讓別人替你運(yùn)動(dòng)，也能延緩衰老？| 巡山報(bào)告
- 編者按 -
從7月6日開始，“智識(shí)前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘，將在每個(gè)月6日通過(guò)《知識(shí)分子》發(fā)布生命科學(xué)·巡山報(bào)告，聚焦于每個(gè)月全球生命科學(xué)領(lǐng)域發(fā)生的重大事件，分析其來(lái)龍去脈，以及對(duì)我們可能的影響。
今天，王立銘分享了生命科學(xué)領(lǐng)域的三個(gè)重要研究：運(yùn)動(dòng)與衰老、基因編輯最新進(jìn)展、新冠疫情與抗疫步調(diào)關(guān)系的研究。
撰文 | 王立銘
2020年8月6日，生命科學(xué)·巡山報(bào)告又和你見面了。
在剛剛過(guò)去的這個(gè)月，生命科學(xué)領(lǐng)域有三件大事，我認(rèn)為你值得了解。
長(zhǎng)久以來(lái)人們都堅(jiān)信，鍛煉身體能提高健康水平，降低各種疾病的發(fā)病率，延緩衰老的速度。這也反復(fù)被醫(yī)學(xué)研究證明。而且，就算是半輩子從不運(yùn)動(dòng)的人，只要開始做點(diǎn)哪怕是遛狗、拖地這樣的輕度運(yùn)動(dòng)，就會(huì)有巨大收獲，各種疾病導(dǎo)致的總體死亡風(fēng)險(xiǎn)能下降超過(guò)20% [1]。
世界衛(wèi)生組織的正式建議是，成年人每周應(yīng)該至少有150分鐘的中等強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，比如快走和跳廣場(chǎng)舞，或者75分鐘的高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)，比如跑步或者游泳等 [2]。
但是，對(duì)于運(yùn)動(dòng)這種長(zhǎng)期收益明確、短期內(nèi)主要給人帶來(lái)痛苦的東西，絕大多數(shù)人很難在年紀(jì)輕輕、身體健康的時(shí)候就長(zhǎng)年累月地堅(jiān)持。
除了堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)之外，管住嘴巴也是一樣。這跟你是不是意志堅(jiān)定或者愿意吃苦無(wú)關(guān)，這是人類的底層生物本能決定的。從億萬(wàn)年艱苦的進(jìn)化歷程中幸存下來(lái)，人類靠的不是艱苦奮斗，而是字面意思上的 “好吃” 加 “懶做”。
還有就是，雖然什么時(shí)候開始運(yùn)動(dòng)都不晚，但是要一個(gè)已經(jīng)開始泡枸杞的中老年人開始運(yùn)動(dòng)又談何容易。畢竟老胳膊老腿，甚至還有 “三高” 這樣的富貴病，如果運(yùn)動(dòng)不得法，身體可能還要承受更大的傷害。
那有什么辦法呢？
2020年7月10日，發(fā)表在《科學(xué)》雜志上的一項(xiàng)研究給出了一個(gè)腦洞比較大的答案—— 自己不動(dòng)，讓別人替你運(yùn)動(dòng)，可能也能延緩衰老[3]。
來(lái)自美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校的科學(xué)家們，用小鼠做了這項(xiàng)研究。在實(shí)驗(yàn)室環(huán)境里，小鼠的平均壽命大概是2年左右?？上攵?，18個(gè)月大的老鼠已經(jīng)相當(dāng)衰老了，肯定比3個(gè)月大的青年老鼠各方面都差挺多的。而這些科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，如果在老鼠籠子里放一個(gè)能讓老鼠運(yùn)動(dòng)的轉(zhuǎn)輪，經(jīng)常上去跑步的老老鼠就比一直懶著不動(dòng)的同齡老鼠更健康。
他們關(guān)注的主要是老鼠大腦機(jī)能的變化。科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)的老老鼠能夠更快的在游泳池里找到隱藏在水面下的落腳平臺(tái)，也更容易記住危險(xiǎn)的環(huán)境并做出反應(yīng)，有些能力甚至恢復(fù)到了青年老鼠的水平。相應(yīng)的，科學(xué)家也發(fā)現(xiàn)，這些運(yùn)動(dòng)的老老鼠的大腦里出現(xiàn)了更多的新生神經(jīng)細(xì)胞?？偠灾\(yùn)動(dòng)讓這些衰老的大腦變得更年輕、更有活力了。
這本身不算太稀奇，運(yùn)動(dòng)的好處已經(jīng)被研究得相當(dāng)透徹了。但接下來(lái)，科幻的地方來(lái)了。
科學(xué)家們把這些運(yùn)動(dòng)的老老鼠的血漿輸?shù)綉腥死鲜篌w內(nèi)，3天一針，連打3周多，居然看到了非常接近的效果—— 懶人老鼠的大腦里居然也出現(xiàn)了更多的新生神經(jīng)細(xì)胞，學(xué)習(xí)記憶能力也增強(qiáng)了，甚至改善幅度都和親自運(yùn)動(dòng)的老鼠差不多。
這個(gè)比較科幻的結(jié)果，立刻指向了一個(gè)可能性—— 長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)激活了老鼠血液里的某種抗衰老的化學(xué)物質(zhì)，所以這種效果才能通過(guò)血液轉(zhuǎn)移到懶人老鼠體內(nèi)。既然如此，如果找到這個(gè)化學(xué)物質(zhì)是什么，直接人工合成，就連輸血這個(gè)步驟都能省了。
科學(xué)家比較了運(yùn)動(dòng)老鼠和懶人老鼠的血液，確實(shí)發(fā)現(xiàn)好幾十種蛋白質(zhì)分子的濃度都提高了。從中，他們看上了一個(gè)叫作GPLD1的蛋白質(zhì)分子（糖磷脂酰肌醇特異性的磷脂酶D1）。這個(gè)蛋白質(zhì)的完整名字非常長(zhǎng)，長(zhǎng)到我都記不太住，你只需要知道它是一個(gè)由肝臟生產(chǎn)的、會(huì)進(jìn)入血液循環(huán)的蛋白質(zhì)就行了。研究者們發(fā)現(xiàn)，這個(gè)蛋白質(zhì)在長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的老年人體內(nèi)也會(huì)升高，和小鼠一樣。
這樣一來(lái)問(wèn)題就簡(jiǎn)單了。也許運(yùn)動(dòng)抗衰老的秘訣就是這個(gè)GPLD1蛋白質(zhì)。如果果真如此，直接合成這個(gè)蛋白質(zhì)注射到老年老鼠體內(nèi)，應(yīng)該就能看到一樣的效果。不過(guò)遺憾的是，這個(gè)實(shí)驗(yàn)沒有做。這些研究者們做了一個(gè)取巧的證明，他們強(qiáng)迫懶人老鼠的肝臟過(guò)量生產(chǎn)GPLD1蛋白，發(fā)現(xiàn)這個(gè)操作也確實(shí)能抗衰老。
總結(jié)一下就是，如果這項(xiàng)研究的發(fā)現(xiàn)能推廣到人類世界，未來(lái)懶人們只需要給自己定期打一針GPLD1，就能繼續(xù)喝著可樂(lè)刷抖音，同時(shí)享受運(yùn)動(dòng)的好處了。
不過(guò)且慢，這項(xiàng)研究雖然聽起來(lái)激動(dòng)人心，但有些問(wèn)題還是要嚴(yán)肅的和你討論一下。
在生物學(xué)研究的歷史上，有一個(gè)著名的案例可以作為正反兩方面的參照，那就是 “年輕血液” 的研究。
在中世紀(jì)的很多傳說(shuō)里，年輕人的血液都具有返老還童的神奇功效。到了1960-70年代，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，如果把老年老鼠的血管和年輕老鼠的連通起來(lái)，讓年輕的血液流入老年老鼠體內(nèi)，一段時(shí)間后，老年老鼠似乎真的煥發(fā)了青春 [4]，壽命也有顯著的延長(zhǎng) [5]。
看到這里，你應(yīng)該很容易得到和剛才的研究類似的結(jié)論—— 年輕老鼠的血液里，應(yīng)該含有一種永葆青春、延緩衰老的化學(xué)物質(zhì)。
“輸年輕血液能夠返老還童”，這個(gè)概念本身就意味著萬(wàn)億美元的巨大市場(chǎng)。實(shí)際上過(guò)去幾年，在美國(guó)加州就有公司提供賣年輕血液的服務(wù)，只不過(guò)在2019年被美國(guó)FDA關(guān)停了 [6]。
但是請(qǐng)注意，或許血液確實(shí)能承載運(yùn)動(dòng)和永葆青春的效果，但它是一個(gè)成分非常復(fù)雜的混合物，里頭各種蛋白質(zhì)分子、脂類和糖類分子等多如牛毛，想要確定具體是哪種化學(xué)物質(zhì)承載了運(yùn)動(dòng)或者永葆青春的效果，可不是一件容易的事情。在返老還童這件事上，人類是走了很大的彎路的。
2013年，哈佛大學(xué)的科學(xué)家 Amy Wagers 就發(fā)表論文說(shuō)，年輕老鼠血液里一個(gè)叫作GDF11的蛋白質(zhì)承載了返老還童的效果，如果注射給老年老鼠，不光大腦神經(jīng)細(xì)胞能夠再生 [7]，肌肉組織也能恢復(fù)活力 [8]。但是僅僅2年后，美國(guó)諾華制藥的科學(xué)家們就幾乎完全推翻了這個(gè)結(jié)論 [9]，認(rèn)為GDF11不光不能讓動(dòng)物返老還童，甚至還有促進(jìn)衰老的副作用。
到底誰(shuí)對(duì)誰(shuí)錯(cuò)，至今尚未塵埃落定。但至少說(shuō)明，想要從血液的萬(wàn)千化學(xué)物質(zhì)中找到一個(gè)真正管用的東西，難度和不確定性都是非常大的。既然返老還童的物質(zhì)尚在存疑，替別人運(yùn)動(dòng)的物質(zhì)是不是能站得住腳，其實(shí)也需要打一個(gè)問(wèn)號(hào)。至少，我們得看看有沒有別的科學(xué)家能夠重復(fù)這個(gè)發(fā)現(xiàn)。
其實(shí)，從我們討論的這篇論文里也能找出一些技術(shù)問(wèn)題。
比如，雖然研究者們證明了讓老鼠過(guò)量生產(chǎn)GPLD1蛋白質(zhì)可以模擬運(yùn)動(dòng)的效果，但就像我們說(shuō)的，更好的證明方法顯然是人工合成這種蛋白質(zhì)然后注射給老鼠。這也是最能模擬未來(lái)藥物使用的方法。但是，這項(xiàng)試驗(yàn)并沒有做。
更重要的問(wèn)題是，怎么從邏輯上證明運(yùn)動(dòng)帶來(lái)的好處完全或者大部分是由孤零零的GPLD1蛋白質(zhì)承載的呢？血液里別的化學(xué)成分完全不起作用嗎？想要證明這個(gè)作用，更好的辦法是刪除實(shí)驗(yàn)。比如，抽出運(yùn)動(dòng)小鼠的血液，把里面的GPLD1蛋白質(zhì)去除干凈，看看剩下的血液是不是就沒用了。只有注射GPLD1有用，去掉GPLD1哪怕繼續(xù)輸血都沒用，我們才能真的相信GPLD1蛋白質(zhì)的藥用潛能。
而且，衰老是人體系統(tǒng)性的變化，出問(wèn)題的絕不僅僅是記憶力下降、大腦機(jī)能衰退。就算GPLD1確實(shí)能夠挽救大腦的功能，它是不是也能抑制其他器官和組織的衰老呢？或者會(huì)不會(huì)加重其他器官和組織的衰退呢？這些問(wèn)題，這篇論文都還沒有解答。而想要真正擁有一種替代我們運(yùn)動(dòng)的神奇藥物，這些問(wèn)題都是必須回答的。
當(dāng)然了，從概念上說(shuō)，輸血能夠把運(yùn)動(dòng)的好處轉(zhuǎn)移給懶人老鼠這個(gè)發(fā)現(xiàn)在邏輯上倒是完全可以理解。畢竟，既然運(yùn)動(dòng)能夠?qū)ι眢w各個(gè)器官都帶來(lái)全面的好處，那我們就可以想象，這種好處一定需要通過(guò)某個(gè)載體通向全身各處。血液，當(dāng)然就是最方便的載體。
因此，我和你一樣，非常期待看到這項(xiàng)研究的后續(xù)進(jìn)展。
熟悉《巡山報(bào)告》的你應(yīng)該知道，基因編輯技術(shù)是一個(gè)我們長(zhǎng)期關(guān)注的話題。在我看來(lái)，基因編輯技術(shù)可能是生命科學(xué)領(lǐng)域最具革命性的一類技術(shù)，未來(lái)可能不僅會(huì)改變疾病治療的面貌，還可能對(duì)整個(gè)人類世界的社會(huì)結(jié)構(gòu)、生活方式和思想觀念帶來(lái)革命。
當(dāng)然，萬(wàn)丈高樓平地起。在改變世界之前，基因編輯技術(shù)還有很多自身的問(wèn)題需要一點(diǎn)點(diǎn)解決，它的應(yīng)用場(chǎng)景也需要小心翼翼地一點(diǎn)點(diǎn)拓展。像2018年賀建奎那樣貿(mào)然把這項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于人類胚胎、創(chuàng)造基因編輯嬰兒的事情，希望還是不要再來(lái)了。
就在過(guò)去的這個(gè)月，基因編輯技術(shù)又有了幾個(gè)相當(dāng)重要的進(jìn)展。
第一個(gè)進(jìn)展是應(yīng)用場(chǎng)景方面的。
2020年7月22日，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院和上海邦耀生物公司合作開展的一項(xiàng)基因編輯人體臨床試驗(yàn)宣布了階段性進(jìn)展。醫(yī)生們將 CRISPR/cas9 基因編輯技術(shù)應(yīng)用于地中海貧血癥的治療，在兩位男童體內(nèi)看到了相當(dāng)不錯(cuò)的療效 [10]。
地中海貧血癥是一種嚴(yán)重而罕見的先天遺傳疾病。在世界范圍內(nèi)，發(fā)病率大約是10萬(wàn)分之一；而在特定地區(qū)，比如地中海周圍、印度、中國(guó)華南地區(qū)，發(fā)病率明顯更高，超過(guò)萬(wàn)分之一。這種疾病和我們中學(xué)生物課學(xué)過(guò)的鐮刀型貧血癥有點(diǎn)類似，都是血紅蛋白基因出現(xiàn)了先天遺傳缺陷，導(dǎo)致人體紅細(xì)胞運(yùn)輸氧氣的功能受到影響，輕者容易出現(xiàn)頭暈、體力不足、發(fā)育不良，重者可能會(huì)危及生命，需要終身定期輸血、接受藥物治療才能維持。
傳統(tǒng)上，根治地中海貧血癥的辦法只有一個(gè)，就是給患者做骨髓干細(xì)胞移植。從配型合適的捐獻(xiàn)者那里，獲得擁有正常血紅蛋白基因的造血干細(xì)胞。但是可想而知，這個(gè)方案的可行性和推廣性都是很低的。
而在基因編輯技術(shù)出現(xiàn)之后，地中海貧血癥的患者有了另一個(gè)擺脫疾病的可能。如果把他們體內(nèi)的造血干細(xì)胞提取出來(lái)，利用基因編輯技術(shù)將出現(xiàn)錯(cuò)誤的血紅蛋白基因修改正確，或者是人為激活一個(gè)能夠替代原有錯(cuò)誤的血紅蛋白基因，然后再把造血干細(xì)胞重新輸回患者體內(nèi)，就能模擬造血干細(xì)胞移植的效果，一勞永逸的根治疾病了。
而且，用基因編輯技術(shù)治療血液系統(tǒng)的遺傳疾病，在技術(shù)上門檻相對(duì)更低。人類已經(jīng)有成熟的技術(shù)把各類血液細(xì)胞、甚至是造血干細(xì)胞，從人體中提取出來(lái)進(jìn)行操作。相比之下，操作肌肉組織或者大腦里的基因，技術(shù)難度就大多了。因?yàn)槲覀儧]有辦法把那些人體組織拿出來(lái)操作，所以必須開發(fā)技術(shù)把基因編輯工具精確投送到需要操作的部位。這樣一來(lái)，風(fēng)險(xiǎn)和技術(shù)難度都會(huì)大大提高。
也是因?yàn)檫@個(gè)原因，業(yè)界不少頭部公司都不約而同地把地中海貧血癥列為基因編輯技術(shù)的首選應(yīng)用場(chǎng)景。
在2019年，美國(guó)有兩個(gè)針對(duì)地中海貧血癥的基因編輯藥物進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，它們分別是圣加蒙公司主導(dǎo)的ST-400 [11]和 CRISPR Therapeutics 主導(dǎo)的 CTX001 [12]。兩個(gè)研究采用了不同的基因編輯技術(shù)路線，但是思路大同小異，截至目前也都看到了令人興奮的結(jié)果，幾位最早的患者已經(jīng)能擺脫定期輸血了。
在這樣的背景下，中國(guó)醫(yī)生和科學(xué)家們的這項(xiàng)最新進(jìn)展證明了：在中國(guó)，從技術(shù)儲(chǔ)備到醫(yī)療支持和政策環(huán)境，基因編輯技術(shù)的應(yīng)用也具備了落地生根的可能性。
在我看來(lái)，在中國(guó)，基因編輯技術(shù)的落地可能多少會(huì)有些特殊性。
有些特殊性，可能起到的是正面推動(dòng)作用。
比如在國(guó)內(nèi)，如果人體細(xì)胞可以用來(lái)治療疾病，它有兩個(gè)路徑可以獲得監(jiān)管部門的批準(zhǔn)：一個(gè)是按照常規(guī)藥物的開發(fā)路徑，申報(bào)藥監(jiān)局開展人體臨床試驗(yàn)，試驗(yàn)成功后由藥監(jiān)局頒發(fā)藥物上市許可，可以廣泛銷售和應(yīng)用。這個(gè)路徑和歐美國(guó)家一致。而另一個(gè)路徑是，把它當(dāng)成類似于外科手術(shù)一樣的臨床應(yīng)用技術(shù)，經(jīng)由衛(wèi)生部門批準(zhǔn)后就可以在特定醫(yī)院開展。而后者的監(jiān)管程序，相對(duì)要寬松很多。
這種特殊的雙軌制制度可能會(huì)讓中國(guó)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)在基因編輯應(yīng)用方面 “彎道超車”。
而有些特殊性，作用可能就沒那么正面了。
比如，基因編輯技術(shù)的上游專利基本都不掌握在中國(guó)研究機(jī)構(gòu)和公司手中。前面我們講到的兩項(xiàng)關(guān)于地中海貧血癥的基因編輯臨床試驗(yàn)，圣加蒙公司的ST-400用的是自己擁有核心專利的鋅指蛋白核酸酶技術(shù)，而 CRISPR Therapeutics 公司的創(chuàng)始人之一就是 CRISPR/cas9 技術(shù)的發(fā)明人 Emmanuelle Charpentier。
換句話說(shuō)，中國(guó)要推動(dòng)基因編輯技術(shù)的臨床應(yīng)用，可能或早或晚會(huì)和少數(shù)幾家歐美公司產(chǎn)生專利沖突。
除了上面這個(gè)應(yīng)用場(chǎng)景的進(jìn)展之外，上個(gè)月還有兩項(xiàng)圍繞基因編輯技術(shù)底層開發(fā)的進(jìn)展，也非常值得分享給你。
其中一項(xiàng)研究是對(duì) CRISPR/cas9 基因編輯技術(shù)的進(jìn)一步優(yōu)化。
自2012年被發(fā)明以來(lái)，CRISPR/cas9 就憑借它的高效和易用性，迅速成為最炙手可熱的基因編輯技術(shù)。你在新聞上看到的幾乎所有基因編輯的最新進(jìn)展，用的都是這項(xiàng)技術(shù)。但是，這項(xiàng)技術(shù)本身問(wèn)題還挺多的——
其中一個(gè)就是廣為詬病的脫靶問(wèn)題，也就是會(huì)隨機(jī)地破壞掉本來(lái)不想修改的正?；?。
你可能會(huì)問(wèn)，尺寸大有什么問(wèn)題呢？如果是治療血液疾病，可能問(wèn)題不大；但是如果要修改肌肉或者大腦組織的基因，剛才說(shuō)了，人們沒有辦法把這些細(xì)胞提取到體外，只能把基因編輯工具投送進(jìn)去。而常用的投送工具（主要是幾種比較安全的病毒）尺寸是很小的，cas9根本放不進(jìn)去。從這個(gè)角度來(lái)說(shuō)，小型化的基因編輯工具是非常重要的。
就在2020年7月17日，美國(guó)加州大學(xué)伯克利分校的科學(xué)家在《科學(xué)》雜志上發(fā)表論文，從一些特殊的噬菌體體內(nèi)找到了一個(gè)尺寸只有原先一半、僅僅由700-800個(gè)氨基酸構(gòu)成的基因編輯工具[13]。這種新工具尺寸很小，比較容易放到病毒投放工具里。我想，很快我們就會(huì)看到有人做這樣的嘗試。
還有一項(xiàng)研究也聚焦在基因編輯技術(shù)的進(jìn)一步開發(fā)上。
和剛剛說(shuō)的這項(xiàng)研究一樣，它的目標(biāo)也是拓展和優(yōu)化基因編輯工具的遞送系統(tǒng)。只不過(guò)它的遞送目標(biāo)不是人體深處的器官和組織，而是細(xì)胞深處的微型細(xì)胞機(jī)器—— 線粒體。
幾乎每個(gè)人體細(xì)胞都有數(shù)以百計(jì)甚至更多的線粒體。這些形狀像小型子彈的東西是細(xì)胞內(nèi)部的能量工廠，負(fù)責(zé)生產(chǎn)細(xì)胞生存繁殖所需的能量分子ATP。但是，線粒體有一個(gè)異乎尋常的特性—— 它擁有自己?jiǎn)为?dú)的DNA，能夠單獨(dú)為自己生產(chǎn)一部分蛋白質(zhì)分子。這個(gè)特性在人體細(xì)胞的所有細(xì)胞機(jī)器當(dāng)中都是絕無(wú)僅有的。
撇開具體的進(jìn)化歷史不談，線粒體擁有自己的DNA這件事確實(shí)造成了一些麻煩。和人體細(xì)胞的基因組DNA一樣，線粒體DNA如果出現(xiàn)錯(cuò)誤，也同樣可能導(dǎo)致嚴(yán)重的遺傳疾病。全世界每年都會(huì)出生2萬(wàn)多個(gè)攜帶線粒體DNA缺陷的兒童，發(fā)病率幾乎和所有兒童癌癥加起來(lái)差不多。
當(dāng)然，我們自然會(huì)想到利用基因編輯技術(shù)修改線粒體的DNA，治療這些遺傳疾病。但是，CRISPR/cas9 這樣的基因編輯工具很難進(jìn)入線粒體這樣一個(gè)型細(xì)胞機(jī)器內(nèi)部。這當(dāng)然就大大限制了基因編輯技術(shù)的應(yīng)用范圍。
2020年7月8日，一種全新的線粒體DNA編輯技術(shù)問(wèn)世，它的發(fā)明人是哈佛大學(xué)的 David Liu（劉如謙）[14]。這項(xiàng)技術(shù)的細(xì)節(jié)我就不展開了。特別值得一提的是，這項(xiàng)技術(shù)其實(shí)是 David Liu 曾經(jīng)參與研究過(guò)的兩項(xiàng)基因編輯技術(shù)的雜交產(chǎn)物。
從2016年開始，David Liu 發(fā)明了幾種能夠精確的定點(diǎn)改變DNA位點(diǎn)的工具—— 堿基編輯器。如果說(shuō) CRISPR/cas9 類似于一把剪刀，搜索到需要修改的DNA位置就咔嚓剪斷，然后縫補(bǔ)一段新的DNA上去。堿基編輯器的作用就類似一瓶修正液，找到需要修改的DNA位點(diǎn)，直接通過(guò)一個(gè)化學(xué)反應(yīng)來(lái)修改。
這一次，David Liu 把這種精確的堿基編輯技術(shù)用到了線粒體上。
但是，之前的堿基編輯器只有涂改修正的作用，搜索特定DNA位置的功能其實(shí)還要通過(guò) CRISPR/cas9 技術(shù)來(lái)實(shí)現(xiàn)。但是咱們說(shuō)了，CRISPR/cas9 是沒辦法應(yīng)用在線粒體里的。為了解決這個(gè)問(wèn)題，David Liu 又動(dòng)用了20年前曾經(jīng)紅極一時(shí)的基因定位技術(shù)—— TALE，把TALE和堿基編輯器雜交起來(lái)，前者負(fù)責(zé)搜索，后者負(fù)責(zé)涂改，這就成功繞過(guò)了CRISPR/cas9 無(wú)法進(jìn)入線粒體的障礙。
說(shuō)到這，我要小小地總結(jié)一下：
這兩項(xiàng)技術(shù)改進(jìn)，一項(xiàng)是小型化基因編輯工具，方便人體內(nèi)的投送；一項(xiàng)是用雜交新技術(shù)，成功突破細(xì)胞內(nèi)部的線粒體。對(duì)于外行來(lái)說(shuō)，這些技術(shù)進(jìn)步可能聽起來(lái)有點(diǎn)無(wú)聊和瑣碎。但是，任何新技術(shù)的出現(xiàn)，概念上證明了是一回事，真正在現(xiàn)實(shí)落地則是另一回事。前者只需要考慮幾個(gè)科學(xué)數(shù)據(jù)，而后者需要效率、安全性、商業(yè)模式等各種因素的綜合考量。
在基因編輯技術(shù)真正完善成熟、走進(jìn)千家萬(wàn)戶之前，我們還會(huì)看到很多次這樣的微創(chuàng)新、小突破。相反，貿(mào)然把沒有成熟的技術(shù)推向應(yīng)用，賀建奎就是前車之鑒。
過(guò)去的這個(gè)月，圍繞新冠病毒的科學(xué)研究仍然不少，不過(guò)特別值得專門介紹的并不多。
有幾個(gè)疫苗（包括中國(guó)軍科院和英國(guó)牛津大學(xué)開發(fā)的兩款腺病毒疫苗、美國(guó)Inovio公司開發(fā)的DNA疫苗、美國(guó)Moderna公司和輝瑞公司分別開發(fā)的mRNA疫苗），都有了新的臨床進(jìn)展。截至7月底，全球已經(jīng)有37個(gè)新冠疫苗進(jìn)入人體臨床試驗(yàn)，其中也有幾個(gè)已經(jīng)開始小范圍的人體應(yīng)用 [15]。
不過(guò)，距離我上次系統(tǒng)梳理新冠疫苗的研發(fā)進(jìn)度至今，還沒有特別值得專門介紹的進(jìn)展。我想，還是留到這些疫苗真正完成大規(guī)模的人體實(shí)驗(yàn)，證明確實(shí)能夠?qū)】等颂峁┍Ｗo(hù)的時(shí)候，我們?cè)偈崂硪淮巍?/span>
【插入第十六期巡山報(bào)告】
上個(gè)月，倒是有一項(xiàng)模型研究吸引了我的注意，我也想把它分享給你。
這項(xiàng)研究發(fā)表在7月17日的《科學(xué)》雜志上 [16]，參與的是英國(guó)不同研究機(jī)構(gòu)的一群科學(xué)家。我們知道，目前歐洲各國(guó)基本已經(jīng)度過(guò)了疫情最嚴(yán)重的時(shí)間，都在分別考慮放松管制、重啟經(jīng)濟(jì)。這些科學(xué)家的問(wèn)題就是，如果歐洲各國(guó)按照自己的節(jié)奏，各顧各的放松自己境內(nèi)的管制，會(huì)產(chǎn)生什么后果呢？
這項(xiàng)研究的做法比較簡(jiǎn)單。研究者們利用沃達(dá)豐公司和谷歌公司的手機(jī)信號(hào)數(shù)據(jù)，分析了疫情前后歐洲各國(guó)之間人口流動(dòng)的脈絡(luò)。很顯然，因?yàn)橐咔楣苤疲瑲W洲各國(guó)之間的人口流動(dòng)降低了接近7成。這也是疫情得到控制的因素之一。然后，研究者們測(cè)試了這樣一種情形：在全歐洲統(tǒng)一步調(diào)，決定何時(shí)嚴(yán)管、何時(shí)放松的前提下，如果一個(gè)國(guó)家單獨(dú)開始提前放松，會(huì)產(chǎn)生什么后果呢？
結(jié)果其實(shí)很顯然。任何一國(guó)提前放松，都會(huì)導(dǎo)致第二波疫情提前到來(lái)。那些處在地區(qū)樞紐地位的國(guó)家，比如法國(guó)、德國(guó)、意大利、波蘭和英國(guó)，甚至僅僅用這一個(gè)騷操作就能讓下一波疫情早來(lái)一個(gè)多月。因此，在研究的最后科學(xué)家們提出，想要在歐洲境內(nèi)有效限制疫情的反復(fù)爆發(fā)，各國(guó)需要統(tǒng)一步調(diào)，共同行動(dòng)。
這個(gè)結(jié)論本身倒是沒有太讓人吃驚。之所以要專門聊它，是因?yàn)檫@個(gè)分析思路為我們進(jìn)一步看清新冠之后的世界局勢(shì)提供了一個(gè)切口。
截至目前，疫情控制最糟糕的國(guó)家，包括美國(guó)、巴西、印度，其中有超級(jí)大國(guó)，也有貧窮國(guó)家。這個(gè)事情讓很多人百思不得其解。但是，從這個(gè)模型的角度來(lái)看，也許這三個(gè)大國(guó)有一個(gè)共同點(diǎn)—— 地方對(duì)于抗疫措施有很大的自主權(quán)，不說(shuō)松緊程度的差別，就連管制措施開啟和停止的時(shí)間都無(wú)法協(xié)調(diào)一致。這就很容易出現(xiàn)論文里模擬的結(jié)果—— 哪怕大部分地方都規(guī)規(guī)矩矩，只要少數(shù)地區(qū)特立獨(dú)行，抗疫的成果可能就會(huì)毀于一旦。
我們《巡山報(bào)告》里多次討論過(guò)新冠疫情的長(zhǎng)期性，討論過(guò)我們要適應(yīng)新冠流行的新趨勢(shì)。這主要是從病毒的生物學(xué)特性出發(fā)的。新冠病毒的傳播有很強(qiáng)的隱匿性，大多數(shù)患者癥狀輕微甚至毫無(wú)癥狀，但也能攜帶和傳播病毒，這些都給防控增加了難度。而天文數(shù)字般的感染人群基數(shù)，更是雪上加霜。
所以，世界各個(gè)國(guó)家和地區(qū)抗疫工作的協(xié)調(diào)和步調(diào)一致，看起來(lái)可能是最后一根救命稻草。但別的國(guó)家如何做，我們其實(shí)都沒法控制。
就像很多專家分析說(shuō)的，新冠后的世界，人類習(xí)以為常的生活方式可能會(huì)遭遇巨變，甚至是永久性的改變。而我們能做的，是一方面支持疫苗研發(fā)，期待疫苗出現(xiàn)，另一方面調(diào)整期望值，做好安全邊際，保護(hù)好自己。
好，這就是本期的巡山報(bào)告。一個(gè)月后，我再次為你巡山。
