丁勝等人在Nature發(fā)文，揭示T細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化的代謝機(jī)制 | 前沿
? 8月2日，Nature雜志在線發(fā)表一項(xiàng)由丁勝領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)完成的重要成果，圖片截自nature.com
撰文 | 胡埃迪、李步云
責(zé)編 | 葉水送
● ● ●
過度激活或抑制免疫細(xì)胞，會(huì)引起免疫系統(tǒng)失衡，從而會(huì)導(dǎo)致諸如牛皮癬或癌癥等疾病。通過調(diào)節(jié)控制某一類免疫細(xì)胞，可幫助免疫系統(tǒng)恢復(fù)平衡，并進(jìn)一步開發(fā)出新的治療方法，用來治療自身免疫性疾病和癌癥。
最近，由美國格拉斯通研究所（Gladstone Institutes）丁勝研究員等人，協(xié)同清華大學(xué)藥學(xué)院、醫(yī)學(xué)院和Agios 制藥研究團(tuán)隊(duì)，首次揭示了一種針對特定的T細(xì)胞重編程的方法和機(jī)制。這里所謂的重編程，是指在不改變細(xì)胞的基因的情況，通過表觀修飾，即可使細(xì)胞從一種狀態(tài)轉(zhuǎn)化成另一種狀態(tài)。在該研究中，丁勝帶領(lǐng)的研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了如何將激發(fā)免疫系統(tǒng)的促炎細(xì)胞（Th17細(xì)胞）轉(zhuǎn)化為抑制免疫系統(tǒng)的抗炎細(xì)胞（Treg 細(xì)胞）。相關(guān)文章于8月2日在國際頂尖學(xué)術(shù)期刊《自然》雜志上線。
研究人員重點(diǎn)研究了兩類細(xì)胞：一種被稱作效應(yīng)T細(xì)胞（effector T cells），其主要作用是激活免疫系統(tǒng)保護(hù)我們的身體、對抗不同病原體的侵害；另一種被稱為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（regulatory T cells），其主要作用是幫助調(diào)控免疫系統(tǒng)、防止它攻擊人體內(nèi)的健康細(xì)胞和器官。
Th17細(xì)胞在免疫系統(tǒng)中主要起防御性作用，與自身免疫疾病有關(guān)，如果能抑制這類細(xì)胞，對治療自身免疫疾病來說很有幫助。
“早在2010年，我們就已立項(xiàng)，大概做了6年。 ”丁勝向《知識分子》表示，“當(dāng)時(shí)我們發(fā)現(xiàn)了一種小分子天然產(chǎn)物（熊果酸）能抑制T前體細(xì)胞向成熟的Th17細(xì)胞分化，但是它對成熟的Th17不起作用，于是我們想能否找到一種小分子藥物，（簡單地講）能作用于成熟的Th17細(xì)胞，將它轉(zhuǎn)化為功能相反的Treg細(xì)胞。通過篩查，我們發(fā)現(xiàn)了一種名為（氨基氧基）乙酸的小分子（AOA）能夠發(fā)揮這種作用。”
AOA分子可將促炎的效應(yīng)T細(xì)胞重編程為抗炎的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，在這項(xiàng)研究中，研究者還詳細(xì)地闡述了這種細(xì)胞類型轉(zhuǎn)化的代謝機(jī)制。丁勝表示：“AOA是第一個(gè)被發(fā)現(xiàn)可以實(shí)現(xiàn)這種改變T細(xì)胞命運(yùn)（重編程）的分子?！?/p>
這種對T細(xì)胞重編程的新方法具有很好的應(yīng)用潛力。例如，在自身免疫性疾病中，被過度激發(fā)的效應(yīng)T細(xì)胞會(huì)對機(jī)體造成損害，將這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為調(diào)節(jié)性T細(xì)胞有助于減少免疫系統(tǒng)的過度活躍，使其恢復(fù)平衡，從而根本上治療疾病。
此外，該研究還可以用于改進(jìn)干細(xì)胞療法。至少從理論上說，調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的產(chǎn)生可以促進(jìn)免疫耐受性并防止機(jī)體排斥新移植的細(xì)胞。
該方法對癌癥的治療也會(huì)帶來啟示。如癌癥組織可誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的形成，從而抑制免疫系統(tǒng)對腫瘤細(xì)胞的殺傷。至于為什么腫瘤細(xì)胞會(huì)誘導(dǎo)Treg細(xì)胞的形成？這是因?yàn)椤澳[瘤細(xì)胞長得很快，它們能夠競爭消耗掉谷氨酸鹽，或者使其濃度很低。由于谷氨酸鹽濃度很低，導(dǎo)致免疫細(xì)胞會(huì)變成Treg細(xì)胞，而Treg細(xì)胞會(huì)抑制免疫系統(tǒng)對抗腫瘤細(xì)胞。我們這篇文章，從一個(gè)方面很好地解釋了在腫瘤微環(huán)境中，為什么會(huì)有更多的Treg細(xì)胞，幫助腫瘤生長”，丁勝進(jìn)一步解釋到，“這個(gè)機(jī)制的反方向是，如果我們給細(xì)胞提供下游的代謝產(chǎn)物，抑制Treg細(xì)胞，促進(jìn)效應(yīng)T細(xì)胞的形成，從而讓免疫系統(tǒng)識別和殺傷腫瘤細(xì)胞。這是我們接下來要做的工作?！?/p>
? 丁勝教授（右）和文章第一作者Tao Xu博士（左），圖片來源是：Gladstone Institutes
除擔(dān)任格拉斯通研究所高級研究員外，丁勝還同時(shí)擔(dān)任清華大學(xué)藥學(xué)院院長，以及由蓋茨基金會(huì)、清華大學(xué)和北京市政府共同創(chuàng)辦的全球健康藥物研發(fā)中心（Global Health Drug Discovery Institute, GHDDI）的中心主任。他表示，“這項(xiàng)發(fā)現(xiàn)將對自身免疫性疾病的治療以及干細(xì)胞和腫瘤免疫治療產(chǎn)生重大的影響”。
論文的第一作者、丁勝博士實(shí)驗(yàn)室博士后Tao Xu則進(jìn)一步解釋到， “這項(xiàng)研究工作有助于進(jìn)一步發(fā)展腫瘤免疫學(xué)以及癌癥治療。雖然這類治療方法并不直接針對癌癥，但是其可通過激活免疫系統(tǒng)，識別癌細(xì)胞，并對其進(jìn)行攻擊?！?/p>
很多類型的癌癥，可通過調(diào)節(jié)性T細(xì)胞來抑制免疫系統(tǒng)功能，從而使腫瘤細(xì)胞逃避免疫系統(tǒng)的殺傷，因此將調(diào)節(jié)性T細(xì)胞轉(zhuǎn)化為效應(yīng)T細(xì)胞，可加強(qiáng)免疫系統(tǒng)功能，使其更好地識別并對癌細(xì)胞進(jìn)行殺傷。
同行評點(diǎn)
該發(fā)現(xiàn)啟示了靶向細(xì)胞內(nèi)關(guān)鍵代謝酶類及其產(chǎn)物，可以通過代謝重編程來調(diào)控細(xì)胞內(nèi)表觀遺傳學(xué)的重編程從而決定免疫細(xì)胞命運(yùn)。另外AOA-GOT1-2-HG 代謝環(huán)路除了通過表觀遺傳學(xué)的DNA去甲基化調(diào)控Foxp3基因轉(zhuǎn)錄外，是否還通過調(diào)節(jié)炎癥性疾病組織微環(huán)境下Treg細(xì)胞中FOXP3蛋白穩(wěn)定性及活性，也是一個(gè)十分有趣的研究方向，值得進(jìn)一步深入研究。
注：這項(xiàng)研究得到了格拉斯通研究所及清華大學(xué)的支持，論文的其他作者包括來自格拉斯通研究所的Katerina Akassoglou，Kai Liu，Min Xie，Jae Kyu Ryu，Ke Li，Tianhua Ma，Haixia Wang，Saiyong Zhu，Nan Cao和Yu Zhang；以及來自Agios Pharmaceuticals的Edward M.Driggers, Kelly M. Stewart和Dongwei Zhu；還有來自中國清華大學(xué)醫(yī)學(xué)院的Chen Dong, Xiaohu Wang和Lu Ni。
參考文章
Xu T et al. Metabolic control of TH17 and induced Treg cell balance by an epigenetic mechanism. 2017. Nature. doi:10.1038/nature23475.
