睡眠機(jī)制新解：大腦累了，竟是蛋白質(zhì)磷酸化在作怪 | 前沿
? 我們因何而嗜睡，圖片來(lái)自monthlygift.com
撰文 | 付國(guó)斌
責(zé)編 | 葉水送
● ● ●
睡眠是一個(gè)周期性的自然行為，占據(jù)了人類三分之一的時(shí)間，毫無(wú)疑問(wèn)它是我們花費(fèi)時(shí)間最多的行為。雖然我們每天都要睡覺(jué)，但很少有人會(huì)問(wèn)：當(dāng)我們睡覺(jué)時(shí)，我們的大腦到底發(fā)生了什么。
處于睡眠時(shí)，我們的感知能力和肌肉活動(dòng)都會(huì)降低，身體處于一種低耗能狀態(tài)，以便恢復(fù)免疫、神經(jīng)、骨骼及肌肉系統(tǒng)。也有少部分人常因睡眠紊亂而深受痛苦，如失眠、嗜睡、夢(mèng)游和睡眠呼吸暫停癥等。
在人體器官中，大腦在睡眠時(shí)的變化是最顯著的，也是最重要的，但我們對(duì)相應(yīng)的功能和調(diào)控過(guò)程卻知之甚少。
6月14號(hào)，Nature雜志發(fā)表了由日本、中國(guó)以及美國(guó)合作研究的最新研究，該研究用定量磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析了睡眠與腦內(nèi)蛋白的關(guān)系，研究者找到了80種與睡眠相關(guān)的磷酸化蛋白質(zhì)（Sleep-need-index phosphoproteins, SNIPPs），其中69（86%）個(gè)SNIPPs和突觸有關(guān)。
這項(xiàng)研究的通訊作者之一、北京生命科學(xué)研究所、美國(guó)西南醫(yī)學(xué)中心劉清華教授對(duì)《知識(shí)分子》表示，“這是首次報(bào)道蛋白質(zhì)的磷酸化和睡眠之間存在關(guān)系。”
為何對(duì)睡眠背后的科學(xué)問(wèn)題感興趣，劉清華說(shuō)，“2005年，Science雜志在慶祝創(chuàng)刊125周年之際，公布了125個(gè)最具挑戰(zhàn)性的科學(xué)問(wèn)題，‘我們?yōu)槭裁此?#39;是其中首要問(wèn)題之一。我們對(duì)睡眠的調(diào)控和功能知之甚少，對(duì)睡眠相關(guān)疾病機(jī)理的了解及治療手段更是少之又少。1982年，匈牙利裔瑞士科學(xué)家Alexander Borbély提出了關(guān)于睡眠調(diào)控的雙進(jìn)程理論模型（Two-Process Model）。該理論模型是睡眠生物學(xué)界最為廣泛接受的理論，但睡眠需求（Sleep need）的分子基礎(chǔ)至今還是不清楚?！?/p>
在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)，睡眠需求較強(qiáng)時(shí)睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化程度高，反之亦然，睡眠相關(guān)磷酸化蛋白的磷酸化可作為睡眠需求的分子標(biāo)志。
此前的研究表明，清醒時(shí)突觸連接的強(qiáng)化能夠產(chǎn)生記憶，而睡眠可鞏固記憶并恢復(fù)突觸的穩(wěn)態(tài)。因此，睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)的磷酸化/去磷酸化循環(huán)可能是突觸穩(wěn)態(tài)和睡眠/清醒穩(wěn)態(tài)的一種主要調(diào)控機(jī)制。
睡眠可全方位的影響大腦的功能，其中包括分子變化、神經(jīng)元活性和神經(jīng)突觸的可塑性。睡眠與大腦功能的研究可通過(guò)剝奪睡眠來(lái)研究，但這會(huì)帶來(lái)一個(gè)問(wèn)題，那就是睡眠剝奪不僅對(duì)睡眠本身有影響，還會(huì)帶來(lái)其他方面的影響，如壓力。這導(dǎo)致無(wú)法區(qū)分哪些變化是睡眠引起的，而不是由其他因素造成的。
為了解決以上問(wèn)題，在這項(xiàng)研究中，研究者采用了他們之前發(fā)現(xiàn)的Sik3基因突變型小鼠，突變之后的嗜睡小鼠（Sleepy mice）相對(duì)于正常小鼠更加嗜睡。研究人員采用新一代高通量磷酸化蛋白質(zhì)組學(xué)分析方法，對(duì)比嗜睡小鼠、睡眠剝奪小鼠和補(bǔ)充睡眠小鼠的蛋白質(zhì)磷酸化水平，研究者發(fā)現(xiàn)，基因突變或長(zhǎng)時(shí)間清醒（睡眠剝奪）都會(huì)增加蛋白質(zhì)磷酸化水平，而睡眠則會(huì)去磷酸化。
? SNIPPs與睡眠需求的模型
最終，研究者發(fā)現(xiàn)80個(gè)和睡眠有關(guān)的磷酸化蛋白，并將其命名為“Sleep-Need-Index-Phospho Proteins (SNIPPs)”，其中69個(gè)蛋白功能與突觸相關(guān)，并且其中12個(gè)已經(jīng)報(bào)道與人類或小鼠的睡眠有關(guān)。這些結(jié)果表明整體或大部分睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)可能是睡眠需求的分子基礎(chǔ)。
基于該研究的結(jié)果，研究人員提出了睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化/去磷酸化循環(huán)這一全新的睡眠分子調(diào)控理論。根據(jù)此理論，清醒狀態(tài)時(shí)的活動(dòng)會(huì)使睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)磷酸化水平升高，并隨時(shí)間增加而不斷積累。
隨著磷酸化水平的積累，我們對(duì)睡眠的需求也會(huì)相應(yīng)增加，并決定了睡眠的質(zhì)量和時(shí)長(zhǎng)。而在睡眠時(shí)，睡眠相關(guān)磷酸化蛋白質(zhì)會(huì)發(fā)生去磷酸化，避免因過(guò)度磷酸化對(duì)大腦產(chǎn)生傷害，并為接下來(lái)的清醒活動(dòng)提供準(zhǔn)備。
該研究讓我們更深入地了解睡眠，并為治療睡眠相關(guān)疾病提供了新的靶標(biāo)和思路。劉清華教授亦對(duì)《知識(shí)分子》表示，目前市場(chǎng)上絕大部分安眠藥都是GABA抑制劑，從而阻止大腦的正?；顒?dòng)，并會(huì)帶來(lái)很多副作用。這項(xiàng)研究揭示了睡眠內(nèi)穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制，找到了發(fā)展新型安眠藥的靶標(biāo)，對(duì)開(kāi)發(fā)治療睡眠疾病的新藥有極大地推動(dòng)作用。
參考文獻(xiàn)
1. https://en.wikipedia.org/wiki/Sleep.
2. Zhiqiang Wang, et al. Quantitative phosphoproteomic analysis of the molecular substrates of sleep need. Nature, 2018.
制版編輯：常春藤
