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圖片來源于unplush.com

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百濟(jì)神州在研RAF二聚體抑制劑lifirafenib聯(lián)合SpringWorks公司在研MEK抑制劑mirdametinib的臨床前數(shù)據(jù)得以公布。Lifirafenib是由百濟(jì)神州北京研發(fā)中心自主研發(fā)的一款具有RAF單體和二聚體抑制活性的在研小分子激酶抑制劑。Mirdametinib是一款在研、高選擇性的口服生物利用性MEK1和MEK2（在MAPK信號通路中有關(guān)鍵作用）小分子抑制劑。

結(jié)果表明，在臨床相關(guān)的化合物濃度下的lifirafenib聯(lián)合mirdametinib在體內(nèi)和體外一系列多種攜帶RAS突變的腫瘤模型中均展示了高度活性以及協(xié)同效應(yīng)。此外，這項聯(lián)合用藥在KRAS Q61K以及KRAS G12C異種移植模型中展示了良好的協(xié)同效應(yīng)，此協(xié)同效應(yīng)通過藥效信號通路抑制及腫瘤消退得以確證。這些臨床前結(jié)果進(jìn)一步支持了正在開展的1b/2期聯(lián)合用藥試驗，以評估對通路“垂直抑制”的戰(zhàn)略治療攜帶RAS突變和其他MAPK信號通路異常的癌癥患者。

亞盛醫(yī)藥有六項新藥研究進(jìn)展入選今年AACR，涉及五款在研新藥。其中，APG-3526是首次公開亮相。APG-3526是一種新型高效的MCL-1抑制劑。MCL-1是一種重要的BCL-2家族抗凋亡蛋白，在阻斷癌細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用。亞盛醫(yī)藥通過分別在多種體外和異種移植模型中，探索臨床前先導(dǎo)化合物APG-3526的化學(xué)合成優(yōu)化、抗增殖和抗腫瘤活性。研究顯示：APG-3526具有臨床相關(guān)的藥代動力學(xué)特性，并通過破壞MCL-1復(fù)合物和激活caspase來引起顯著的抗增殖和抗腫瘤活性，尤其是在MCL-1驅(qū)動的MM模型中。

另外還有BCL-2選擇性抑制劑APG-2575、BCL-2/BCL-xL雙靶點抑制劑APG-1252、多激酶抑制劑HQP1351和IAP抑制劑APG-1387。

基石藥業(yè)首次公布三款候選藥物的臨床前數(shù)據(jù)，分別為CS1001（PD-L1單克隆抗體），CS3002（CDK4/6選擇性小分子抑制劑）和CS3003（HDAC6選擇性小分子抑制劑）。

1. CS1001：是由基石藥業(yè)開發(fā)的在研抗PD-L1單克隆抗體，通過阻斷PD-L1與PD-1的相互作用，從而抑制腫瘤的生長。此前，CS1001在美國臨床腫瘤學(xué)會（ASCO）、歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會（ESMO）、美國血液學(xué)會（ASH）和中國臨床腫瘤學(xué)會（CSCO）年會上公布的數(shù)據(jù)已表明，其在多種實體瘤和淋巴瘤中表現(xiàn)出良好的療效及安全性。已于2020年AACR年會上公布的臨床前數(shù)據(jù)揭示，CS1001除對T淋巴細(xì)胞具有解除免疫抑制的作用外，亦可調(diào)控腫瘤微環(huán)境中的髓系免疫細(xì)胞群，這一調(diào)節(jié)將更有利于T細(xì)胞發(fā)揮抗腫瘤免疫作用。

2. CS3002：由基石藥業(yè)開發(fā)的CDK4/6選擇性小分子抑制劑，通過特異性抑制CDK4/6激酶的活性，達(dá)到抑制腫瘤生長的目的。目前中國僅有palbociclib一款CDK4/6抑制劑獲批。此前的臨床前研究已表明，CS3002具有與palbociclib相當(dāng)?shù)捏w內(nèi)外活性，在小鼠動物模型中，聯(lián)合PD-1單抗或內(nèi)分泌治療均顯示出了良好的抑制腫瘤生長的作用，且聯(lián)合治療優(yōu)于單藥治療。目前，CS3002的1期臨床試驗已在澳大利亞展開，且已獲得中國臨床試驗許可，旨在評價CS3002在晚期實體瘤患者中的安全性、耐受性、藥代動力學(xué)及抗腫瘤療效。在2020年AACR第二階段虛擬年會公布的臨床前數(shù)據(jù)，進(jìn)一步揭示了CS3002對獲批的CDK4/6抑制劑耐藥細(xì)胞的腫瘤抑制作用及在腫瘤免疫中的調(diào)節(jié)機(jī)制，結(jié)果表明CS3002在耐藥腫瘤及免疫聯(lián)合治療中均具有廣闊應(yīng)用前景。

3. CS3003：一種選擇性靶向組蛋白去乙酰化酶6（HDAC6）小分子抑制劑，通過抑制HDAC6介導(dǎo)的錯誤折疊蛋白的降解，增加細(xì)胞壓力，從而促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，以達(dá)到腫瘤治療目的。此前的臨床前研究顯示，HDAC6選擇性抑制劑與蛋白酶體抑制劑聯(lián)合應(yīng)用在多發(fā)性骨髓瘤中，產(chǎn)生了更好療效，并且相對于HDAC廣譜抑制劑具有改善的安全性。目前，CS3003的1期臨床試驗已獲得中國和澳大利亞的臨床試驗批件，旨在探索其在晚期實體瘤和復(fù)發(fā)/難治多發(fā)性骨髓瘤中的療效及安全性。在2020年AACR第二階段虛擬年會公布的臨床前數(shù)據(jù)展示，CS3003在聯(lián)合蛋白酶體抑制劑和免疫檢查點抑制劑治療中，較單藥療效更優(yōu)，并揭示了較其它HDAC抑制劑，具有獨特基因表達(dá)調(diào)控特征。 

開拓藥業(yè)在AACR年會上發(fā)表題為“GT19077，一種新型c-Myc/Max蛋白蛋白相互作用（PPI）抑制劑，靶向c-Myc依賴的血液腫瘤和腫瘤的免疫逃逸”的臨床前研究數(shù)據(jù)。GT19077是由開拓藥業(yè)正在開發(fā)的一款c-Myc/Max蛋白-蛋白相互作用小分子抑制劑。現(xiàn)有試驗結(jié)果已顯示出GT19077具有治療c-Myc基因組變異依賴性腫瘤的潛力，其有望成為first-in-class的c-Myc靶向腫瘤治療藥物。

值得一提的是，開拓藥業(yè)新聞稿稱，目前全球尚未有c-Myc/Max相互作用抑制劑進(jìn)入臨床研究。c-Myc是一種致癌轉(zhuǎn)錄因子，其在腫瘤的發(fā)生、癌細(xì)胞存活、增殖和免疫逃逸中起主要作用。由于c-Myc是一種固有的無序蛋白（IDP），缺乏小分子抑制劑的結(jié)合位點，因此它被認(rèn)為是“不可成藥性”的靶標(biāo)。開拓藥業(yè)表示，公司研究團(tuán)隊將加速該項目的研發(fā)并進(jìn)行新藥臨床試驗（IND）申請，積極探索單藥和聯(lián)合用藥及相關(guān)生物標(biāo)志物，為腫瘤患者提供更佳的解決方案。 

康寧杰瑞抗HER2雙特異性抗體KN026最新研究結(jié)果在AACR年會上發(fā)布。據(jù)悉，這是該公司首次嘗試?yán)媚[瘤抑制和群體PK模擬建模，預(yù)測了KN026 20 mg/kg Q2W和30 mg/kg Q3W這兩種給藥方式都能達(dá)到良好的臨床療效，KN026的負(fù)荷劑量有利于提高給藥初期的腫瘤殺傷速率、提高患者獲益。這為該產(chǎn)品在臨床早期確定2期臨床的參考用藥量（RP2D，Recommended Phase II Dose）提供了依據(jù)。

KN026是依托該公司異二聚體專利平臺技術(shù)（CRIB）研發(fā)的創(chuàng)新藥，可同時結(jié)合 HER2的兩個非重疊表位，導(dǎo)致雙HER2信號阻斷。臨床前研究數(shù)據(jù)顯示，與曲妥珠單抗和帕妥珠單抗單用及聯(lián)用相比，KN026具有等效或優(yōu)效作用，如展示出更高的親和力，以及在HER2陽性腫瘤細(xì)胞株中具備優(yōu)效的腫瘤抑制作用。同時，KN026對HER2中低表達(dá)腫瘤和曲妥珠單抗抗性細(xì)胞株也有抑制作用。目前該產(chǎn)品正在中國開展多項1/2期臨床試驗，同時在美國推進(jìn)1期臨床試驗。

岸邁生物在AACR年會公布了EMB-01雙抗的臨床前研究數(shù)據(jù)。據(jù)悉，由于獨特的作用機(jī)制，EMB-01對那些通過現(xiàn)有藥物治療但產(chǎn)生耐藥的非小細(xì)胞肺癌患者，以及其他以EGFR和c-MET為驅(qū)動介導(dǎo)的有疾病進(jìn)展的相關(guān)實體腫瘤患者，提供一種新的治療選擇。目前，該產(chǎn)品正在晚期轉(zhuǎn)移性實體瘤患者中開展1/2期人體臨床研究。

EMB-01由EGFR和cMet單抗的兩個Fab結(jié)構(gòu)域以獨特的交叉串聯(lián)方式糅合，沒有任何氨基酸突變或肽鏈鏈接而形成四價的單一雙抗分子。臨床前研究數(shù)據(jù)表明，該雙抗分子能同時與EGFR和c-Met結(jié)合，并誘導(dǎo)各種腫瘤細(xì)胞中兩個靶標(biāo)受體的共降解，而兩個單克隆抗體的單獨或聯(lián)合使用則無法達(dá)到這一效果。與單抗相比，EMB-01還顯示出對EGFR和c-Met通路下游信號的更廣泛抑制，以及在各種PDX腫瘤模型中更有效和更持久的體內(nèi)抗腫瘤功效。這種增強(qiáng)的效力可能是由EMB-01介導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞中EGFR和c-Met的共降解驅(qū)動的。

注：本文轉(zhuǎn)載于BioBAY。