新冠藥物的療效該如何決定？
制圖：賽先生 （數(shù)據(jù)來源：Worldometer ）
2019歲末的新冠病毒給人類帶來空前的災(zāi)難。面對這突如其來的疫情，如何對抗病毒治療患者成為人們最為關(guān)切的問題。病毒肆虐的幾個月間，世界各地各種抗新冠病毒的藥物觀點(diǎn)層出不窮：
上海醫(yī)生張文宏：對抗新冠病毒，沒有正確的有效的抗病毒藥，無有用疫苗，幾種抗病毒藥（包括瑞得西韋）都在臨床試驗中。對于重癥患者足夠的呼吸系統(tǒng)支持是治療的關(guān)鍵。
國家中醫(yī)藥管理局：中醫(yī)藥總有效率達(dá)到了90%以上。
法國醫(yī)學(xué)家哈烏爾特醫(yī)療團(tuán)隊(Didier Raoulta)宣布：“有75%的新冠肺炎患者服食硫酸羥氯喹和阿奇霉素聯(lián)用6天后，已經(jīng)痊愈了！”
美國總統(tǒng)特朗普看看新聞就說抗新冠病毒有兩個藥：即“瑞德西韋”（Remdesivir）和羥氯喹（hydroxychloroquine），建議美國FDA馬上批準(zhǔn)。
對于氯喹的應(yīng)用，法國總理菲利普卻明確指示：“沒有新的臨床試驗證據(jù)證明它的”神奇“效果，法國不準(zhǔn)備大批量使用氯喹治療新冠。”
至今，世界衛(wèi)生組織沒有正式推薦任何一種治療新冠的藥物。
最為有意思的現(xiàn)象是，面對洶涌的疫情，人們迫切需要有效的藥物，然而，各國的藥品審評機(jī)構(gòu)卻極為謹(jǐn)慎。特朗普急于讓美國FDA批準(zhǔn)以上兩種藥物用于新冠肺炎的治療，但FDA的官員并不給他面子。在這種背景下，對于如何理解這些藥物的療效，公眾更是一頭霧水。
撰文 | 許俊才
如何科學(xué)地評價一個藥物或者醫(yī)療技術(shù)的療效呢？這需要我們了解臨床試驗和醫(yī)學(xué)的含義。
對一個藥物或者醫(yī)療手段的療效評價自古以來是極為困難的事情。2300年前，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)之父希波克拉底認(rèn)為:地球、空氣、水和火四個元素組成了“存在的一切”，與之對應(yīng)的人體也由四種體液組成，血液、黑膽汁、黃膽汁以及粘液，分別積聚在人體的四個器官中，腦、脾、膽囊和肺。他堅信，人生了病，一定是因為這四種體液失衡了，治療方法當(dāng)然就是用各種手段去除過多的體液，其中就包括放血。
古羅馬時期最著名最有影響的醫(yī)學(xué)大師蓋倫(Galen，129-199)，被認(rèn)為是僅次于希波克拉底的第二個醫(yī)學(xué)權(quán)威。他是著名的醫(yī)生和解剖學(xué)家，一生專心致力于醫(yī)療實踐、解剖研究、寫作和各類學(xué)術(shù)活動。他認(rèn)為：血液是人體最重要的體液，只要切開靜脈放血就能包治百病。于是，蓋倫洋洋灑灑寫了200多萬字的巨著吹捧放血療法。結(jié)果放血療法，具備著圣賢的“理論思想”，又有醫(yī)學(xué)權(quán)威的推崇，轟轟烈烈的影響了西方世界2000多年，沒有人懷疑它的危害。
在1799年12月，悲劇發(fā)生在美國國父身上了，68歲美國總統(tǒng)華盛頓喉嚨疼痛、呼吸困難，發(fā)起高燒。華盛頓是放血療法的忠實粉絲，這次生病，他讓管家先給他放血，不見好轉(zhuǎn)，請來兩位名醫(yī)繼續(xù)給他放血、喂瀉藥。半天之內(nèi)，先后放了三次血，總計達(dá)3.5升。 第二天晚上，華盛頓逐漸停止了呼吸，最終死于會厭炎和失血性休克。
不識廬山真面目，只緣身在此山中。最終發(fā)現(xiàn)放血療法無效的人不是醫(yī)生，也不是受害的患者，而是一個英國記者威廉·科貝特。1793年，費(fèi)城黃熱病肆虐，威廉在費(fèi)城逗留期間，觀察到“美國神農(nóng)氏”本杰明·拉什（Benjamin Rush），拉什醫(yī)生的費(fèi)城診所里，每天都有上百人排著隊接受放血治療，診所的地板上擺滿了木桶裝的鮮血，發(fā)現(xiàn)了拉什診所的“奇觀”，同時，他發(fā)現(xiàn)貧民庫里無錢看大夫的患者死亡少，結(jié)果便寫了篇報道曝光拉什的診所死亡率比其他診所更高，并評價道：“哭著喊著求放血，這真是時代的噩兆。” 極為諷刺的是，當(dāng)時因為這篇報道，拉什將威廉告上法庭，威廉被法庭判誹謗罪，以本杰明·拉什大夫勝訴告終。
由于此法案的世界影響，醫(yī)生們才開始研究放血療法的療效。英國愛丁堡皇家醫(yī)院休斯·本尼特醫(yī)生18年間，他的105位只患有肺炎的病人均沒有接受放血療法，而且都活了下來；同時他對比了同期醫(yī)院里隨即抽取的相同數(shù)量的、接受了近10年放血療法的肺炎病人，發(fā)現(xiàn)放血將死亡率整整提高了30%。
1835年，法國巴黎皮埃爾·路易斯醫(yī)生發(fā)表論文證明了自己和多名醫(yī)生一直以來的猜測：發(fā)現(xiàn)無論是治療前期還是晚期，放血對肺炎的治療效果遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于人們的想象，甚至?xí)黾硬∪说乃劳雎剩涸缙诜窝椎牟∪朔叛笏劳雎矢哌_(dá)44%，而給肺炎治療晚期的病人放血，死亡率降到了25%。自此，放血療法才壽終就寢。
隨著工業(yè)革命，社會進(jìn)步，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)得到正式發(fā)展。人們對疾病和生命有了更為客觀的認(rèn)識。1673年，列文虎克用自制的顯微鏡就觀察到了一些微生物，人們借助技術(shù)觀察到了病原體，至此，人類終于真正認(rèn)識到歐洲黑熱病，霍亂等。
主動性的記錄研究一個疾病和治療的臨床試驗歷史，起源于1747年，詹姆斯·林德在船上做了這個很著名的實驗。他開創(chuàng)了前瞻性對照研究：12個嚴(yán)重的壞血病海員，大家都吃完全相同的食物，唯一不同的藥物是將12人分組：6名水手——每天2個桔子，1個檸檬；6名水手 作為對照組。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，富含維生素C的桔子，檸檬可預(yù)防治療壞血病，后來的醫(yī)學(xué)實踐證明此結(jié)果。
生活中的仔細(xì)觀察和經(jīng)驗，推動醫(yī)學(xué)取得偉大的發(fā)現(xiàn)。著名英國醫(yī)生愛德華·詹納，多年的研究他認(rèn)為奶場女工和農(nóng)民當(dāng)中的一種公認(rèn)的說法正確：“牛痘是?；嫉囊环N輕度病，但也可以傳染給人，人若傳染上牛痘，就再也不會得天花病”。1796年5月，他用從一個奶場女工手上的牛痘膿胞中取出來的物質(zhì)給一個八歲的男孩詹姆斯·菲普斯注射。如他所料，這孩子患了牛痘，但很快就得以恢復(fù)。詹納又給他種天花痘，果不出所料，孩子沒有出現(xiàn)天花病癥。這開創(chuàng)了天花疫苗的歷史。
第一個真正的隨機(jī)對照臨床試驗是由英國的 Braford Hill 教授1948年英國醫(yī)學(xué)委員會進(jìn)行的鏈霉素治療結(jié)核研究。他開創(chuàng)了現(xiàn)代醫(yī)藥學(xué)的科學(xué)試驗準(zhǔn)則，之后隨著安慰劑效應(yīng)的證實，為了消除實驗者和參與者意識當(dāng)中的主觀偏差和個人偏好，更嚴(yán)格的雙盲也被列入要求之一，至此從1980年代后，大樣本隨機(jī)對照雙盲成為臨床試驗設(shè)計的金標(biāo)準(zhǔn)至今。
根據(jù)現(xiàn)有的ICH-GCP準(zhǔn)則，一個藥物的療效必須以隨機(jī)雙盲對照為基礎(chǔ)來設(shè)計試驗方案，方案里要包含明確的終點(diǎn)指標(biāo)、足夠的研究樣本數(shù)，事先規(guī)定好終點(diǎn)指標(biāo)的分析和統(tǒng)計方法。因此方案是臨床試驗非常重要的“寶典”，所有的研究方案需要通過同行專家的審核，且必須通過獨(dú)立公正的倫理委員會批準(zhǔn)。一旦方案批準(zhǔn)后，方案里的一字一詞如同法律，必須得到嚴(yán)格執(zhí)行。方案中的各種標(biāo)準(zhǔn)、測定指標(biāo)不可進(jìn)行任何修改（除非有充足的理由并再通過倫理委員會和審評機(jī)構(gòu)的批準(zhǔn)）。醫(yī)生和患者僅僅是按方案的指導(dǎo)去收集或提供各種方案要求的信息，這些信息最后經(jīng)統(tǒng)計師分析后得到藥物的療效結(jié)果。
因此，在科學(xué)的臨床試驗工作中，第一個知道研究藥物的療效結(jié)果，不可能是醫(yī)生，也不是患者，而是統(tǒng)計師。對于雙盲對照設(shè)計的研究，實際上，統(tǒng)計師也不知道哪一個藥物的療效更優(yōu)。統(tǒng)計師可以得到一個結(jié)果就是，A藥優(yōu)于B藥、或者不如B藥，因為此時，研究沒有揭曉原來設(shè)計時的盲底。只有在獨(dú)立專家委員會見證情況，藥物研究設(shè)計人員告訴醫(yī)生，統(tǒng)計師，A藥是治療藥，B藥是對照藥后，研究人員才真正知道A藥的身份，從而才知道試驗結(jié)果。
然而，這次新冠疫情中，天天有媒體報道各種各樣的神藥或者神結(jié)果。
前段時間，有報道，中國參加瑞德西韋研究的研究者，在沒有結(jié)束試驗，就有各種瑞德西韋的所謂的有效數(shù)據(jù)，作者無疑是違反了之前所講述的隨機(jī)雙盲試驗設(shè)計，事實上不存在，也不可能在短短兩個多月就已經(jīng)得出瑞德西韋的有效數(shù)據(jù)。
又有報道法國醫(yī)學(xué)家哈烏爾特(Didier Raoulta)的“有75%的新冠肺炎患者服食硫酸羥氯喹6天后，已經(jīng)痊愈了！”。這僅僅是因為哈烏爾特足夠幸運(yùn)，治療的病人康復(fù)，但他所用的樣本太數(shù)少（總共36例患者，分成3組，這樣每組12例），遠(yuǎn)遠(yuǎn)沒有滿足足夠樣本這個金標(biāo)準(zhǔn)——通常藥效學(xué)的III期臨床試驗需要數(shù)百或上千的患者參與試驗。這個現(xiàn)象應(yīng)該就是這位法國醫(yī)生幸運(yùn)地治好了他碰到的這幾個病人，而不是他的藥消滅了（cure）病毒。有趣的是，美國總統(tǒng)特朗普居然相信了他的結(jié)果,而本國法國總理卻表示懷疑，不推薦使用。
與媒體形成鮮明對比的是各國謹(jǐn)慎的藥品審評機(jī)構(gòu)，它們在沉默中等待著科學(xué)的結(jié)果。
一個真正好的藥物是經(jīng)得起任何角度和時間的檢驗，青蒿素是國人驕傲的實例，是真正屬于中國的新藥。屠呦呦獲得諾貝爾獎是至高無上的榮譽(yù)，而她的成就，也是基于她理解現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識，按照國際通用的關(guān)于創(chuàng)新藥研發(fā)的研究路線圖進(jìn)行過各種隨機(jī)雙盲對照的科學(xué)的臨床試驗，她的結(jié)果，國際上不同科研人員都可重復(fù)。（下圖）
了解藥物的科學(xué)性，就能清楚僅僅簡單地使用青蒿熬成湯藥是不可能治療瘧疾的。任何新藥的研發(fā)，如果沒有這樣清楚的標(biāo)準(zhǔn)，我們不可能研究出有用的世界級新藥。目前許多國內(nèi)外的很多臨床試驗的問題就是缺乏一個科學(xué)的研究方案，實施中，又不按嚴(yán)格的科學(xué)準(zhǔn)則【隨機(jī)（Randomization），對照（ Control），雙盲（Double blind），去除混雜因素（no Confound），避免偏倚（no Bias）,無誤差（no Error）。
我國新藥研發(fā)質(zhì)量一直困擾著中國新藥創(chuàng)新。沒有質(zhì)量的創(chuàng)新是對資源的浪費(fèi)，如果我們降低標(biāo)準(zhǔn)批準(zhǔn)某種新藥上市，更是會對患者帶來傷害。大家不要忘記，2015年7月22日，當(dāng)時的國家藥品食品監(jiān)督管理總局（CFDA）曾經(jīng)發(fā)布過一個《CFDA關(guān)于開展藥物臨床試驗數(shù)據(jù)自查核查工作的公告（2015年第117號）》， “史上最嚴(yán)的數(shù)據(jù)核查要求”，實際僅僅是最基本的真實性核查，結(jié)果1622個等待批準(zhǔn)上市的新藥，竟有90%以上的產(chǎn)品因各種原因被撤回申請。這被制藥界戲稱為中國制藥業(yè)歷史上的“七二二慘案”。
今日的中國，已經(jīng)成為世界第二大經(jīng)濟(jì)體，2017年6月，國家藥品食品監(jiān)督管理總局（CFDA）已經(jīng)加入ICH，即人用藥品注冊技術(shù)要求國際協(xié)調(diào)委員會(International Council for Harmonisation of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use )成為監(jiān)管機(jī)構(gòu)會員，意味著我們的藥物管理已經(jīng)進(jìn)入世界行列。中國需要最高品質(zhì)的藥物研發(fā)和生產(chǎn)?？吹浇袢諗?shù)百項新冠的臨床試驗全面開花似進(jìn)行，如果沒有高標(biāo)準(zhǔn)的執(zhí)行，也許將來不會有一項國際說服力的研究成果。我們必須謹(jǐn)記：任何忽悠終將被釘在歷史的恥辱柱上。
提起醫(yī)學(xué)，國人就會想到神農(nóng)嘗百草、扁鵲為蔡桓公治病、華佗治曹操、藥王孫思邈等神話傳說和故事；同時也會自豪地列舉中國的傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)理論：張仲景《傷寒雜病論》、李時珍《本草綱目》，以及國人推崇備至的《黃帝內(nèi)經(jīng)》等醫(yī)書。然而，沒有多少人通讀過這些中醫(yī)典籍。筆者認(rèn)為，這些神話或故事的流傳即包含了古人對于治療疾病的探索，同時也寓意了人們對醫(yī)學(xué)的美好期望。然而，當(dāng)今人類對醫(yī)學(xué)的需求，我們很難用這些傳統(tǒng)醫(yī)書來揭開醫(yī)學(xué)的奧秘，相反這些典故反而給醫(yī)學(xué)蒙上了一層神秘色彩。
關(guān)于醫(yī)學(xué)真正含義，筆者認(rèn)為長眠在紐約東北部的撒拉納克湖畔的特魯多醫(yī)生給出了答案，其墓志銘上寫道：偶爾治愈，時常幫助，總是安慰（To Cure Sometimes, To Relieve Often, To Comfort Always）。這句話道出了醫(yī)學(xué)的本質(zhì)：
1) 醫(yī)學(xué)不能治愈所有疾病，“治愈”是“有時”的，不是“無限”的?；颊呓^不能盲目相信醫(yī)學(xué)，對醫(yī)學(xué)產(chǎn)生不切實際的幻想；
2) 一切藥物/醫(yī)學(xué)技術(shù)都是給予身患病痛的人幫助，這是醫(yī)學(xué)的“經(jīng)常性”行為；
3) 基于患者對醫(yī)學(xué)的信任和期望，雖然醫(yī)學(xué)不能百分之百治愈疾病，它“總是”能給予患者安慰；
直至今日醫(yī)學(xué)對于大眾仍然超過了一般的科學(xué)，因為人們對健康有著無限的奢望，特別對生的祈求，對死的恐懼。每當(dāng)人們生病了，人們總是希望藥到病除，而且中外古今，救治重病的親人，無一不是不遺余力，傾家蕩產(chǎn)，都在所不惜。可是，面對生與死這一個永恒的話題，醫(yī)學(xué)顯然不是萬能的。人，生老病死，乃無法避免的自然規(guī)律。但是醫(yī)學(xué)卻不僅僅只是治療疾病，還包括了治療患者。
治療一個患者不僅僅是依靠藥物和先進(jìn)的醫(yī)療技術(shù)，更需要人與人之間的關(guān)懷。因此，治療患者，人人都可以是大夫，任何的關(guān)心和善意的幫助，都會有立竿見影的療效，因為患者的主觀感覺自然好多了。這不是一個針對前文所描述的疾病的療效，而是，人作為一個社群動物，心靈需要得到慰藉。事實上，絕大多數(shù)的癥狀都可以依賴人體免疫系統(tǒng)自愈（recovery），這也是各種偏方土方、江湖騙子依然行走于世的原因。再者，患者康復(fù)是人們美好的信仰和對健康的期盼，因此，人們在病痛期，患者和其親人常常會做各種祈禱甚至燒香拜佛，由于每個有生命力的個體都具有自我調(diào)節(jié)能力，加之患者的休息補(bǔ)充營養(yǎng)，都有自愈能力，自身康復(fù)那是必然的事情，但是，結(jié)果人們常常把這種康復(fù)歸于菩薩和上帝的保佑。
這次抗新冠的中醫(yī)治療，大多媒體報道僅僅統(tǒng)計康復(fù)人數(shù)，這康復(fù)人數(shù)確實不會做假，但是，由于這種觀察沒有隨機(jī)沒有對照，就不可能有說服力，特別是對有自愈性的疾病患者，任何醫(yī)學(xué)治療（包括藥物），沒有明確的適應(yīng)癥，僅僅是患者總體康復(fù)，這樣粗的所謂治療有效，哪怕院士級別的人來說療效高達(dá)97%，對公眾來說，那都是一種誤導(dǎo)。
對于治療患者所患的疾病，這是個非常專業(yè)的醫(yī)學(xué)問題，這是醫(yī)生（受過良好的醫(yī)學(xué)教育，通過國家執(zhí)業(yè)醫(yī)師考試，最好通過國際醫(yī)生職業(yè)考，可以在全世界行醫(yī)– 作者注）的職責(zé)。
有從業(yè)經(jīng)驗的醫(yī)生深知，人類真正能治療好的疾病并不多?？股氐陌l(fā)現(xiàn)依然可以作為人類直接戰(zhàn)勝病原體最杰出的勝利?；卺t(yī)學(xué)的局限性，真正的醫(yī)生行醫(yī)時，總是謙遜的對待患者，兢兢業(yè)業(yè)，仔仔細(xì)細(xì)了解患者，給予患者足夠的尊重和關(guān)愛，誠實開放的與患者討論交流治療方案。
對于專業(yè)的醫(yī)生，正確的診斷（Diagnosis）是治療患者的關(guān)鍵。在現(xiàn)實社會中，普通大眾述說自己所患的疾病，僅僅是患者的主觀感覺病痛（feeling）。醫(yī)生必須抽絲剝繭這些種病痛感覺后，診斷出患者的真正疾病（Disease）。在沒有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)教育的年代，大夫的診斷憑自己的經(jīng)驗，這種經(jīng)驗有很多局限性。結(jié)果就出現(xiàn)，同一個患者，看不同的醫(yī)生，得出不同的診斷。在沒有客觀診斷證據(jù)的情況下，大夫間，公說公有理，婆說婆有理。在治療患者中，甚至形成各種門派?，F(xiàn)今統(tǒng)一的高品質(zhì)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)知識下，會有一致的診斷標(biāo)準(zhǔn)，醫(yī)學(xué)不再會有國界，沒有門派，而是通過不同“流派”的互相學(xué)習(xí)，共同摸索統(tǒng)一的治療方案。這次，新冠的診斷就是世界醫(yī)學(xué)知識統(tǒng)一的好例證，對其治療，中國可以通過不斷完善發(fā)展，制定出統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，治療方案。
對于醫(yī)學(xué)，中國的醫(yī)療問題，所謂中醫(yī)說西醫(yī)不好的東西，都是指那些不合格醫(yī)生們的行為。所謂中醫(yī)所有優(yōu)點(diǎn)或能治病的東西，本來任何一個合格醫(yī)生都應(yīng)該做到。裘法祖：＂德不近佛者不可為醫(yī) 才不近仙者不可為醫(yī)＂！中國缺乏足夠多的優(yōu)秀合格醫(yī)生！張文宏、鐘南山之類醫(yī)生，太少了！希望我們放棄成見，不再有中醫(yī)西醫(yī)之分，更希望中國有能走向世界的中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)。
更加科學(xué)的研發(fā)藥物，將是中國醫(yī)學(xué)未來發(fā)展的方向。希望通過此文，人們可以分辨誰是合格的醫(yī)生，誰是優(yōu)秀的科學(xué)家。時至今日，醫(yī)學(xué)對癌癥依然手足無措，徹底治愈一個癌癥患者是無數(shù)科研人員的目標(biāo)和動力。然而多數(shù)針對惡性腫瘤的藥物甚至只能延長患者幾個月的生存期，因此在腫瘤藥物的療效終點(diǎn)指標(biāo)，都是以五年生存期來評估。而一個療程動輒幾萬的藥物，也許只能讓患者多活幾個月，并且在這幾個月中飽受病痛的折磨。作為農(nóng)村出身，像筆者一樣家庭沒有富裕經(jīng)濟(jì)基礎(chǔ)，該如何抉擇？或許有時坦然面對死亡，不失為一個不錯的選擇，事實上，國際上已出現(xiàn)舒緩療法，就是讓晚期癌癥利用有限的治療方法，有尊嚴(yán)而又盡量控制痛苦地走完最終人生。
總之，對于新冠病毒的治療藥物，張文宏醫(yī)生講的：“無特效藥，無疫苗，但是，我們可以悶家14天”。這是最科學(xué)的真實答案。
新冠病毒，沒有國界，沒有貴賤，沒有歧視，不必恐懼。今天的科學(xué)醫(yī)學(xué)知識，讓我們知道：“隔離，出門戴口罩，勤洗手，好吃好睡，不恐慌，誠實守信，做好個人防護(hù)”，我們終將度過此疫情。
致敬抗擊疫情的千千萬萬醫(yī)務(wù)工作者同仁!
緬懷疫情中逝去的同胞！
作者致謝：衷心感謝李珊珊，許凱文，葉水送給予本文在文字編撰，內(nèi)容修繕方面的大力支持！
