治性罕見癲癇）的藥物，已經(jīng)完成III期臨床試驗(yàn)，非常有望近期在美國上市。如上所述，同樣是作用于CB1的激動(dòng)劑，THC有成癮性，而CBD沒有成癮性，原因一直令人費(fèi)解。劉志杰、趙素文等的這項(xiàng)研究工作，或許能為解開這一謎底指明方向，從而設(shè)計(jì)出藥效更好，成癮性等毒副作用更小的藥物。
這項(xiàng)工作以及大麻中THC和CBD等活性成分不同的生理和藥理作用給予我們一個(gè)重要的啟示：鴉片和大麻等毒品中既含有“壞的”有效成分，也含有“好的”有效成分，其他中藥或藥用植物中的成分也是如此。如何從藥用植物中發(fā)現(xiàn)“好的”有效成分是今后藥物研發(fā)的一個(gè)重要方向。如果獲得植物有效成分（不管是“好的”還是“壞的”）或其類似物作用靶標(biāo)（或受體）的三維結(jié)構(gòu)，可以極大地加快從藥用植物中發(fā)現(xiàn)“好的”有效成分的速度。
相關(guān)資料
Pert CB,Snyder SH. Opiatereceptor: demonstration in nervous tissue. Science. 1973, 179: 1011–4
參考資料：
1. Tian Hua et al. Crystal structures of agonist-boundhuman cannabinoid receptor CB1. Nature. 2017. doi:10.1038/nature23272
2. 上?？萍即髮W(xué)iHuman研究所團(tuán)隊(duì)成功解析人源大麻素受體三維精細(xì)結(jié)構(gòu)http://www.shanghaitech.edu.cn/news/20161020/768.html
制版編輯：斯嘉麗丨
