事關(guān)倫理問題，“公鼠懷孕”實(shí)驗(yàn)引發(fā)爭議
最近，一則 “公鼠懷孕” 的新聞，讓科研的倫理問題再次受到關(guān)注和討論。對于動物實(shí)驗(yàn)，科學(xué)家們需要考慮哪些倫理問題？為何這一實(shí)驗(yàn)會引發(fā)人們對科研倫理問題的爭論？關(guān)于倫理敏感性研究，科學(xué)家們應(yīng)如何展開工作？
撰文｜王一葦
責(zé)編｜陳曉雪
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6月初，一項(xiàng) “公鼠懷孕” 實(shí)驗(yàn)引起爭議。中國科學(xué)家通過閹割雄鼠、縫合雄鼠和雌鼠交換血液、給雄鼠移植子宮、再向子宮中移植胚胎的方式，從雄鼠體內(nèi)發(fā)育、剖產(chǎn)出了10只幼鼠。
最初，媒體報(bào)道以 “中國科學(xué)家成功讓公鼠懷孕” 為題，引起人們對 “男性懷孕” 可能性的討論。而隨著對實(shí)驗(yàn)過程的進(jìn)一步了解，不少人認(rèn)為 “公鼠懷孕” 背后的實(shí)驗(yàn)動物代價(jià)太大，且實(shí)驗(yàn)價(jià)值低，質(zhì)疑該實(shí)驗(yàn)不符合倫理規(guī)范。
這項(xiàng)研究最早于6月10日發(fā)表于生命科學(xué)預(yù)印本平臺BioRxiv [1]，6月16日更新 [2]。作者有兩位，分別為海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)院教育機(jī)構(gòu)實(shí)驗(yàn)教學(xué)示范中心、海軍軍醫(yī)大學(xué)海軍醫(yī)學(xué)院營養(yǎng)與食品衛(wèi)生系張榮佳和海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長海醫(yī)院婦產(chǎn)科劉玉環(huán)。目前該研究尚未正式發(fā)表，未經(jīng)同行評議。
該研究的意義何在？為何會引發(fā)關(guān)于研究倫理的爭議？《知識分子》訪談的相關(guān)專家認(rèn)為，實(shí)驗(yàn) “有創(chuàng)新”，但 “沒必要”，折射出多個(gè)層次的倫理問題。
作者張榮佳回復(fù)《知識分子》稱，目前不方便回答研究相關(guān)問題，“我們只是科學(xué)研究者，只是想單純做實(shí)驗(yàn)”。而在一份公開聲明中，他則稱 “沒有做錯(cuò)任何事”，認(rèn)為該研究遭到了許多非專業(yè)領(lǐng)域人士的誤解，并表示研究仍是預(yù)發(fā)表狀態(tài)仍有改進(jìn)空間，但在 “認(rèn)真考慮后” 已向BioRxiv提交撤稿請求 [3]。
隨后，他又發(fā)表聲明稱，已經(jīng)給Biorxiv寫信停止撤稿，因?yàn)樗麄儧]做錯(cuò)什么，只是演示了一個(gè)動物實(shí)驗(yàn)。
“在Biorxiv上發(fā)布這篇文章之后，我們遭遇了太多的非科學(xué)上的攻擊，我們對此很傷心?？茖W(xué)研究只是僅僅討論科學(xué)問題，也需要時(shí)間證實(shí)。請不要把非科學(xué)的因素帶入我們的科研工作?！睆垬s佳寫道。
關(guān)于這項(xiàng)研究的相關(guān)討論，或能幫助我們了解科技倫理規(guī)范與治理中那些容易被忽視但值得關(guān)注的議題。
技術(shù)上可有創(chuàng)新？科學(xué)上意義幾何？
“公鼠懷孕” 史無前例，但充滿科幻感的新聞背后，其科學(xué)價(jià)值究竟幾何？
根據(jù)論文描述，該研究的實(shí)驗(yàn)步驟分為四步：首先，通過手術(shù)將一只雄性被閹割大鼠和一只雌性大鼠縫合在一起，制造能交換血液、共享體內(nèi)微環(huán)境的 “連體鼠”；八周后，向雄性大鼠體內(nèi)移植子宮；待其恢復(fù)后，再分別向雄鼠和雌鼠的子宮內(nèi)移植囊胚期的胚胎（通常指胎齡為5天的大鼠胚胎[4]）；最后，在胚胎發(fā)育至21.5天時(shí)，實(shí)行剖腹產(chǎn)。
研究者在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，只有當(dāng)連體鼠里的雌鼠也懷孕時(shí)，暴露在雌鼠血液環(huán)境中的雄鼠才可能懷孕，而且雄鼠的懷孕成功率非常低。最終163對 “連體鼠” 中，僅有6只雄鼠成功 “受孕”，成功率3.68%；向雄鼠移植的280個(gè)胚胎中僅10個(gè)胚胎發(fā)育成功，成功率3.57%。
研究者稱，此實(shí)驗(yàn)之前，雄性哺乳動物懷孕還未有先例，而這項(xiàng)實(shí)驗(yàn) “揭示了大鼠胚胎在雄性連體生物體內(nèi)正常發(fā)育的可能性，這可能對生殖生物學(xué)產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響”。
至于為什么要開展這項(xiàng)實(shí)驗(yàn)，論文的摘要和開頭稱，自然界中雄性懷孕現(xiàn)象非常少見，哺乳動物均為雌性懷孕，“但是，仍不清楚雄性哺乳動物是否有潛力懷孕并成胎?！?/span>
研究者假設(shè)，影響雄性哺乳動物懷孕的有兩個(gè)因素：缺少胚胎著床和孕育的子宮；以及缺少促進(jìn)子宮內(nèi)膜生長和胚胎著床孕育的雌性微環(huán)境。
“在這項(xiàng)研究中，我們調(diào)查在大鼠模型中以現(xiàn)有手段解決假設(shè)中的限制后，是否可以實(shí)現(xiàn)雄性懷孕和活產(chǎn)?！?論文如是表述道。
《知識分子》查閱資料發(fā)現(xiàn)，“連體鼠” 的一些操作雖然出乎普通人意料，卻并非該實(shí)驗(yàn)首創(chuàng)。比如將兩個(gè)動物個(gè)體的血液循環(huán)系統(tǒng)連在一起，曾被用于研究小鼠傷口愈合、大鼠肝臟重生等機(jī)理 [12]。
廣西醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院生殖醫(yī)學(xué)研究中心副主任楊一華博士向《知識分子》表示，該實(shí)驗(yàn)稱不上 “雄性哺乳動物懷孕”，因?yàn)閷?shí)質(zhì)懷孕的連體鼠不是獨(dú)立的個(gè)體，得依靠連體雌鼠供血并提供妊娠所需的激素環(huán)境，和真正的 “雄性子宮移植” 等技術(shù)有本質(zhì)不同。
楊一華介紹，人類子宮移植屬于 “修復(fù)” 人體機(jī)能范疇，與腎移植、肝移植等類似，與公鼠懷孕實(shí)驗(yàn)有明顯差別。
另外，目前，解決女性不孕問題，子宮移植已是有成功先例的辦法。2014年，瑞典一名先天性子宮缺失的患者接受子宮移植后生出了健康的嬰兒，是世界上首例報(bào)道的子宮移植后活產(chǎn) [5]。在中國，2015年陜西省西京醫(yī)院成功實(shí)施了國內(nèi)首例人子宮移植手術(shù)，就是將母親的子宮移植給先天無子宮的女兒 [6]。
而針對天生不具備胚胎和胎兒發(fā)育結(jié)構(gòu)的跨性別女性，由于供體供不應(yīng)求和大部分技術(shù)仍然空白，出于安全和倫理考慮，目前的國際標(biāo)準(zhǔn) [7] 建議只允許為遺傳學(xué)上的女性提供子宮移植。
不過，在給《知識分子》的郵件回復(fù)中，紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院的生物倫理學(xué)教授亞瑟·卡普蘭（Arthur Caplan）表示，即使是針對失去子宮或無子宮女性，子宮移植技術(shù)目前仍然是創(chuàng)新而具有實(shí)驗(yàn)性的。
另有評論認(rèn)為，上述大鼠實(shí)驗(yàn)在生殖科學(xué)方面有一定價(jià)值，通過雄性大鼠孕育胎兒成活的比例明顯低于雌性大鼠的實(shí)驗(yàn)結(jié)論，判斷除了子宮和雌激素，還存在其他影響胎兒發(fā)育的復(fù)雜因素。[8]
楊一華認(rèn)為，上述說法比較牽強(qiáng)，該實(shí)驗(yàn)只是報(bào)道了一些現(xiàn)象，并未明確指出究竟什么具體因素導(dǎo)致連體鼠中雄鼠活產(chǎn)率低。論文提到，雄鼠在連體后，體內(nèi)睪酮水平有所降低但仍高于普通母鼠。而在人類妊娠中，女性體內(nèi)過高的睪酮有可能導(dǎo)致自然流產(chǎn)發(fā)生，這個(gè)現(xiàn)象已經(jīng)是業(yè)內(nèi)的共識。
該論文的作者并未在論文中提到其實(shí)驗(yàn)是否旨在為尚未完全成熟的生殖學(xué)技術(shù)，如人造子宮等，提供參考。一些學(xué)者認(rèn)為，即使實(shí)驗(yàn)有這樣的參考意義，其優(yōu)先級也不大。例如，卡普蘭就評論說，該實(shí)驗(yàn)在不孕治療和其他相關(guān)健康需求中的優(yōu)先級很低。
楊一華還指出，體外胚胎培養(yǎng)技術(shù)也已逐漸成熟，“雄性懷孕” 實(shí)驗(yàn)幾乎沒有必要。曾有多項(xiàng)實(shí)驗(yàn)利用體外人造子宮孕育哺乳動物胚胎，如羊、小鼠等。今年3月，以色列科學(xué)家在《自然》發(fā)文，將孕育5天的小鼠胚胎植入體外的 “人造子宮” 環(huán)境，發(fā)育到第11天時(shí)已成為具有所有小鼠特征的胎兒 [9]。
中國人民大學(xué)哲學(xué)院教授、科技哲學(xué)領(lǐng)域?qū)＜覄⒂乐\撰文評論認(rèn)為，這個(gè)實(shí)驗(yàn)把公鼠作為營養(yǎng)提供工具，而其他步驟相當(dāng)于器官移植、變性手術(shù)加人工代孕，在科學(xué)研究上沒有意義。[10]
論文引起爭議后，第一作者張榮佳在PubPeer網(wǎng)站上發(fā)表聲明[3]，稱 “僅僅因?yàn)楹闷嫘牟抛隽诉@些實(shí)驗(yàn)”。他就實(shí)驗(yàn)倫理問題做了一些回應(yīng)，并強(qiáng)調(diào)這份論文僅僅是一份預(yù)印本，不應(yīng)被引用作科學(xué)事實(shí)，但并未詳述研究的具體意義。據(jù)《健康界》，這一聲明發(fā)表于6月19日[15]。
是否保障了動物福利？
面對該實(shí)驗(yàn)，有人認(rèn)為動物福利未能得到保障，更有人擔(dān)憂允許此類實(shí)驗(yàn)可能會造成更嚴(yán)重的倫理問題。論文作者則表示，他們已經(jīng)遵循了減少動物使用和減少動物痛苦的倫理原則。
根據(jù)《實(shí)驗(yàn)動物福利倫理審查指南》國家標(biāo)準(zhǔn) [11]，動物使用應(yīng)遵循3R原則，即實(shí)驗(yàn)動物的替代（replacement）、減少（reduction）和優(yōu)化（refinement）原則。其中，為獲得特定數(shù)量及準(zhǔn)確的信息，盡量減少實(shí)驗(yàn)動物的使用數(shù)量；而對必須使用的實(shí)驗(yàn)動物，盡量減低非人道方法的使用頻率及危害程度。
論文中并非沒有考慮動物倫理。在 “材料和方法” 一節(jié)，作者提到，所有實(shí)驗(yàn)過程都依據(jù)當(dāng)?shù)貏游飩惱硪?guī)范，已經(jīng)減少了60只實(shí)驗(yàn)動物的使用，且所有的手術(shù)操作是在麻醉情況下進(jìn)行的，大鼠未顯示出痛苦跡象。剖腹產(chǎn)的使用也是為了減少分娩痛苦。
張榮佳在PubPeer網(wǎng)站上的聲明也強(qiáng)調(diào)了以上幾點(diǎn)，并表示連體鼠操作并非該實(shí)驗(yàn)獨(dú)創(chuàng)，而是早有先例。
楊一華認(rèn)為，實(shí)驗(yàn)中 “大鼠雌雄同體” 的技術(shù)，不僅未能簡化傳統(tǒng)的分娩模式，還給實(shí)驗(yàn)動物增加了額外的痛苦。
“為了讓一只雄鼠懷孕，而用來多只雌鼠來進(jìn)行子宮的移植、胚胎移植以及建立連體的關(guān)系，這樣的實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)增加了動物的痛苦，有悖實(shí)驗(yàn)的初心。” 他向《知識分子》表示。
楊一華認(rèn)為，該 “雄鼠懷孕” 對應(yīng)數(shù)只雌鼠的犧牲，且不是獨(dú)立的個(gè)體，得依靠連體雌鼠的血供，提供妊娠所需的激素環(huán)境，違背盡量減少實(shí)驗(yàn)動物數(shù)量的倫理原則。同時(shí)，實(shí)驗(yàn)中的公鼠并沒有真正意義上的懷孕，僅僅是一個(gè)承載胚胎的工具，這與尊重和不傷害原則有沖突。
北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院人文和社會科學(xué)學(xué)院教授張新慶認(rèn)為，研究人員在論文中提到實(shí)驗(yàn)動物應(yīng)遵循 “3R” 原則及其他相關(guān)倫理規(guī)范，說明他們有一定的科研倫理意識。但3R原則通常只適用于常規(guī)動物實(shí)驗(yàn)，而對于這樣存在較大倫理爭議、又對實(shí)驗(yàn)動物帶來可預(yù)見的較大傷害的開創(chuàng)性的公鼠受孕實(shí)驗(yàn)，需要事前公開討論其實(shí)驗(yàn)必要性和倫理可接受性。
“倫理審查應(yīng)該是0或1的問題?！?張新慶說，“現(xiàn)在的問題不是動物默認(rèn)能用，用5個(gè)還是用8個(gè)的問題，而是要用和不要用的問題。根本問題沒解決，減少就談不上?！?nbsp;
他表示，進(jìn)行這樣的動物研究，首先需要作者所在機(jī)構(gòu)的倫理委員會來審查和批準(zhǔn)。鑒于該前沿探索性研究項(xiàng)目在科學(xué)價(jià)值和倫理可接受性存在的潛在認(rèn)識分歧，建議機(jī)構(gòu)倫理委員會可以聘請獨(dú)立的科學(xué)顧問和倫理顧問來加強(qiáng)審查能力，但這些外聘專家不參與最后的投票表決。每一位倫理委員會要作出獨(dú)立的倫理判斷，科研人員要尊重審批結(jié)果。
他還指出，這篇論文的研究者并未在文中交代機(jī)構(gòu)倫理委員會是否有審查、倫理審查的批號是什么。
該論文致謝部分提及，研究由國家自然科學(xué)基金委的兩項(xiàng)基金支持。《知識分子》查詢基金編號，發(fā)現(xiàn)這兩項(xiàng)研究分別為青年科學(xué)基金項(xiàng)目下張榮佳負(fù)責(zé)的 “氦氣預(yù)適應(yīng)通過A2aR/Src/PI3k/Akt通路保護(hù)肝臟缺血再灌注損傷的研究”，2015年獲批；和科學(xué)部主任基金項(xiàng)目/應(yīng)急管理項(xiàng)目下劉玉環(huán)負(fù)責(zé)的 “氫氣通過抑制ROS/PI3k/Akt通路防治子宮內(nèi)膜異位癥的研究”，2016年獲批。
據(jù)了解，此類研究一般由課題負(fù)責(zé)人所在科研院所向依托單位提出申請，由所在院所的倫理委員會開展審核。課題組在設(shè)計(jì)標(biāo)書時(shí)，需要寫明用什么動物、用多少，是否遵循3R原則等，才能獲得倫理委員會的批件。項(xiàng)目遞交國家自然基金委時(shí)則需提供此批件。
目前尚不清楚該論文是否獲得作者所在單位倫理委員會的批件。
6月23日，論文第一作者張榮佳回復(fù)《知識分子》郵件稱，目前不方便回答任何問題?！罢埥o我們時(shí)間，等到正式投稿出版后會回答所有問題。我們只是科學(xué)研究者，只想單純做實(shí)驗(yàn)。就我個(gè)人而言，我就是想要追求最純粹的科學(xué)答案，僅此而已?！?/span>
倫理敏感議題研究該如何開展
如果說從動物倫理上來說，這一研究對于動物的 “傷害” 已經(jīng)讓很多人無法理解，而涉及到 “這對人類意味著什么”，研究引發(fā)的相關(guān)的批評更多了。
卡普蘭向《知識分子》表示，這項(xiàng)研究還是一項(xiàng) “非常早期的工作”，確實(shí)展示了在其他物種甚至人類中雄性可以懷孕的證據(jù)，但如果要用在人體上是 “極端不合倫理的”，胚胎的風(fēng)險(xiǎn)太高，連體的操作更是 “不可接受的”。
張榮佳在PubPeer上的聲明強(qiáng)調(diào)，這僅是一個(gè)動物實(shí)驗(yàn)，不應(yīng)該與人相聯(lián)系，并表示該實(shí)驗(yàn)的結(jié)果，即雄鼠受孕成功率極低，恰恰證明了該實(shí)驗(yàn)在人身上不可行?！叭绻覀兊慕Y(jié)果正確，這幾乎是人類男性懷孕的死刑通知?！?/span>
他同時(shí)表示，實(shí)驗(yàn)操作中雄性大鼠暴露在孕期（雌性）血液，而這一操作不適用于人類。
張新慶認(rèn)為，這類研究屬于有道德敏感性的研究，引發(fā)社會公眾關(guān)于類似 “男人懷孕” 這樣的偏離科學(xué)軌道的滑稽議題，在一定程度上敗壞科學(xué)家的道德形象，出現(xiàn) “道德滑坡效應(yīng)”，科學(xué)家因此需謹(jǐn)慎對待。
他說，科學(xué)家有好奇心，想探索自然生命的奧秘，這無可厚非，科學(xué)界和社會公眾也應(yīng)該鼓勵(lì)自由探索；“我總體的感覺是，本文作者有強(qiáng)烈的科研好奇心，覺得這項(xiàng)動物實(shí)驗(yàn)有助于生殖科學(xué)的發(fā)展，自己有遵循了3R原則，自然就沒有太大的倫理問題了，也就可以這么研究了，” 他說。
“但是，在大科學(xué)時(shí)代，研究往往不是為了科學(xué)而科學(xué)。伴隨著科研倫理治理體系的不斷完善，動物實(shí)驗(yàn)也要遵循倫理規(guī)范，負(fù)責(zé)任地開展研究?！?/span>
張新慶說，目前除了3R，一些學(xué)者倡導(dǎo)了動物實(shí)驗(yàn)要遵循4R原則，即多一個(gè) “responsibility”（責(zé)任）?！斑@是說科學(xué)家應(yīng)該承擔(dān)更多的社會責(zé)任。”
他認(rèn)為，動物實(shí)驗(yàn)的倫理判斷應(yīng)該重點(diǎn)思考三方面：第一個(gè)是是否具有科學(xué)價(jià)值，以及當(dāng)下開展此類實(shí)驗(yàn)的必要性和可行性；第二是，對于實(shí)驗(yàn)動物的傷害、造成的痛苦是否可以接受；第三個(gè)則是 “4R原則”。
“這個(gè)研究雖然是在大鼠身上做的，但人們很容易就想到將來男人能不能懷孕，子宮能不能移植，男女是否會平等地經(jīng)受這種痛苦。讀者不太關(guān)心公鼠懷孕本身的情況，但會聯(lián)想到用到人身上的可能性和可行性。顯然，科研人員在設(shè)計(jì)此類研究之前，以及倫理委員會在審查此類項(xiàng)目過程中，要充分考慮到廣泛的社會倫理影響?！?/span>
一個(gè)前車之鑒是，當(dāng)一項(xiàng)2013年的小鼠研究發(fā)現(xiàn)老年小鼠在接受年輕小鼠的血液后一些衰老的性狀消失后，即有人成立公司，售賣年輕血液助人 “重獲能量”，以至于美國食品藥品管理局（FDA）不得不發(fā)表聲明，警告這類輸血行為并不能抗衰老，還可能有安全隱患。[13]
張新慶指出，科學(xué)家在進(jìn)行有有重大倫理爭議性的動物實(shí)驗(yàn)或人體試驗(yàn)之前，也可以采取其他方式來判斷一下倫理風(fēng)險(xiǎn)的大小，以及學(xué)術(shù)共同體和社會公眾的接受程度。他舉例說，2020年3月，羅格斯大學(xué)、哈佛大學(xué)等機(jī)構(gòu)的研究人員就公開提案，以 “人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)” 以加快新冠疫苗研發(fā)，讓成人志愿者主動感染病毒，測試疫苗效果，而非以傳統(tǒng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)方式測試志愿者在真實(shí)世界中的感染率。此后，學(xué)術(shù)界就對此頗有爭議的研究提議展開的激烈的討論 [14]。
社會各界似乎并沒有給出絕對的理由來禁止此類人體挑戰(zhàn)疫苗試驗(yàn)。2021年2月17日，英國科研人員在獲得機(jī)構(gòu)倫理委員會的審批后，正式啟動了全球首個(gè)有關(guān)新冠病毒的 “人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)，90名18歲到30歲的健康受試者進(jìn)行了新冠病毒的感染和疫苗的接種及監(jiān)測。
“在歐美國家，做有巨大倫理爭議的、甚至影響科學(xué)家道德形象的重大前沿探索問題，都是小心翼翼的，先做一個(gè)理想實(shí)驗(yàn)，征求同行包括倫理專家和社會的反應(yīng)，試試水，看看大家反應(yīng)怎么樣。如果反應(yīng)極其強(qiáng)烈，就要暫時(shí)緩一緩或斷然終止此類研究，這就是科學(xué)家的社會責(zé)任?！?/span>
柴逸涵對本文亦有貢獻(xiàn)。
參考資料：（可上下滑動瀏覽）
[1]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.447686v1
[2]https://www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.06.09.447686v2
[3]https://pubpeer.com/publications/E518E9A3517B09B8A51E8DFBE1C0AE
[4]https://www.biomart.cn/mobile/experiment/article/18750.htm
[5]https://www.bbc.com/news/health-29485996
[6]http://www.81.cn/zghjy/2015-11/25/content_6784928.htm
[7]https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/j.1432-2277.2012.01438.x
[8]http://blog.sciencenet.cn/home.php?mod=space&uid=438991&do=blog&id=1291986
[9]https://www.nature.com/articles/s41586-021-03416-3
[10]https://mp.weixin.qq.com/s/evvidUk2WV3UAa1PnQQF6Q
[11]https://www.lac.pku.edu.cn/docs/20200227111544292237.pdf
[12]https://www.sciencedirect.com/topics/immunology-and-microbiology/parabiosis
[13]https://www.vox.com/the-goods/2019/2/19/18232259/fda-young-blood-transfusion-safety-concerns
[14]https://dash.harvard.edu/bitstream/handle/1/42639016/jiaa152.pdf?sequence=4&isAllowed=y
[15]https://card.weibo.com/article/m/show/id/2309404653502872813969
