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圖片來(lái)自bitchute.com

撰文 | 計(jì)永勝

責(zé)編 | 葉水送

2021年2月，《科學(xué)》（2月5日）和《自然》（2月11日）雜志出版人類基因組計(jì)劃?？约o(jì)念人類基因組草圖發(fā)表20周年。

1953年，克里克和沃森發(fā)現(xiàn)DNA的雙螺旋結(jié)構(gòu)；1977年，沃特·吉爾伯特（Walter Gilbert）和弗雷德里克·桑格（Frederick Sanger）發(fā)明了DNA測(cè)序的方法。

基因組學(xué)研究里程碑事件，圖片來(lái)自lehigh.edu

隨后，包括EBV病毒在內(nèi)的一些簡(jiǎn)單生物的DNA序列被測(cè)序成功。雖然有一些科學(xué)家建議對(duì)人類基因組進(jìn)行測(cè)序，但面對(duì)人類基因組30億堿基對(duì)的龐大規(guī)模，持續(xù)性的研究經(jīng)費(fèi)成為擺在研究人員面前的難題。

1986年3月，美國(guó)能源部（DOE）在新墨西哥州的圣塔菲（Santa Fe）召開(kāi)會(huì)議，討論人類基因組測(cè)序計(jì)劃。諾貝爾生理或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者羅納托·杜爾貝科 （Renato Dulbecco）在《科學(xué)》雜志發(fā)表文章指出，對(duì)人類基因組的測(cè)序?qū)⒊蔀槟[瘤研究的關(guān)鍵轉(zhuǎn)折點(diǎn)。

同年6月，加州理工學(xué)院萊諾·伊·胡德（Leroy E. Hood，1987年的拉斯克醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者）和勞埃德·史密斯（Lloyd Smith）改進(jìn)了程序繁瑣的Sanger測(cè)序法，發(fā)明了世界上第一臺(tái)DNA自動(dòng)測(cè)序儀。

可以說(shuō)，不管是從現(xiàn)實(shí)需要還是技術(shù)支持，對(duì)人類基因組進(jìn)行測(cè)序的時(shí)機(jī)已經(jīng)相對(duì)成熟。

1990年4月，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）和能源部共同發(fā)布人類基因組5年計(jì)劃，該計(jì)劃包括人類及模式生物基因組的測(cè)序和圖譜繪制、數(shù)據(jù)收集和分析支持（算法改進(jìn)、軟件設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)等）、技術(shù)研發(fā)和轉(zhuǎn)讓等。

同年8月，NIH開(kāi)始對(duì)四種模式生物進(jìn)行基因組大規(guī)模測(cè)序，包括山羊支原體（Mycoplasma capricolum）、大腸桿菌（Escherichia coli）、秀麗隱桿線蟲(chóng)（Caenorhabditis elegans）和釀酒酵母（Saccharomyces cerevisiae）。兩個(gè)月后，NIH和能源部“對(duì)了對(duì)時(shí)鐘”，正式宣布10月1日為“人類基因組計(jì)劃”官方正式起始時(shí)間。

自此，先后由美國(guó)、英國(guó)、法國(guó)、德國(guó)、日本和我國(guó)科學(xué)家共同參與、被譽(yù)為生命科學(xué)“登月計(jì)劃”的“人類基因組計(jì)劃”正式踏上征程，這一走就是將近13年。

當(dāng)然，這期間也出現(xiàn)一些“插曲”，例如生物學(xué)家、“科學(xué)狂人”克雷格·文特爾（John Craig Venter）因?yàn)榕c“人類基因組計(jì)劃”團(tuán)隊(duì)在基因組測(cè)序數(shù)據(jù)分享政策方面存在分歧，一氣之下離開(kāi)了NIH，并于1998年5月成立賽萊拉（Celera）生物技術(shù)公司，宣稱將在3年內(nèi)完成人類基因組測(cè)序工作。于是NIH不得不提高效率，加快進(jìn)度，以免被文特爾搶先。實(shí)際上，這種“競(jìng)爭(zhēng)”也推動(dòng)了“人類基因組計(jì)劃”更加快捷地進(jìn)行。

最終的結(jié)果還是皆大歡喜的（注：在很多人看來(lái)，賽萊拉贏得了這場(chǎng)競(jìng)賽），國(guó)際人類基因組測(cè)序聯(lián)盟和賽萊拉生物技術(shù)公司分別于2001年2月15日和2001年2月16日在《自然》和《科學(xué)》雜志發(fā)表人類基因組草圖。

克林頓宣布人類基因草圖完成，圖片來(lái)自heterodoxology.com

“人類基因組計(jì)劃”最終完成是在2003年4月，宣告“后基因組時(shí)代”到來(lái)。那么，“人類基因組計(jì)劃”對(duì)當(dāng)今科學(xué)研究有哪些影響？

美國(guó)西北大學(xué)網(wǎng)絡(luò)科學(xué)研究所亞歷山大·蓋茨（Alexander J. Gates）等人在2月11日《自然》雜志撰文指出，“人類基因組計(jì)劃”大大提升了我們對(duì)基因及其調(diào)控元件的認(rèn)識(shí)，并協(xié)助研究人員確定眾多藥物的靶點(diǎn)[1]。

“人類基因組計(jì)劃”最顯著的特點(diǎn)就是數(shù)據(jù)量龐大，項(xiàng)目實(shí)施的13年中，得到“注釋”的基因數(shù)量迅猛增加。自2001年開(kāi)始，每年關(guān)于蛋白編碼基因的學(xué)術(shù)論文數(shù)量在10000到20000篇，只要集中在CD4、TP53、TNF和EGFR等明星基因上。這都得益于“人類基因組計(jì)劃”將數(shù)據(jù)獲取方式由“單鉤釣魚(yú)”改為“細(xì)網(wǎng)撈魚(yú)”。

近30年，數(shù)個(gè)人類“明星基因”論文發(fā)表趨勢(shì)，從圖中可看到HPG計(jì)劃成功后，論文發(fā)表數(shù)量猛增

“人類基因組計(jì)劃”還進(jìn)一步確定了基因組中非編碼序列的生物重要性。這些序列的改變不會(huì)影響蛋白的序列，但會(huì)干擾蛋白表達(dá)的網(wǎng)絡(luò)，進(jìn)而影響生物學(xué)功能。

2000年之后，科學(xué)家對(duì)基因非編碼區(qū)域的了解興趣一直未減

在2001年之前，明確某種藥物全部蛋白靶點(diǎn)的概率不到50%?！叭祟惢蚪M計(jì)劃”完成后，美國(guó)每年通過(guò)的藥物幾乎都有清楚的作用靶點(diǎn)說(shuō)明。

“人類基因組計(jì)劃”不僅促進(jìn)了生物學(xué)和生物醫(yī)學(xué)的發(fā)展，而且積極深化了多學(xué)科合作的“大科學(xué)”融合。

自本世紀(jì)初，信息科學(xué)和計(jì)算機(jī)科學(xué)的發(fā)展更加迅速，“人類基因組計(jì)劃”就是遺傳學(xué)、生物化學(xué)、分子生物學(xué)和信息科學(xué)深度合作的成功案例，此后各類“組學(xué)”出現(xiàn)，共同構(gòu)建生命科學(xué)的“大數(shù)據(jù)”時(shí)代。

與此同時(shí)，隨著計(jì)算機(jī)算法的不斷更新迭代、測(cè)序成本的逐漸降低，個(gè)人基因組學(xué)正在走進(jìn)人們的日常生活。基因組測(cè)序的大眾化更有助于我們了解人類自身遺傳的多樣性，最終服務(wù)醫(yī)學(xué)發(fā)展，保障人類健康。

20年后，當(dāng)我們回顧人類基因組計(jì)劃時(shí)，人類已不再滿足發(fā)現(xiàn)基因，而是修飾基因、編輯基因，甚至是創(chuàng)造一個(gè)此前從未出現(xiàn)過(guò)的基因。下一個(gè)20年，我們還能對(duì)這些人類基本的遺傳單元做些什么呢？至少我們已感受到了當(dāng)下基因治療正如日中天地發(fā)展著，我們正在收獲“人類基因組計(jì)劃”當(dāng)年播撒的果實(shí)。

參考資料

Alexander J. Gates, Deisy Morselli Gysi,Manolis Kellis & Albert-László Barabási.A wealth of discovery built on the HumanGenome Project — by the numbers. Nature 590, 212-215 (2021). doi:https://doi.org/10.1038/d41586-021-00314-6

制版編輯 | Morgan