一名腫瘤患者感染新冠之前（左）和感染恢復(fù)后（右）的PET/CT掃描結(jié)果，圖源：British journal of haematology
世界真奇妙，一名腫瘤患者感染新冠肺炎后，腫瘤竟然神奇消失。朋友給我發(fā)來一則新聞，問我他的腫瘤為什么消失了？一查，確實(shí)屬實(shí)。這個病例發(fā)表在《英國血液雜志》。一名61歲晚期霍奇金淋巴瘤，PET/CT檢測顯示其身體各處都分布著癌細(xì)胞（上圖）。不幸的是，他患上了新冠肺炎。住院11天后，肺炎癥狀得到緩解，便回家休養(yǎng)。神奇的是，四個月之后，PET/CT復(fù)查顯示——腫瘤大部分都消失了。追本溯源，我們從一百多年前的故事開始講起，相信你從中會有所啟發(fā)。
威廉·科利，當(dāng)時28歲，看著一位女孩不治去世，開始走上和癌癥死磕之路。1891年初春，在紐約醫(yī)院的一棟英式建筑里，科利坐在辦公室的椅子上發(fā)呆。他望著窗外的樹木，被寒冬剝?nèi)チ艘路?，光禿禿地站在那里，忍受著寒風(fēng)的拷打?；叵肫鹑齻€多月前的一天，他也是坐著這張椅子上，等待一個病人的到來。“咚咚咚”，有人敲門了。護(hù)士帶著一名女孩進(jìn)來。這位17歲的美麗女孩叫做達(dá)希爾。她活力無限，富有冒險精神。1890年夏天，她開始了從紐約到阿拉斯加的火車旅行。途中，她寫信給小洛克菲勒，說她的右手被座椅夾傷了?，F(xiàn)在腫脹，痛得晚上睡不著覺。小洛的父親是美國第一個億萬富翁（石油大王）。父母忙于事業(yè)讓這位少年感到孤獨(dú)，異常羞澀，不善社交。達(dá)希爾的出現(xiàn)，讓小洛的生活充滿了陽光。從他們源源不斷的信件，以及經(jīng)常坐馬車出游的習(xí)慣，后人推測他們是知己和情侶關(guān)系。達(dá)希爾回到紐約后，小洛推薦她去紐約醫(yī)院，看的正是科利。1890年10月1日，在紐約醫(yī)院的外科診室里，科利耐心地對達(dá)希爾的右手進(jìn)行了檢查。他觀察到達(dá)希爾右手背面連接小指的關(guān)節(jié)上有一個腫塊，約有半個橄欖大。“啊……”科利輕輕用拇指觸摸腫塊時，達(dá)希爾大聲叫痛。他仔細(xì)觸摸達(dá)希爾的下巴和腋窩，沒有發(fā)現(xiàn)淋巴結(jié)腫大，不像是感染。為了確定，他在腫塊上切一刀，腫塊是灰色和堅硬的，但他沒有看到膿液，確實(shí)不像受到感染。科利猜測這是骨膜炎導(dǎo)致了腫塊和疼痛。此時，達(dá)希爾也覺得這不過是小瘀傷，而且他還有小洛克菲勒的關(guān)心。10月19日，小洛克菲勒還給達(dá)希爾寫了一封9頁長的信，細(xì)說他的擔(dān)心與關(guān)心。
小洛克菲勒和達(dá)希爾
三周后，達(dá)希爾再次回到醫(yī)院。她告訴科利：“腫塊沒有消除，疼痛繼續(xù)加劇，甚至有一個手指開始失去知覺。”科利檢查腫塊時，神情嚴(yán)肅，眉頭緊蹙：腫脹、疼痛漸增、失去知覺、沒有顯著的感染和發(fā)炎癥狀。11月6日，病理學(xué)家發(fā)來了噩耗：這是一個肉瘤。肉瘤是一種來源于結(jié)締組織和肌肉的惡性腫瘤，多發(fā)生于皮膚、皮下、骨膜及長骨兩端。骨肉瘤多發(fā)于青少年，發(fā)展迅速，病程極短。在1890年代，放療和化療還沒有誕生。腫瘤的治療方法只有一種，就是手術(shù)。當(dāng)時人們并不知曉，癌癥是什么？回顧歷史，人們認(rèn)識腫瘤大概是身體長了一個腫塊，在體內(nèi)橫行霸道。很自然地就聯(lián)想到：“額外長出一個不好腫塊，切掉是不是就行了？”隨著麻醉技術(shù)和無菌技術(shù)的廣泛應(yīng)用，根治性切除手術(shù)于1890年代興起。以威廉·霍爾斯特德為代表，根治性切除手術(shù)的競賽開始。根治主義讓外科醫(yī)生們競爭看誰切得更多、更深、更干凈。他們以為手術(shù)能根治癌癥，卻忽視了癌細(xì)胞可以轉(zhuǎn)移的能力。在癌癥切除手術(shù)成為主流的背景下，此時，科利也相信手術(shù)是對抗癌癥的最好療法。科利視病如親，對于達(dá)希爾的手臂，他不愿意切除太多，但也只能盡量切除，這是阻止癌細(xì)胞擴(kuò)散的最好辦法。1890年11月8日，就在達(dá)希爾18歲生日前夕，柯禮切除了達(dá)希爾右手肘以下的部位。出乎意料的是，手術(shù)后三周，達(dá)希爾腹痛如絞，乳房開始出現(xiàn)結(jié)節(jié)?？磥硎前┘?xì)胞已經(jīng)從右手?jǐn)U散到體內(nèi)其他部位定居和繁衍了，這就是所謂“癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移”。癌細(xì)胞仿佛在吶喊：“我要自由，我要遷徙到適宜的地方。”
到了12月中旬，腫瘤已經(jīng)轉(zhuǎn)移到了皮膚、大腿、胸部和腹部……看到身體虛弱、生命垂危的達(dá)希爾，科利幾乎認(rèn)不出她是兩個月前越野冒險回來的美麗女孩。1891年1月23日早晨7點(diǎn)，天氣異常寒冷，達(dá)希爾在家中去世了。一個年輕鮮活的生命就這樣消失了，科利陪在床邊，卻無能為力。癌癥發(fā)展如此之快，科利感到很震驚，也異常痛苦。他懷疑最初為了診斷而切開腫塊，是否幫助癌細(xì)胞擴(kuò)散了。科利第一次對決癌癥，在床邊眼睜睜看著比自己小10歲的達(dá)希爾死去，束手無策。自己對癌癥知之甚少，還想用粗糙的手術(shù)來阻止，結(jié)果讓人遺憾不已。此前，這位年輕的外科醫(yī)生對手術(shù)堅信無比，但手術(shù)不能解決癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的問題。經(jīng)歷手術(shù)失敗的案例后，科利默默發(fā)誓：“我一定找到更好的癌癥治療方法?！?/span>在科利行醫(yī)生涯中，他堅持視病如親，和他的成長經(jīng)歷不無關(guān)系。他的多位近親死于致命疾病。飽受親人死去的痛苦，所以科利立志成為一名醫(yī)生。他也沒有想到，在行醫(yī)之初，癌癥就給他帶來了如此之大的心靈沖擊。在求學(xué)時代，科利的一個科學(xué)偶像是達(dá)爾文。成為醫(yī)師后，科利曾經(jīng)對一群學(xué)生說：“達(dá)爾文能有重大的發(fā)現(xiàn)，最主要的是他看事情的方法，他從不忽略例外?！贝笞匀唤?jīng)常給我們暗示它最深奧的秘密，就看我們有沒有堅持到底去尋找。達(dá)希爾死后，在紐約醫(yī)院檔案室里，科利一頁一頁地翻閱醫(yī)院成立以來的病歷記錄。他的眼睛就像貓頭鷹一樣，在堆積如山的檔案中搜尋目標(biāo)——肉瘤的記錄。他從15年的病歷中找出90件左右的肉瘤病例，一個個按時間順序排列好，試圖尋找一個例外以理解如何治療癌癥。
幾個月后，科利從導(dǎo)師布爾的病歷中發(fā)現(xiàn)了一個特殊的案例。31歲的史坦是名德國移民，他于1881年6月來紐約醫(yī)院就醫(yī)。史坦的脖子上有一個雞蛋大小的肉瘤，布爾在3年間對他進(jìn)行了5次手術(shù)切除，但腫瘤總是卷土重來，變得像拳頭那么大。1884年10月12日，史坦開始高燒，奄奄一息，醫(yī)生很快診斷出是丹毒。丹毒是由鏈球菌感染引起的，由于無菌技術(shù)和青霉素還沒有發(fā)明，這是19世紀(jì)常見的手術(shù)感染之一。鏈球菌在病房里傳播，感染傷口并在血液中擴(kuò)散，導(dǎo)致患者出現(xiàn)紅疹。紅疹會從面部和頸部開始迅速蔓延，隨后是狂熱、發(fā)冷、發(fā)炎，甚至死亡。史坦正在經(jīng)歷這些痛苦的癥狀，但他的求生意志很強(qiáng)，總是從發(fā)燒中幸存下來。意外的是，腫瘤慢慢縮小。4個半月后，感染和癌癥都消失了。出院后，史坦重返紐約的移民貧民窟。看完史坦的病歷，科利感到非常興奮和疑惑。達(dá)希爾和史坦患了同一種病，并且在同一家醫(yī)院接受同樣的手術(shù)療法，但結(jié)果為何如此不同？達(dá)希爾在手術(shù)中做的很好，但還是死了。史坦在手術(shù)中感染了鏈球菌，竟然活了下來？腫瘤消失是因?yàn)殒溓蚓腥締幔?/strong>回答這些問題的唯一方法，就是找到史坦本人。科利醫(yī)生變身偵探，踏上了尋找史坦之旅。1891年初，天氣乍暖還寒。一名身穿英式西裝的青年醫(yī)生走在破舊的紐約貧民窟里。咚咚咚……這位紳士一間間房子地敲門和描述。幾個星期以后，沒有人知道史坦是誰，在哪里，是否還活著。一般人可能就這么放棄了，但達(dá)爾文重視個例和堅持不懈的信念，深深在科利內(nèi)心扎根了。有一天，一名長臉胡子男子開門，他的頸部有傷疤?？露Y驚呆了，他就是史坦。史坦不僅活著，而且癌癥從未復(fù)發(fā)。經(jīng)導(dǎo)師布爾確認(rèn)，他就是多年前自己治療的史坦。
科利在筆記本上寫道：“如果無意中由某種細(xì)菌引起的丹毒，能使診斷為肉瘤的疾病康復(fù)，那么人工引發(fā)丹毒應(yīng)該也會對其他肉瘤患者有幫助。”既然有一個癌癥自愈的個例，是否在人類歷史上還存在類似的情況？科利又化身偵探，開始了廣泛調(diào)研。數(shù)千年來，醫(yī)學(xué)界都有癌癥自愈的零星記錄，但大多都是奇聞迭事，科學(xué)上令人費(fèi)解。歷史上，還有一些瘋狂的醫(yī)生給乳腺癌患者注射壞疽，給子宮癌的婦女注射梅毒……患者大多是貧窮的婦女，試驗(yàn)流程也不符合科學(xué)。勒文森醫(yī)師曾將自愈比喻為“大自然的耳語秘密”，泄露了癌癥治療的天機(jī)。眼見為實(shí)，加上眾多歷史文獻(xiàn)資料，科利相信癌癥是可以治療的，而鏈球菌感染和癌癥自發(fā)性減退似乎相關(guān)。唯一能證明這一點(diǎn)的方法，就是在另一位無法手術(shù)治療和絕望的患者身上重現(xiàn)類似的結(jié)果。不久后，科利遇到了左拉。1891年3月，左拉來到紐約醫(yī)院就診。左拉是意大利移民，和達(dá)希爾一樣都患有肉瘤。據(jù)左拉陳述，他在故鄉(xiāng)羅馬的醫(yī)生曾對他頸部的肉瘤進(jìn)行了手術(shù)切除。現(xiàn)在，左拉喉嚨里的腫瘤有雞蛋那么大。他不能說話、吃東西、甚至吞咽，而且咳嗽很厲害。除了到紐約醫(yī)院的慈善病房，接受手術(shù)外別無選擇。布爾醫(yī)生切除了頸部腫瘤的一部分，大約一個橙子大小。左拉病情太過嚴(yán)重，布爾認(rèn)為左拉是一個無可救藥的病人了。科利和導(dǎo)師布爾商量，希望對左拉進(jìn)行丹毒菌感染試驗(yàn)，看能否產(chǎn)生奇跡。然而，丹毒很容易傳染，又十分危險，所以醫(yī)院方面不同意支持這項試驗(yàn)。左拉也相信自己快要死了，要不然怎么會心甘情愿接受一種致命的細(xì)菌感染呢？最后，他們商量和決定在左拉的家里進(jìn)行感染。如果說左拉冒了風(fēng)險，科利也是。由于病人是癌癥末期，身體很虛弱，加上致命的感染，這真是一種很可能沒效、甚至致命的試驗(yàn)。科利把自己陷入了醫(yī)學(xué)和道德、聲譽(yù)和職業(yè)風(fēng)險、以及潛在感染的困境。
1891年5月3日，在左拉的家里，科利故意用丹毒菌感染左拉，開啟了癌癥免疫療法的紀(jì)元。起初，科利在明膠上培養(yǎng)細(xì)菌，在左拉身上切一個小口，涂上細(xì)菌，然而沒有引起反應(yīng)。然后，科利在牛肉湯中培養(yǎng)其他細(xì)菌，先少量后大量注射到皮下，都只有輕微的感染癥狀，略有發(fā)燒，但很快就消退了。科利更換一批細(xì)菌，加大注射量，左拉開始發(fā)燒、嘔吐、頭痛、發(fā)冷……治療一個月后，扁桃腺瘤明顯縮小。繼續(xù)治療兩個月后，左拉不再咳嗽，恢復(fù)進(jìn)食，體重上升。春天時，布爾認(rèn)為左拉很快會死亡。現(xiàn)在左拉度過了夏天，科利大受鼓舞。然而，左拉沒有出現(xiàn)嚴(yán)重丹毒癥狀，也沒有出現(xiàn)史坦那樣的自發(fā)緩解。科利猜測是菌株毒性的問題，他要尋找更強(qiáng)的細(xì)菌。在19世紀(jì)中后期，這個細(xì)菌發(fā)現(xiàn)的黃金時代?？坪帐且晃患?xì)菌學(xué)家、致命細(xì)菌收集狂人。如果誰能給科利提供致命的丹毒菌，那一定是科赫。巧合的是，1891年夏末，紐約醫(yī)院病理學(xué)家弗格森去歐洲度假。科利拜托該同事去造訪科赫實(shí)驗(yàn)室，并帶回一些致命的丹毒菌。1891年10月初，左拉的腫瘤復(fù)發(fā)了，柯禮也拿到從死人身上分離的新鮮丹毒細(xì)菌。科利培養(yǎng)好丹毒細(xì)菌，直接注射到左拉頸部的腫瘤中。來自科赫的禮物，真是一個好東西。一小時內(nèi)，左拉就開始發(fā)燒，達(dá)到了40.5度。注射部位的皮膚終于出現(xiàn)丹毒癥狀的典型紅斑，而且紅斑從頸部開始擴(kuò)散。左拉的高燒幾乎達(dá)到了身體的局限。直到第二天，這位惡心顫抖、高燒出汗的病人終于出現(xiàn)了科利一直期望的結(jié)果?？露Y在病歷上寫到：“細(xì)菌感染后第二天，頸部腫瘤逐漸消退，腫瘤壞死組織逐漸流出，直至消失?！?/span>兩周后，頸部腫瘤完全消失。”左拉恢復(fù)了進(jìn)食，體重漸長，恢復(fù)了生活的希望。很快，左拉就下床開始做生意了。在治療的兩年和五年后，科利對左拉進(jìn)行追蹤，發(fā)現(xiàn)左拉仍然很健康。
大自然總會不經(jīng)意泄露它的秘密，有心人才能抓住它?？评プC(jī)會，打響了第一炮。左拉的案例常讓柯禮想起他的第一個癌癥病人——達(dá)希爾。如今，他可能找到了一種治療肉瘤的方法。由于達(dá)希爾，柯禮和小洛克菲勒也成為了好友。當(dāng)他們交流丹毒菌治療肉瘤的進(jìn)展時，小洛鼓勵柯禮繼續(xù)探索，并提供了后續(xù)資金的支持。不久后，這名外科醫(yī)生放棄了一直堅信的手術(shù)療法，最終發(fā)明了第一種癌癥的非手術(shù)療法——科利毒素。當(dāng)初達(dá)希爾去世之時，小洛悲傷的無法上學(xué)，延遲一年采取耶魯大學(xué)報道。后來，小洛做了很多慈善活動，都致力于疾病治療，尤其是癌癥。小洛作為家族基金會會長，還資助建立了洛克菲勒大學(xué)、芝加哥大學(xué)、MSK癌癥中心和紐約癌癥研究所等。這些機(jī)構(gòu)在癌癥免疫治療的歷史上都做了很大的貢獻(xiàn)。（除了美國，洛克菲勒基金會還支持建立了北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院、清華大學(xué)生物系、燕京大學(xué)等。）多年以后，有人采訪小洛克菲勒，當(dāng)初為何會對癌癥研究感興趣。他回答說：“我想這要追溯到我的好朋友，達(dá)希爾的去世讓我悲傷不已。”人的一生里，所經(jīng)歷的悲痛真是可以化為力量的。達(dá)希爾的早逝，震驚了小洛克菲勒和科利。往后的一生里，他們以自己的方式向癌癥發(fā)起了調(diào)整，改變了癌癥治療的未來。癌癥是能夠治療的。科利往后的一百多年，科學(xué)家慢慢揭開了腫瘤治療的生物學(xué)邏輯。不是細(xì)菌治好了腫瘤，而是細(xì)菌激活了人體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。科利在合適的地點(diǎn)捕捉到了天機(jī)，開創(chuàng)了腫瘤免疫療法。然而，當(dāng)時的醫(yī)學(xué)界卻未能理解這個超前的思想。在他女兒、小洛以及眾多科學(xué)家的努力之下，科利的思想才得以重現(xiàn)。百年后，人們稱他為“癌癥免疫療法之父”。參考文獻(xiàn)
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