英國人湊熱鬧：人類生殖細胞基因編輯研究爭什么？
通過顯微注射向胚胎中注入基因編輯系統(tǒng)
最近，全球利用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9研究人類早期胚胎的工作不斷涌現(xiàn)。
8月3日，美國俄勒岡健康科學(xué)大學(xué)（OHSU）胚胎細胞和基因治療中心主任Shoukhrat Mitalipov領(lǐng)導(dǎo)的研究團隊，成功地修復(fù)人類胚胎中一個致病的基因突變——MYBPC3基因突變——它可導(dǎo)致心肌增厚，進而可能出現(xiàn)心臟衰竭或猝死。
上周，英國倫敦弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）的研究員Kathy Niakan等人，首次利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)，對人類胚胎早期發(fā)育中的關(guān)鍵基因——OCT4進行了研究。他們發(fā)現(xiàn)，OCT4在胚胎細胞早期發(fā)育過程中非常關(guān)鍵，決定了胚胎4細胞期向8細胞分化的進程，如果缺失這一基因，那么胚胎就不會發(fā)育成正常的囊胚(Blastocyst)，進一步發(fā)育受到影響。
這些工作在揭示生命基本進程中發(fā)揮重要作用，同時引發(fā)同行的質(zhì)疑：有發(fā)育和遺傳生物學(xué)家評論說，OCT4在胚胎細胞早期發(fā)育過程很容易在小鼠身上得到證實，而使用人類的胚胎在科學(xué)上的意義不大——盡管英國的研究者認(rèn)為OCT4在小鼠和人的胚胎中發(fā)揮的作用不一樣——但其引人矚目，主要是其倫理道德上的震驚作用，而非科學(xué)發(fā)現(xiàn)，也不是技術(shù)發(fā)明。
而更為廣泛的討論議題則是：爭相發(fā)表的這些研究是否有必要使用人類胚胎？利用基因編輯技術(shù)CRISPR/Cas9研究人類早期胚胎的時代是否已經(jīng)來臨？相關(guān)科學(xué)研究如何納入有普遍共識的人類倫理規(guī)范？
“針對人類生殖細胞基因組的編輯工作，將會出現(xiàn)（或許已經(jīng)出現(xiàn)，但沒有人發(fā)表文章），研究者有責(zé)任保證技術(shù)的安全和有效。”9月24日，在基因編輯科學(xué)與技術(shù)前沿論壇暨中國遺傳學(xué)會基因組編輯分會成立大會上，美國科學(xué)院院士、猶他大學(xué)的分子生物學(xué)家Dana Carroll表示。
CRISPR/Cas9如何修飾人類胚胎基因
人類胚胎早期發(fā)育的流程圖
在英國科學(xué)家的這項研究中，研究者發(fā)現(xiàn)對照組中即未被改變的OCT4的胚胎，有50%能夠正常形成囊胚，而在OCT4基因缺失的胚胎，僅有19%可正常發(fā)育。
這些被研究的胚胎，來自那些曾做過輔助生殖（IVF）的夫婦，共58個胚胎。相關(guān)研究獲得英國人類受精與胚胎權(quán)威部門 (HFEA)的批準(zhǔn)。即使這樣，它仍會是人們熱議的焦點。
事實上，對人類早期胚胎進行基因編輯的基礎(chǔ)研究早在兩年前已經(jīng)出現(xiàn)。2015年，中山大學(xué)副教授黃軍就與合作者率先對86個廢棄的人類胚胎進行基因編輯，試圖改造受精卵中與地中海貧血癥相關(guān)的基因，當(dāng)時發(fā)現(xiàn)CRISPR/Cas9技術(shù)脫靶明顯，相關(guān)論文發(fā)表在《蛋白質(zhì)與細胞》（Protein & Cell）上，是當(dāng)時僅有的一項對人類胚胎細胞的基因組進行編輯并公開出版的研究，引發(fā)人們對基因編輯技術(shù)改造胚胎的擔(dān)憂，以及全球科學(xué)家的激烈討論。
今年9月23日，《蛋白質(zhì)與細胞》再次發(fā)表黃軍就團隊的后續(xù)研究：他們利用單堿基編輯系統(tǒng)，對人類胚胎基因組中與地中海貧血癥相關(guān)的HBB-28位基因的突變進行修復(fù)。單堿基編輯方法由與CRISPR-Cas9的變體與胞嘧啶脫氨酶（cytosine deaminase）構(gòu)成，通過導(dǎo)向RNA直接指向正確DNA位置，用胸腺嘧啶（T）替換鳥嘌呤（C）。這種基因校正的方法因為修復(fù)的特異性，不會引起隨機的DNA缺失和插入。
“從結(jié)果來看，這個單堿基編輯的方法還是可以比較高效地進行精準(zhǔn)的修復(fù)?！痹凇盎蚓庉嬁茖W(xué)與技術(shù)前沿論壇”上，黃軍就介紹說。
黃軍就在2015年的工作后來被證實符合中國的法律、管理條例和倫理管理條例，但隨著CRISPR技術(shù)的廣泛應(yīng)用，國際科學(xué)界已經(jīng)無法避免人類基因編輯技術(shù)的安全性問題與倫理規(guī)范問題。
2015年12月，由美國國家科學(xué)院、美國國家醫(yī)學(xué)院、中國科學(xué)院和英國皇家學(xué)會聯(lián)合組織召集的人類基因組編輯國際峰會（International Summit on Human Gene Editing）在華盛頓召開，來自全球基因編輯領(lǐng)域的科學(xué)家、政策制定者以及倫理學(xué)家，討論基因編輯技術(shù)帶來的研究突破、潛在應(yīng)用，以及由此可能帶來的社會和監(jiān)管問題。
2017年2月，繼人類基因組編輯國際峰會發(fā)表國際共識，美國科學(xué)院和美國醫(yī)學(xué)院公布了一份題為《人類基因編輯：科學(xué)、倫理以及監(jiān)管》（Human Genome Editing: Science, Ethics, and Governance）的報告，對人類生殖細胞的基因編輯劃下紅線。在這份報告中，既肯定了基因編輯技術(shù)在科學(xué)家探究基本生命過程中發(fā)揮的作用，同時也對該技術(shù)的臨床應(yīng)用，設(shè)置了嚴(yán)格的條件。報告提到在嚴(yán)格監(jiān)管下對人類的生殖細胞可進行基因操作以治療人類的鐮狀細胞貧血、囊性纖維化等重大遺傳疾病，但對于非醫(yī)療需要的基因改造如身高、長相甚至智力等特征嚴(yán)格禁止。
在中國，關(guān)于人類生殖細胞基因編輯的管理條例、法律法規(guī)仍是空白，目前主要依靠科技部和衛(wèi)生部2003年頒布的《人胚胎干細胞研究倫理指導(dǎo)原則》。中科院院士周琪2016年初在接受《科學(xué)通報》的訪談時表示，雖然中國是在華盛頓舉行的人類基因組編輯國際峰會的發(fā)起國之一，也應(yīng)該遵守會議的共識，但這種國際共識并不具有法律效應(yīng)，因此，對于基因編輯技術(shù)的監(jiān)管工作最核心的問題是“盡快制定各自國家的管理條例、法律法規(guī)”。
前述發(fā)育和遺傳生物學(xué)家就此話題評論道：人類生殖細胞不應(yīng)該進行基因改變，這被視為科學(xué)研究的紅線。在這一紅線被黃軍就等率先突破后，美國、英國的部分科學(xué)家認(rèn)為在國際競爭激烈的情況下，這一紅線設(shè)置不再有意義，甚至爭先恐后對人類生殖細胞進行不同的基因修飾和改變，忽視改變基因有多大研究意義。在科學(xué)界帶來的是清流，還是濁氣，值得觀察。
目前，基因編輯技術(shù)應(yīng)用于治療人類疾病是研究者關(guān)注的重點。昆明理工大學(xué)特聘教授、靈長類轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)研究中心主任季維智在24日的會議上表示，要進行安全性和有效性的評估，“就像藥物開發(fā)一樣，需要經(jīng)過一定的程序，保證它的安全性和有效性”。
《知識分子》在這次會議上了解到，相關(guān)討論仍然在進行，中科院等機構(gòu)的科學(xué)家正在與有關(guān)政府機構(gòu)探討如何制定適當(dāng)?shù)姆ㄒ?guī)和實現(xiàn)這類技術(shù)的應(yīng)用，這已經(jīng)成為當(dāng)前基因編輯研究者關(guān)注的焦點話題之一。
注: 本文視頻和部分圖片由Kathy Niakan開放給新聞媒體
參考資料：
Ma, Hong, et al."Correction of a pathogenic gene mutation in human embryos." Nature 548.7668(2017): 413-419.
Fogarty, Norah M. E.,et al. “Genome editing reveals a role for OCT4 in human embryogenesis” Nature(2017). doi:10.1038/nature24033
http://engine.scichina.com/publisher/scp/journal/CSB/61/3/10.1360/zk2016-61-1-283?slug=full%20text
