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今天，人們同時(shí)聽到兩個(gè)似乎不同的意見，中國用兩百多病人做的嚴(yán)格雙盲試驗(yàn)，不顯示瑞德西韋有明顯治療作用，而美國宣布用一千多病人做的試驗(yàn)認(rèn)為有一些作用。到底專家怎么看。病人數(shù)提出嚴(yán)肅問題，美國集中力量做很少幾個(gè)藥物，中國一窩蜂上了最多五百個(gè)藥物，其中絕大多數(shù)是無稽之談，所以一些著名人物推動(dòng)無意義的藥物損害了中國病人的利益。
撰文 | 甘 蔚
責(zé)編 | 李 娟 陳曉雪
4月29日，學(xué)術(shù)期刊《柳葉刀》發(fā)布了曹彬和王辰為通訊作者的一篇論文，報(bào)道了在武漢10家醫(yī)院的237名平均年齡65歲的成人患者中進(jìn)行的抗病毒藥物瑞德西韋的試驗(yàn)結(jié)果。這是該藥物的第一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)。試驗(yàn)結(jié)果顯示，與安慰劑相比，瑞德西韋未能加速新冠疾病重癥住院患者的恢復(fù)。當(dāng)天更早一些，研發(fā)瑞德西韋的吉利德公司發(fā)表聲明稱，美國過敏和傳染病研究所（NIAID）主持的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)得到了 “積極的數(shù)據(jù)”。NIAID隨后發(fā)表的簡報(bào)稱，在包含1063名新冠肺炎患者的臨床試驗(yàn)中，接受瑞德西韋的晚期新冠肺炎患者的康復(fù)速度快于接受安慰劑的患者。此外，吉利德公司開展的一項(xiàng)試驗(yàn)提示，在獲得同等療效的情況下，可以縮短瑞德西韋的用藥時(shí)長。那么，應(yīng)該如何解讀這三項(xiàng)臨床試驗(yàn)？多位專家表示，中國的臨床試驗(yàn)因入組人數(shù)太少而提前結(jié)束，很多結(jié)果沒有顯示出臨床意義著實(shí)可惜，美國適應(yīng)性試驗(yàn)需要進(jìn)一步分析其樣本構(gòu)成等詳細(xì)結(jié)果，還需要綜合更多高質(zhì)量的研究，以更好地了解瑞德西韋的臨床價(jià)值。
01
入組人數(shù)不足的中國研究：瑞德西韋無明顯益處
新冠疾病疫情在全球已經(jīng)蔓延了四個(gè)月，瑞德西韋是世界范圍內(nèi)快速進(jìn)入臨床試驗(yàn)的少數(shù)藥物之一。疫情開始最早的中國啟動(dòng)了瑞德西韋針對新冠肺炎的全球第一個(gè)隨機(jī)雙盲安慰劑對照的臨床試驗(yàn)。在這項(xiàng)研究中，所有患者都接受了標(biāo)準(zhǔn)治療，包括洛匹那韋-利托那韋、干擾素和皮質(zhì)類固醇。“我們的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，盡管瑞德西韋安全且耐受性良好，但與安慰劑相比，它并沒有提供顯著的益處。這不是我們所希望的臨床結(jié)果”，領(lǐng)導(dǎo)這項(xiàng)研究的中日友好醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)的曹彬教授說，“武漢成功控制了新冠疫情，最終453名目標(biāo)患者中只有237名能夠入組。此外，由于疫情期間床位有限，大多數(shù)患者在病程后期才入組，我們無法充分評估病程早期使用瑞德西韋的臨床益處。未來的研究需要進(jìn)一步明確瑞德西韋對新冠重癥患者的治療效果，比如在疾病早期使用，或者采用更高劑量，或者與其他抗病毒藥物或中和抗體聯(lián)合治療，是否會更有效?！?/span>瑞德西韋最初是為治療埃博拉病毒而研發(fā)，通過干擾病毒的擴(kuò)增方式阻止其在宿主體內(nèi)的增殖。之前的研究表明，瑞德西韋能有效阻斷新冠病毒的體外復(fù)制，并具有抗其他冠狀病毒感染（如SARS、MERS）的活性。新冠疫情發(fā)生后，美國和日本一些同情用藥的報(bào)道也顯示出瑞德西韋對一些新冠重癥患者的益處。這項(xiàng)臨床試驗(yàn)的參與者是于2020年2月6日至3月12日期間納入的237名新冠肺炎重癥患者，他們在癥狀出現(xiàn)后的12天內(nèi)入組，胸部影像學(xué)檢查證實(shí)出現(xiàn)肺炎，且氧飽和度為94%或更低。參與者中59%為男性，41%為女性。參與者被隨機(jī)分為兩組，一組每日注射瑞德西韋(158名患者；第1天200毫克，第2-10天100毫克)，另一組每日注射安慰劑(79名患者)。持續(xù)治療時(shí)間均為10天。通過使用6級臨床狀態(tài)量表，研究人員評估了參與者在28天內(nèi)的臨床改善（與入院狀態(tài)相比至少有兩級改善）所需時(shí)間。6級臨床狀態(tài)分別為：1=出院或符合出院標(biāo)準(zhǔn)；2=住院，但不需要吸氧；3=住院，需要吸氧；4=住ICU，需要無創(chuàng)通氣/經(jīng)鼻高流量氧療；5=住ICU，需要體外膜氧合（ECMO）和/或有創(chuàng)機(jī)械通氣；6=死亡。試驗(yàn)結(jié)果有如下幾點(diǎn)：兩組間臨床改善的時(shí)間無統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著差異。瑞德西韋治療組平均臨床改善時(shí)間為21天，安慰劑組為23天。試驗(yàn)次要結(jié)果顯示，在發(fā)病10天內(nèi)給藥的患者中，接受瑞德西韋的患者似乎比接受安慰劑的患者恢復(fù)得更快(平均臨床改善時(shí)間為18天vs 23天)，盡管這一差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。兩組間28天內(nèi)的死亡率相似，瑞德西韋治療組有14%的患者死亡，而安慰劑組有13%的患者死亡。不過，在次要結(jié)果中，發(fā)病10天內(nèi)接受瑞德西韋治療的患者的死亡率（11%）低于接受安慰劑的患者死亡率（15%），但這一差異也無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在次要結(jié)果中，瑞德西韋治療組患者使用有創(chuàng)機(jī)械通氣的持續(xù)時(shí)間相比安慰劑組更短(平均7天vs 15.5天)，盡管兩組間無顯著差異。兩組間在氧氣支持持續(xù)時(shí)間、住院時(shí)間、出院所需時(shí)間、或死亡時(shí)間方面沒有顯著差異。與安慰劑組相比，瑞德西韋治療組并未顯著降低患者體內(nèi)的新冠病毒載量。在藥物安全和耐受性方面，兩組間出現(xiàn)不良事件的比例無差異。瑞德西韋治療組的患者中發(fā)生嚴(yán)重不良事件的總比例低于安慰劑組。但是，瑞德西韋治療組有更多的患者因不良事件而停止治療，比如胃腸道癥狀（惡心、嘔吐）和心肺衰竭。研究人員在論文中指出了該試驗(yàn)的幾個(gè)局限性，比如過早終止試驗(yàn)不足以檢測到臨床結(jié)果的差異，并且由于當(dāng)時(shí)缺乏數(shù)據(jù)，該研究無法判斷是否存在瑞德西韋敏感性的下降，而這會影響其有效性。另外，試驗(yàn)患者頻繁接受皮質(zhì)類固醇，這可能會促進(jìn)病毒增殖，如同在SARS和MERS中觀察到的那樣。“這項(xiàng)雙盲、有安慰劑對照組、多中心的隨機(jī)試驗(yàn)研究設(shè)計(jì)得很好，進(jìn)行得也很好，具有很高的方案依從性，也沒有缺失隨訪。該項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果缺乏統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，意味著所得到的發(fā)現(xiàn)是不確定的?！庇t(yī)學(xué)研究委員會/國家健康研究所、英國愛丁堡大學(xué)的 John Norrie 教授在相關(guān)評論中說。“他（曹彬）現(xiàn)在這個(gè)試驗(yàn)有點(diǎn)可惜了?！彬v盛博藥的聯(lián)合創(chuàng)始人洪志評論說，因?yàn)樵撗芯咳虢M人數(shù)過少，一些看起來很有希望的結(jié)果未能顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，比如在發(fā)病10天內(nèi)給藥的患者中，接受瑞德西韋的患者似乎比接受安慰劑的患者恢復(fù)得更快，平均臨床改善時(shí)間提到了5天?！叭绻麡颖玖吭俅笠槐兜脑挘赡軙_(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)的意義?！?洪志說。
02
另兩項(xiàng)研究有“積極數(shù)據(jù)”
值得一提的是，就在王辰和曹彬團(tuán)隊(duì)的上述論文上線前幾個(gè)小時(shí)，吉利德公司發(fā)表了一項(xiàng)聲明，宣布由隸屬于美國國立衛(wèi)生研究院（NIH）的美國過敏和傳染病研究所（NIAID）主持的一項(xiàng)研究得出了 “積極的數(shù)據(jù)”，并稱 “該試驗(yàn)已達(dá)到其主要終點(diǎn)，NIAID將在即將舉行的簡報(bào)中提供詳細(xì)信息”。NIAID 主持的這項(xiàng)研究是美國第一個(gè)試驗(yàn)性治療新冠疾病的臨床試驗(yàn)，開始于2月21日，被稱為ACTT試驗(yàn)（the Adaptive COVID-19 Treatment Trial，新冠肺炎治療適應(yīng)性試驗(yàn)）。NIAID當(dāng)天隨后發(fā)布的簡報(bào)稱，接受瑞德西韋的晚期新冠肺炎患者的康復(fù)速度快于接受安慰劑的患者。該試驗(yàn)納入了1063名住院的新冠患者，最終共有68個(gè)研究點(diǎn)加入了這項(xiàng)研究，其中美國有47個(gè)，在歐洲和亞洲的其他國家有21個(gè)。根據(jù)該簡報(bào)，負(fù)責(zé)監(jiān)督試驗(yàn)數(shù)據(jù)和安全性的獨(dú)立委員會（DSMB）于4月27日的會議中指出，該隨機(jī)對照試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)表明，相比安慰劑組的患者，瑞德西韋組的患者恢復(fù)（指出院或恢復(fù)正?；顒?dòng)所需時(shí)間）得更快：瑞德西韋組平均恢復(fù)時(shí)間為11天，比安慰劑組的平均15天要快31％，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；瑞德西韋組的死亡率為8.0％，而安慰劑組的死亡率為11.6％（p = 0.059）。該試驗(yàn)的用藥持續(xù)時(shí)間為10天。不過，NIAID的簡報(bào)并未指出ACTT試驗(yàn)重癥患者的比例。北京大學(xué)分子醫(yī)學(xué)研究所教授羅金才向《知識分子》表示，“導(dǎo)致治療效果差異的原因可能是多方面的，已經(jīng)公開的數(shù)據(jù)顯示：美國NIH實(shí)驗(yàn)的樣本數(shù)超過一千，而王院士團(tuán)隊(duì)的病人三百例不到。當(dāng)然，構(gòu)成樣本的病情嚴(yán)重程度及其平均指標(biāo)等細(xì)節(jié)也值得進(jìn)一步分析?！?nbsp;洪志也指出，ACTT試驗(yàn)入組的是所有進(jìn)醫(yī)院的患者，基本上都是有癥狀的，但不一定都是非常嚴(yán)重的癥狀。而且，ACTT與上述中國臨床試驗(yàn)主要終點(diǎn)的設(shè)置是不同的，它的主要終點(diǎn)指標(biāo)為29天內(nèi)的臨床恢復(fù)時(shí)間，這里的恢復(fù)指三種情況：一，住院，不需要氧氣支持；二，不住院，行動(dòng)受限或需要氧氣支持；三，不住院，行動(dòng)不受限（不需要氧氣支持）。這些因素都可能使兩項(xiàng)試驗(yàn)的結(jié)果出現(xiàn)不同。“美國的這個(gè)臨床試驗(yàn)結(jié)果表明輕型、普通型癥狀恢復(fù)的快，這應(yīng)該反映了瑞德西韋這個(gè)產(chǎn)品的主要機(jī)制，即抑制病毒的復(fù)制。”方恩醫(yī)藥發(fā)展公司董事長張丹評論說。在4月29日的聲明中，吉利德公司還提到，吉利德還在進(jìn)行另外兩項(xiàng)瑞德西韋的隨機(jī)、開放標(biāo)簽、多中心3期臨床試驗(yàn)，被稱為SIMPLE試驗(yàn)。吉利德將很快公布第一項(xiàng)SIMPLE試驗(yàn)的初步數(shù)據(jù)，該試驗(yàn)在新冠疾病重癥患者中進(jìn)行，旨在評估瑞德西韋的5天輸注方案與NIAID的試驗(yàn)或其他試驗(yàn)中使用的10天方案是否具有相似的療效和安全性。第二項(xiàng)SIMPLE試驗(yàn)在新冠疾病中度癥狀患者中進(jìn)行，旨在評估與標(biāo)準(zhǔn)治療相比，瑞德西韋5天和10天輸注時(shí)間的安全性和療效，該研究的前600名患者的結(jié)果預(yù)計(jì)在5月底獲得。吉利德公司的聲明中指出，SIMPLE研究表明，在住院治療的重癥患者中，接受10天療程瑞德西韋治療與接受5天療程相比，臨床狀況得到了相似的改善。兩個(gè)療程的治療組均未發(fā)現(xiàn)瑞德西韋有新的安全隱患。對此，洪志評論說，這一結(jié)果有意義的地方在于說明用藥的劑量可以減少，因?yàn)槿鸬挛黜f的生產(chǎn)受限，價(jià)格也很昂貴，劑量減少可以讓更多的患者用到。
對于美國和中國兩個(gè)臨床試驗(yàn)，張丹指出：“美國的這個(gè)臨床試驗(yàn)是國際多中心，很多國際地區(qū)參加，因此入組速度快，病人多；而中國由于競爭的臨床試驗(yàn)多，把有效的病人分散了，使得曹大夫更嚴(yán)格的臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)沒辦法完成。”“除了不用和低質(zhì)量的臨床試驗(yàn)競爭外，美國的臨床試驗(yàn)的另外一個(gè)優(yōu)勢是采用了適應(yīng)性設(shè)計(jì)，在一定的規(guī)則情況下，可以進(jìn)行多個(gè)產(chǎn)品的同步臨床試驗(yàn)；也可以根據(jù)新冠病毒的更多認(rèn)識，對臨床試驗(yàn)進(jìn)行修改，由獨(dú)立的數(shù)據(jù)監(jiān)察委員會破盲進(jìn)行中期分析，看到了效果；另外，適應(yīng)性設(shè)計(jì)，如果有其他可證明的藥物有效，可以替換。總之，適應(yīng)性設(shè)計(jì)特別適合新冠感染這種臨床試驗(yàn)，隨著對新冠病毒認(rèn)識的加深，有新的信息可以加入進(jìn)來，這個(gè)是固定設(shè)計(jì)做不到的，固定設(shè)計(jì)沒辦法根據(jù)病毒的新情況、新信息做調(diào)整。” 張丹說。
張丹還表示：美國這個(gè)臨床試驗(yàn)是由美國國立衛(wèi)生研究院傳染病與過敏研究所主導(dǎo)的，是科研單位發(fā)起的，不是工業(yè)界發(fā)起的，這帶來兩個(gè)好處：一是政府主導(dǎo)，行動(dòng)快，資金充足，調(diào)動(dòng)全球資源來做；第二，雖然科研單位發(fā)起的，但是質(zhì)量達(dá)到了工業(yè)界的最高標(biāo)準(zhǔn)，這也給美國其他臨床試驗(yàn)建立一個(gè)門檻。
“而中國的臨床試驗(yàn)，在設(shè)計(jì)方面，執(zhí)行方面，政府以及國家級的研發(fā)單位、學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)沒有起到多大的主導(dǎo)作用，特別是在面對新型未知、全球重大影響的疾病面前，如何發(fā)揮我們優(yōu)勢，集中力量做大事，在臨床試驗(yàn)上面應(yīng)該探討?！?張丹繼續(xù)說道。他認(rèn)為，針對新型未知傳染力強(qiáng)的疾病方面，要有一個(gè)國家隊(duì)，要集醫(yī)科院、軍科院等和臨床沾邊的單位國家級的學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)組建聯(lián)合工作組，指導(dǎo)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)，運(yùn)行，還和國際同類組織進(jìn)行接軌。這個(gè)機(jī)構(gòu)應(yīng)該是常設(shè)機(jī)構(gòu)，不僅是針對新發(fā)傳染病，也針對慢性病，比如矽肺一般企業(yè)都不做?！澳壳爸袊囊呙缗R床試驗(yàn)都是在CDC系統(tǒng)來做，達(dá)不到國際標(biāo)準(zhǔn)。所以建立這樣一個(gè)組織，是必要的。為了配合這個(gè)組織，國家要建立國家級的倫理委員會，教育指導(dǎo)地方性的倫理?！?nbsp;張丹指出，“以這次新冠病毒感染為例，沒有中央倫理，也沒有地方倫理，地方倫理太差，比如豆?jié){也可以做，倫理怎樣就批準(zhǔn)了呢？現(xiàn)在都是基于醫(yī)院的倫理，每個(gè)醫(yī)院的水平參差不齊不起，寶貴的資源都被浪費(fèi)交了學(xué)費(fèi)了。同時(shí)，這個(gè)倫理委員會也能直接支持多中心臨床試驗(yàn)。從這次來看，咱們國家在新型疾病的臨床試驗(yàn)方面，有相當(dāng)?shù)娜毕?，這是我們做藥物研發(fā)，中國產(chǎn)品走向世界的瓶頸?！?/span>一位在美國有著豐富臨床設(shè)計(jì)經(jīng)驗(yàn)的華人科學(xué)家告訴《知識分子》，他知道中國的試驗(yàn)結(jié)果后感覺很失落的?！笆且?yàn)椴鼙蚝屯醭剿麄冊谧鲞@個(gè)的時(shí)候非常希望試驗(yàn)?zāi)軌虺晒Γ瑤椭袊鴺淞⒁粋€(gè)標(biāo)桿，建立一座燈塔。如果成功的話，對于整個(gè)中國的臨床試驗(yàn)研究還是一個(gè)很大的推動(dòng)。而且這個(gè)藥本來我們也知道有一定成功的可能，機(jī)理方面是對得上路的。我們和美國FDA交流過，他們也認(rèn)為這個(gè)是屬于有可能成功的。而且在同一天，4月29號，美國的消息傳出來是成功的?！? 甘蔚，英國牛津大學(xué)人群健康系遺傳統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)研究員，《健康學(xué)人》公眾號（ID：healthcaresci）創(chuàng)始人。
Remdesivir in adults with severe COVID-19: a randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial The Lancet April 29, 2020
https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31022-9
NIH Clinical Trial Shows Remdesivir Accelerates Recovery from Advanced COVID-19 http://www.niaid.nih.gov
Remdesivir for COVID-19: challenges of underpowered studies. The Lancet April 29, 2020DOI:https://doi.org/10.1016/S0140-6736(20)31023-0
Gilead Sciences Statement on Positive Data Emerging From National Institute of Allergy and Infectious Diseases’ Study of Investigational Antiviral Remdesivir for COVID-19
http://investors.gilead.com/news-releases/news-release-details/gilead-sciences-statement-positive-data-emerging-national
Gilead Announces Results From Phase 3 Trial of Investigational Antiviral Remdesivir in Patients With Severe COVID-19-- Study Demonstrates Similar Efficacy with 5- and 10-Day Dosing Durations of Remdesivir --https://www.gilead.com/news-and-press
