噬菌體：干掉細菌，你就是大救駕
? 噬菌體侵染大腸桿菌，圖片來自ehp.niehs.nih.gov
撰文 | 張洪濤（賓夕法尼亞大學醫(yī)學院研究副教授）
責編 | 葉水送
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最近，美國發(fā)生了點事兒，然后在微信上吆喝了一下，10萬+的微信網(wǎng)民都知道了。事情是這樣，說的是有人去埃及金字塔玩了一趟，結果不幸感染了一個超級細菌，沒有任何抗生素能抗得住。病人從埃及送到德國的醫(yī)院，再飛回美國的醫(yī)院，基本聽到的都是“節(jié)哀順變”的各種語言表達。
這個美國人是不幸的，在金字塔遭受了這么一個古老埃及的“詛咒”，但他又是有幸的，因為太太是個科學家，是美國加州大學圣迭戈分校全球健康研究所所長兼?zhèn)魅静×餍胁＜摇＿@個科學家太太動用了做科學的小伙伴，還說服了美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA），試用了一種噬菌體療法，結果就是：治好了！
那是美國發(fā)生的事兒。其實中國在大約60年前也發(fā)生了一個噬菌體治療抗藥性細菌的事兒，而且驚動了高層領導。
事情發(fā)生在1958年。那個時候，中國人還沒有富得滿世界亂跑、敗家、購物。全中國在那時忙著大躍進、大煉鋼鐵。這個病人是一個煉鋼工人，應該還是勞動模范，有可能是安全防范措施沒有做好，總之是煉鋼的時候出了事故，被1300度高溫的鋼水燒傷了。
工人的名字叫邱財康，燒傷面積達89.3%，另外同時燒傷的還有兩人，其中一個叫劉四小的燒傷面積達94%，第三人沒那么嚴重，只有20%。當時國際上對燒傷的治療效果是這樣的：燒傷面積達50%，死亡率為85%；如果燒傷面積達70%以上，基本沒有救活的可能性。
邱財康傷處絕大部分是深II度燒傷，但是也有22%是III度燒傷，也就是表皮下面的真皮層也被燒傷了。劉四小因為傷勢太嚴重，11天后死亡了。
當時的醫(yī)生們也覺得沒什么希望了，但是那是一個神奇的年代，事故驚動高層，上頭有指示：要救活。
病人送進上海廣慈醫(yī)院（現(xiàn)瑞金醫(yī)院）。對于嚴重燒的病人來說，有兩重鬼門關：休克、細菌感染。過了這兩關，才能考慮后面的植皮修復。因為醫(yī)院的及時搶救，邱財康先過了第一個鬼門關，但是出現(xiàn)了綠膿桿菌敗血癥，在使用抗生素多粘菌素治療后，細菌出現(xiàn)了耐藥性，尤其是在右腿的感染比較嚴重，如果不能盡快控制住就要截肢了。
多粘菌素是對革蘭氏陰性細菌的廣譜殺菌抗生素，其原理是與細胞膜粘附，改變細胞膜的結構使之通透性變強，細胞因吸收周圍環(huán)境過多的水分膨脹而死。說得簡單一點，多粘菌素干的就是在細菌身上打孔的活，然后給細菌灌水，細菌就崩潰了。
但多粘菌素容易對腎臟造成毒性，一般只是在迫不得已的情況下才會使用。在對邱財康的治療中，由于醫(yī)院的高強度護理，多粘菌素治療中沒有出現(xiàn)腎毒性。
一般來說，如果細菌出現(xiàn)了抗藥性，那可能是因為有基因突變，造成細菌的表面結構改變，多粘菌素的打孔工作不好開展，無法灌水。突變可能是細菌在傷口處繁殖的過程中產(chǎn)生的，也可能是本來感染的細菌就有帶抗性，因為對藥物敏感的細菌被殺死，這些有抗性的細菌趁機大量繁殖，從一小撮變成了大多數(shù)。
最近有研究發(fā)現(xiàn)，對多粘菌素的抗性基因，也可以存儲在細菌里的質(zhì)粒上。細菌里一般的基因都是在染色體這個比較穩(wěn)定的結構上，而質(zhì)粒是一個比較小的結構，靈活性比較大，細菌一言不合就可以把質(zhì)粒扔出體外，如果正好砸到一個本來沒有抗藥性的細菌身上，那個被砸中的細菌吞入質(zhì)粒后，就意外獲得了抗藥性。
本來細菌的這種“拋繡球”概率也不是很大，但因為在中國等一些國家，多粘菌素被大量用于畜牧業(yè)，作為飼料添加劑。全世界獸用多粘菌素前十大生產(chǎn)廠商，有八家都在中國。由于多粘菌素的濫用，15 －21% 的豬肉和雞肉中都能檢測到帶有細菌的抗藥性基因，而這樣的抗藥性基因在2013年之前很少發(fā)現(xiàn)，說明現(xiàn)在這抗藥性越來越嚴重。所以借此機會要呼吁一下：慎用抗生素，如果抗藥性細菌擴散了必定要鬧出人命。
多粘菌素可以說是對細菌革蘭氏陰性細菌的最后一道防線。在60年前，邱財康在發(fā)生對多粘菌素耐藥性之后，截肢幾乎就是保命的唯一選項，如果不能迅速處理，病人有性命之憂。
亂世出英雄！在抗生素無能為力的時候，大英雄噬菌體踩著七彩祥云來救駕了！
給邱財康會診的專家中有一個細菌專家——余?教授（編者注：上海免疫學研究所首任所長），是中國的第一個細菌學博士。邱財康能闖過第二個鬼門關，余?教授貢獻巨大，成功案例可載入教科書。多虧余?教授而不是截肢專家，所以截肢不是他的選項，邱財康才能夠有可能帶著完整的腿闖過鬼門關。余教授其實當時也不是有備而來，根本沒有一個現(xiàn)成的解決方案，但他是一個靠譜的科學家，有學生、有文獻，發(fā)動學生查文獻，才制定了用噬菌體來治療的方案。
噬菌體，一看這中文名字就知道是干什么用的：吃細菌的東西。任何過多的名詞解釋，都是在有意無意地賺稿費，或者浪費筆墨。這就是中文的強大。
很多科普文章都會把噬菌體解釋成一種病毒。確實，從分類學上，噬菌體就是病毒的一種，但是噬菌體絕對不是平時說的病毒。一般的病毒不能感染細菌，而噬菌體也不會直接感染人或者動物的細胞。
如果直接把噬菌體說成是病毒，嚴格來說沒有錯，但是有意無意之中犯了一個偷換概念的錯誤，就是把分類學上的病毒偷換成了一般意義上的病毒。噬菌體和病毒的差距不小，比人和動物的差距還要大。
首先我們還是來講講噬菌體怎么發(fā)現(xiàn)的。
? 弗雷德里克·特溫特和費利克斯·德赫雷爾
1915年，英國細菌學家弗雷德里克·特溫特（Frederick W. Twort）首先發(fā)現(xiàn)了這世界上存在著一種微生物，可以感染和殺死細菌 。 1917年，法國微生物學家費利克斯·德赫雷爾（Félix d'Herelle）宣布分離出來了噬菌體，雖然沒有看到這噬菌體長什么樣，但是德赫雷爾證明這種微生物比細菌小，可以感染細菌，同時能釋放出更多的微生物出來。
這些微生物雖然看不見，但是長在培養(yǎng)皿上的細菌斑卻看得見，如果細菌被感染，菌斑就會變透明，于是德赫雷爾就命名這微生物為噬菌體。德赫雷爾培養(yǎng)的這些細菌斑，來自人的糞便。當時是一戰(zhàn)時期，法軍士兵中爆發(fā)痢疾，但是有的士兵癥狀很嚴重，導致死亡；有的卻很輕微，拉個幾次肚子就沒事了。德赫雷爾本來是想研究是否不同的細菌導致了不同癥狀，結果發(fā)現(xiàn)癥狀輕微的士兵糞便里有噬菌體。當年的德赫雷爾，絕對是轉(zhuǎn)化醫(yī)學的典范，在1919年，德赫雷爾用糞便提取的噬菌體治療好了四個痢疾患者。
所以余?教授的靈感就來自德赫雷爾對痢疾的治療，而發(fā)動起來的同學，不只是讀文獻，也到市郊去掏糞坑、找污水，再從中分離、培養(yǎng)出合適的噬菌體，再把這些噬菌體的培養(yǎng)液裝到特制的袋子里，浸泡邱財康被感染的大腿，終于消滅了傷口上的綠膿桿菌。
細菌是寄生在人體里的微生物，而噬菌體卻是寄生在細菌里的微生物。如果說敵人的敵人就是我們的朋友，那噬菌體應該就是天生為人類解決細菌問題的。
噬菌體一般有個大大的頭，這個頭的外殼是蛋白組裝的，里面有遺傳物質(zhì)DNA。噬菌體還有一條尾巴和幾只觸角，靠觸角先吸附在細菌上，再用尾巴在細菌的壁膜打個洞，然后DNA通過尾巴注入細菌。進入細菌的噬菌體DNA利用細菌的資源組裝下一代噬菌體，等資源利用得差不多了就把細菌搞破裂，把下一代的噬菌體釋放出去，尋找下一個冤大頭細菌。下面這個圖就是噬菌體的一個生活周期，簡單一點表達，就是一個噬菌體鉆進去，一群噬菌體放出來；一個細菌倒下去，成百上千的細菌接著遭殃。在人體里猖狂得不可一世的細菌，在噬菌體面前就是一個任之饕餮的倒霉蛋。
? 典型的噬菌體特征
? 噬菌體結構及感染細菌的過程
也有一些溶源性的噬菌體，進入細菌的噬菌體DNA會整合到細菌的染色體里，潛伏起來等待合適的時候再行動，也相當是給細菌“轉(zhuǎn)基因”。對于急性感染的治療，溶源性的噬菌體肯定不合適，選用的都是裂解性的噬菌體。
噬菌體療法自1919年在人體里成功治療病人，到現(xiàn)在快100年了，即便從邱財康的治療算起也快過了一個花甲之年，為什么在號稱高科技的美國用個噬菌體來治療還得先驚動FDA?
噬菌體雖然對付細菌很強大，但是卻不好伺候，必須要靠細菌才能養(yǎng)起來，沒法化學合成。作為藥物，質(zhì)量控制是一道門檻，得要保證噬菌體的活性，又得盡量去除來自細菌的污染物質(zhì)，這一直是個魚和熊掌的問題。
噬菌體還有一個缺點，就是挑食，對細菌挑三揀四，不對口的細菌還不吃。由于在細菌感染時會有多種細菌并發(fā)，要對應找到匹配的噬菌體也是不太容易的事。在1919年德赫雷爾幾個成功的噬菌體治療之后，噬菌體療法也在風口上飄了十幾年，但是在1928年，亞歷山大·弗萊明爵士發(fā)現(xiàn)了青霉素，尤其是后來半合成、甚至是全化學合成的廣譜抗生素迅速成為有效的控制細菌感染的藥物手段，噬菌體療法就徹底地失去了市場。
不只是噬菌體療法幾乎被人遺忘，因為各種抗生素太多，到了后來連制藥公司都沒了動力再開發(fā)新的抗生素。一直到最近幾年，突然發(fā)現(xiàn)細菌的抗藥性已經(jīng)成了一個大問題，對新抗生素的開發(fā)，包括對噬菌體的研究又重新成為話題。
而且，時間改變一切，以前被認為是噬菌體的缺點，現(xiàn)在看來都不是什么事，甚至反而成為了優(yōu)點。因為不需要作為一線的抗菌療法，廣譜殺菌就不再是一個必須的技能；因為抗藥性產(chǎn)生的菌群，非?？赡苁莵碜员容^單一的菌落，殺菌的專一性是更需要的。同時，因為噬菌體不會廣譜殺菌，不用擔心治療后病人體內(nèi)菌群會紊亂。
但需要再次說明的是，目前噬菌體療法還不是一個正式的臨床資料方案，仍然只屬于臨床研究的范疇，而且不是那種遍地開花的臨床試驗，所以在那個美國的故事里，搞科學的太太需要動用小伙伴，也需要FDA允許才能進行臨床試驗。
雖然噬菌體目前還沒成為正式治療疾病的藥，但是一些使用噬菌體技術的產(chǎn)品已經(jīng)被美國農(nóng)業(yè)部（USDA）批準，用于治療飼養(yǎng)的動物以及處理被細菌污染的食物。噬菌體在生物科學研究中也有很多的應用，比如早期的基因測序，以及現(xiàn)在還在使用的噬菌體展示（phage display）技術。
噬菌體能做救駕的大英雄，但卻沒能給任何人贏來諾貝爾獎。
因為對噬菌體研究的重大貢獻，德赫雷爾總共被提名諾貝爾獎28次，遺憾的是最終都沒有正式獲獎。得諾貝爾獎固然不錯，但諾獎并不是只有它，科學才入得了流的通行證。至少，噬菌體也算一個能救命的發(fā)現(xiàn)。
? 邱財康的故事，圖片來自《新民晚報》2014.3.19截圖
邱財康成功闖過了鬼門關后，又完成了植皮治療，康復后還回到崗位工作若干年，活到了86歲，到2014年才去世。
畫外音:
在50年代那個特殊的時期，這個成功的治療案例被當作了一個政治成果來報道，呈現(xiàn)在主要報刊版面。但很多人聽說了邱財康的故事，卻不知道噬菌體在治療中發(fā)揮的作用。
在當時的學術期刊上也有文章，文章的畫風是這樣的：
? 同一篇文章，同時在《中華醫(yī)學雜志》、《科學通報》發(fā)表，似乎當年沒有一稿多投的問題
在學術雜志發(fā)表的論文作者里，沒有任何一個科學家和醫(yī)生的名字，這在如今看起來簡直是可笑的。不過，文章沒有署名，還不是最壞的結局。作為中國的第一個細菌學博士，憑著對噬菌體治療以及其他方面做出的貢獻，余?教授后來在文革中被評為反動學術權威。史料上說余?教授在抗戰(zhàn)勝利后冒著危險，替周恩來保存了三個重要的皮箱，但皮箱的主人在文革中都幾乎不能自保，所以也不能過高期望能給余教授免去這些磨難。幸好，余教授挺過了文革，成為上海免疫學研究所的首任所長。
如果忽略了人的貢獻，因為治療邱財康的噬菌體來自糞坑、污水，那是否也可以說是糞坑、污水救了他？美國現(xiàn)在那個噬菌體治療的報道，有英文標題翻譯過來就是：“污水救了他”！可見，標題黨也不是哪個時代的專利。剝離開科學后，一切會變得很荒謬。噬菌體一開始是從便便里細菌分離出來的，離開了科學，有人可能會推斷出糞便也可以救人，然后就直接拿去給病人用。
科學不可能完全脫離政治，即便是今天，科研經(jīng)費也得看政治家的臉色。科學讓政治包養(yǎng)也許無法避免，怕的是政治把科學當作一個可以隨意打扮的小姑娘。
張洪濤, 研究副教授，博士。1999年在美國賓夕法尼亞大學取得藥理學博士學位，并于該校病理系完成博士后研究，自2007年起任職于賓夕法尼亞大學醫(yī)學院病理及實驗醫(yī)藥系研究助理教授，2016年起任副教授。目前主要研究方向為癌癥的靶向藥物治療、重組蛋白藥物對癌癥的靶向免疫治療、以及巨噬細胞在免疫和腫瘤中的功能。所做研究獲得美國NIH、美國國會指導醫(yī)學研究項目等資助，是一些項目的主要負責人（PI）和數(shù)項目的共同主要負責人（co-PI)。研究具體側(cè)重的靶向分子為ErbB家族受體（包括表皮生長因子受體EGFR，HER2，及HER3)和TNF受體，同時建立了一系列提高小分子肽活性的蛋白骨架平臺，促進小分子肽在癌癥靶向治療中的應用。研究方向還包括靶向治療中生物標志物的檢測。在Nature Medicine, Nature Biotechnology等權威科學雜志上發(fā)表過70多篇論文，是17個已批準專利和一系列待批專利的發(fā)明人。任中美制藥專業(yè)人士聯(lián)合會會員，美國抗體協(xié)會會員，美國免疫協(xié)會會員，《當代信號傳導與治療》編委。曾參加美國國防部乳腺癌和前列腺癌的研究基金審評。著有科普讀物： 《吃什么呢？——舌尖上的思考》、《如果舌尖能思考》，筆名“一節(jié)生姜”。
