《自然》雜志發(fā)布基因調(diào)控里程碑式成果 | 前沿
? GTEx項(xiàng)目發(fā)布里程碑式成果，圖片來自NIH
撰文 | 應(yīng)可鈞、王承志
責(zé)編 | 葉水送
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上周四，Nature以及Nature Genetics聯(lián)合發(fā)表了6篇文章，公布Genotype-Tissue Expression （GTEx）項(xiàng)目重大成果，該計(jì)劃由美國NIH于2010年啟動(dòng)，旨在理解健康人群不同組織中基因調(diào)控機(jī)制，以及與疾病相關(guān)突變等方面的分子機(jī)制。
該項(xiàng)目所得的全部數(shù)據(jù)，都可在GTEx Portal 網(wǎng)站查詢。早在人類基因組計(jì)劃（HGP）完成后，科學(xué)家對(duì)人類已知的2萬多個(gè)基因如何調(diào)控生命仍很迷惑，繪制清晰的遺傳與表觀遺傳圖譜，將有助于人們對(duì)生命的基本機(jī)制及疾病發(fā)生規(guī)律等方面的認(rèn)識(shí)。
罕見遺傳變異對(duì)不同組織基因表達(dá)的影響
罕見遺傳變異在人類群體中大量存在，并且被認(rèn)為是影響個(gè)體間疾病風(fēng)險(xiǎn)差異的因素。盡管過去的研究已成功地揭示了常見遺傳變異對(duì)疾病易感性的影響，但并未涉及罕見遺傳變異在其中發(fā)揮的作用。
為了進(jìn)一步揭示罕見遺傳變異在人體中產(chǎn)生的生物學(xué)效應(yīng)，近期的一項(xiàng)研究探究了罕見遺傳變異對(duì)不同組織中基因表達(dá)量的影響。
? 基因在不同組織中表達(dá)量的不同，圖片來自Nature
研究者選取了人類群體中部分表達(dá)極高或極低的基因作為主要研究對(duì)象，并將它們稱為“基因表達(dá)離群者”。通過結(jié)合全基因組分析和多組織的RNA測(cè)序數(shù)據(jù)，研究者鑒定了涵蓋449個(gè)個(gè)體，44種不同人體組織中表達(dá)異常的“離群者”基因。
數(shù)據(jù)顯示，58%的表達(dá)過低基因和28%的表達(dá)過高基因附近，都存在著保守的罕見變異位點(diǎn)，而僅有8%的“非離群者”基因附近存在罕見變異位點(diǎn)。這一結(jié)果說明，罕見突變與基因表達(dá)水平在個(gè)體與組織間的巨大差異相關(guān)。
基因在組織間表達(dá)的遺傳學(xué)效應(yīng)
研究人類基因組及其在個(gè)體間的差異，對(duì)鑒定人類遺傳性狀和疾病有著至關(guān)重要的作用，基因型-組織表達(dá) (GTEx) 計(jì)劃旨在了解人體和個(gè)體組織中基因表達(dá)水平的差異。
? GTEx v6p 計(jì)劃中所包含的44種組織和細(xì)胞系，圖片來自Nature
研究者使用了表達(dá)定量性狀遺傳位點(diǎn)（eQTL）作圖法發(fā)現(xiàn)，大多數(shù)基因的表達(dá)水平受局部的遺傳變異影響。其中順式-表達(dá)定量性狀遺傳位點(diǎn)（cis-eQTLs）在人類基因組中廣泛存在，并影響了大部分人類基因的表達(dá)；而反式-表達(dá)定量性狀遺傳位點(diǎn)（trans-eQTLs）僅在18種組織中被鑒定出來，這說明相比于順式-表達(dá)定量性狀遺傳位點(diǎn)，它們有更強(qiáng)的組織特異性。
研究者進(jìn)一步鑒定了93個(gè)基因和112個(gè)基因座之間的染色體間遺傳效應(yīng)。在確定遺傳效應(yīng)的基礎(chǔ)上，研究者還描述了組織特異性基因表達(dá)的模式，比較了局部和遠(yuǎn)端效應(yīng)對(duì)基因表達(dá)的影響，并評(píng)估了遺傳效應(yīng)的功能特性。
RNA編輯的調(diào)控機(jī)制
? GTEx計(jì)劃執(zhí)行流程圖
腺嘌呤核苷轉(zhuǎn)為次黃嘌呤核苷（A-to-I）RNA編輯，是一種重要的遺傳信息修飾機(jī)制，它將RNA分子中的腺苷（A）脫氨基轉(zhuǎn)變?yōu)榧≤?span style="color: rgb(136, 136, 136);">（I），而肌苷在翻譯過程中被識(shí)別為鳥苷（G），可導(dǎo)致遺傳信息發(fā)生A→G突變。RNA 編輯在增加抗體多樣性、mRNA剪接等方面發(fā)揮著重要作用。因此深入理解RNA 編輯功能，將會(huì)揭示許多生物過程的分子基礎(chǔ)和疾病的致病機(jī)理。雖然該現(xiàn)象很早就被發(fā)現(xiàn)，但是不同組織中的位點(diǎn)以及具體分子機(jī)制，還不甚明確。
在題為“Dynamic landscape and regulation of RNA editing in mammals”的研究中，研究人員通過對(duì)GTEx項(xiàng)目中8851個(gè)人體樣本（包含從552名個(gè)體中53個(gè)代表性身體部位）和哺乳動(dòng)物（包括靈長類和小鼠）的研究，系統(tǒng)地描繪了哺乳動(dòng)物RNA編輯的全景圖。
這項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)ADAR1主要負(fù)責(zé)重復(fù)序列區(qū)的編輯，而ADAR2主要負(fù)責(zé)非重復(fù)序列區(qū)域的編輯，另外還有一種沒有酶活性ADAR3蛋白能夠以抑制作用調(diào)節(jié)RNA編輯的活性。研究人員還發(fā)現(xiàn)物種比組織更能決定RNA編輯的水平，這提示了順式調(diào)控起主要作用。此外，在這項(xiàng)研究中，研究人員還發(fā)現(xiàn)了一種新的調(diào)控因子AIMP2，它能在肌肉組織中促進(jìn)ADAR蛋白的降解，可降低RNA編輯的水平。這些結(jié)果大大加深了科學(xué)家對(duì)RNA編輯現(xiàn)象的理解。
X染色體失活
X染色體失活是指雌性哺乳類細(xì)胞中兩條X染色體的其中之一失去活性的現(xiàn)象。失活的X染色體會(huì)被包裝成異染色質(zhì)，進(jìn)而因表達(dá)受抑制而沉默。
? X染色體失活的機(jī)制，圖片來自Nature
X染色體失活使得雌性個(gè)體能夠和雄性個(gè)體在X染色體上的基因表達(dá)量相當(dāng)，這稱為劑量補(bǔ)償效應(yīng)（dosage compensateion effect）。但是，被沉默的X染色體上依然有一些基因能夠“逃避”這種沉默，而這種逃避現(xiàn)象在不同個(gè)體和不同基因上都存在不同，其中是否存在一定規(guī)律目前還未能研究清楚。
在題為“Landscape of X chromosome inactivation across human tissues”的研究中，研究人員通過對(duì)GTEx項(xiàng)目中449名個(gè)體的29種組織和940個(gè)單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組、共5500個(gè)轉(zhuǎn)錄組樣本系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)了X染色質(zhì)失活的細(xì)節(jié)。
研究人員發(fā)現(xiàn)了683個(gè)基因在各種人體組織中表達(dá)一致，但也有不同組織、個(gè)體和細(xì)胞水平的異質(zhì)性，大約23%的X染色體基因有“逃逸”沉默的現(xiàn)象，其中有7個(gè)基因不能被沉默。
研究人員推測(cè)這些現(xiàn)象可能參與塑造表型多樣性，該研究是迄今為止人類最大規(guī)模的X染色體失活研究，為進(jìn)一步揭開該現(xiàn)象的機(jī)制，提供了寶貴的資源。
