王立銘：核酸分子的 “科幻” 用途 | 巡山報告
“智識前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘
在本期的生命科學(xué)·巡山報告中，“智識前沿學(xué)者”、浙江大學(xué)教授王立銘介紹了一種鏡像DNA合成系統(tǒng)，一種新型RNA遞送系統(tǒng)，以及兩項(xiàng)與減肥、衰老等人類健康相關(guān)的新進(jìn)展。
你好，我是王立銘。2021年9月6日，第31期《巡山報告》又和你見面了。這期巡山報告里，我將要為你重點(diǎn)介紹兩項(xiàng)最近發(fā)表的生命科學(xué)研究成果。這兩項(xiàng)研究都和核酸分子（也就是DNA和RNA）有關(guān)，聽起來也都挺 “科幻” 的。
鏡像DNA信息存儲
首先介紹的這項(xiàng)研究發(fā)表于2021年7月29日的《自然·生物技術(shù)》雜志，成果來自清華大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院的朱聽實(shí)驗(yàn)室。在這項(xiàng)研究里，科學(xué)家們利用鏡像生物學(xué)的技術(shù)，把人工合成的、自然界完全不存在的DNA分子，變成了信息存儲甚至是加密存儲的工具。[1]
首先要說一句，用DNA序列存儲信息本身是一個有很長歷史的概念。這道理也不難理解，我們知道DNA分子無非是A/T/C/G四種堿基分子按照某個特定順序首尾相連形成的鏈條。在生物體內(nèi)，這條長鏈按照三個相鄰堿基對應(yīng)一個氨基酸分子的方式，記錄蛋白質(zhì)分子的裝配信息，指導(dǎo)蛋白質(zhì)分子的生產(chǎn)。那么類似的，只要我們設(shè)計一套信息編碼方案，理論上能用DNA分子編碼任何信息。比如，兩個相鄰的堿基分子一共有4X4=16種組合，足以編碼0-9十個阿拉伯?dāng)?shù)字，我們可以規(guī)定AA對應(yīng)0，AC對應(yīng)1，等等。類似的，三個相鄰的堿基分子一共有4X4X4=64種組合，足以編碼26個英文字母，我們可以規(guī)定AAA對應(yīng)字母A，AAC對應(yīng)字母B，等等。這樣我們就可以把數(shù)學(xué)公式和英文文章寫成DNA序列。
在2017年，甚至有科學(xué)家把1878年拍攝的一段馬匹奔跑的小電影寫成了DNA序列并存儲在了細(xì)菌當(dāng)中 [2]。技術(shù)邏輯也是類似的?？茖W(xué)家們把小電影拆分成許多靜態(tài)圖像，每張圖像再拆分成許多個像素點(diǎn)，每個像素點(diǎn)對應(yīng)一個特定的灰度值（當(dāng)時的電影還不是彩色的），這樣一來小電影就能被拆解成一長串?dāng)?shù)字的特定排列。再按照上面的方法把它寫入DNA序列，然后化學(xué)合成這么一段DNA分子，轉(zhuǎn)入細(xì)菌，就可以了。
用這種方法存儲信息除了科幻之外，確實(shí)也有幾個潛在的好處。首先，信息的存儲和讀取分別可以靠DNA的化學(xué)合成和DNA測序來解決，而兩者的成本都在飛速降低，降低速度還超過了計算機(jī)領(lǐng)域著名的摩爾定律。還有，DNA分子作為信息介質(zhì)，存儲密度要遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于人類制造的基于電磁技術(shù)的存儲工具，比如硬盤，優(yōu)盤，磁帶等等。畢竟DNA分子存儲一個比特信息只需要幾個堿基分子。還有一個巨大的好處，就是以DNA形式存儲的信息，復(fù)制起來非常方便。比如說上面提到的這個DNA存小電影的研究，一旦把記錄電影信息的DNA轉(zhuǎn)入細(xì)菌體內(nèi)，那細(xì)菌每一次分裂繁殖，都會把DNA分子忠實(shí)的復(fù)制一份。人們只需要時不時加一點(diǎn)便宜的營養(yǎng)液，細(xì)菌就能替我們在幾小時時間里實(shí)現(xiàn)信息的指數(shù)級復(fù)制。
那鏡像DNA又是從何說起呢？
這又是另一個特別科幻的話題了。地球生物體內(nèi)部有許多重要的生物大分子，比如DNA，RNA，蛋白質(zhì)等等。你可能知道，這些生物大分子的組成單元，比如組成DNA的脫氧核糖核苷酸，組成RNA的核糖核苷酸，組成蛋白質(zhì)的氨基酸，都是有不對稱三維結(jié)構(gòu)的。就拿氨基酸分子來說，它的基本結(jié)構(gòu)可以看成一個不對稱四面體，中心是一個碳原子，上面連著四個化學(xué)基團(tuán)，分別是一個氨基、一個羧基、一個氫原子、和一個功能基團(tuán)。
這就意味著在三維世界里它們理論上應(yīng)該存在一個化學(xué)構(gòu)成完全一致、但是三維結(jié)構(gòu)正好是鏡像對稱的 “鏡像” 分子。這句話聽起來有點(diǎn)繞，我打個比方來說明一下。這就像你的兩只手，左手右手從大小、形態(tài)、組成結(jié)構(gòu)，甚至是膚色、皮膚質(zhì)地、掌紋指紋都是高度相似的。但兩只手的輪廓無法重合，如果你把兩只手手掌相對在一起，那么左右手恰好像在彼此照鏡子一樣。生物大分子也是一樣的，有左手DNA就有右手DNA，有左手蛋白質(zhì)就有右手蛋白質(zhì)。
很有意思的是，目前我們所知的所有地球生物都有非常嚴(yán)格而且專一的手性選擇，比如它們都選擇而且只選擇了右手DNA和左手蛋白質(zhì)來構(gòu)造生命活動。細(xì)胞內(nèi)部所有的配套設(shè)施，比如DNA復(fù)制，RNA轉(zhuǎn)錄，蛋白質(zhì)翻譯，以及這些生物大分子之間的彼此識別，統(tǒng)統(tǒng)都是以此為基礎(chǔ)。但既然生物大分子都是鏡像對稱的，那按理說生命活動選擇當(dāng)左撇子還是右撇子在物理學(xué)和化學(xué)的層面上，是沒有任何區(qū)別的。換句話說，鏡像世界里的生物——比如使用左手DNA和右手蛋白質(zhì)的生物——理論上是完全可以存在的?，F(xiàn)今所有地球生物的手性選擇，可能只是進(jìn)化開端的一次偶然。
那既然如此，就有很多人幻想是不是能在實(shí)驗(yàn)室里人工制造一個鏡像生物——至少是一個鏡像細(xì)胞出來。從原理上這肯定能做到，但技術(shù)上說卻難比登天。因?yàn)檫@種想象中的鏡像生物體內(nèi)所有生物大分子都和地球生物不同，無法用現(xiàn)成的生物材料，只能實(shí)驗(yàn)室人工制造。也就是說要制造一個鏡像生物，得人工把這個生物所需的所有生物大分子都合成和組裝起來才可以。這個任務(wù)至少在目前還是科幻級別的。
但朝這個方向，已經(jīng)有不少激動人心的進(jìn)展在發(fā)生。比如在2016年，清華大學(xué)的朱聽實(shí)驗(yàn)室就首先在實(shí)驗(yàn)室里走出了鏡像生物世界的一小步 [3]。他們?nèi)斯ず铣闪艘粋€由174個右手氨基酸組成的鏡像蛋白質(zhì)，一個小型的DNA聚合酶。然后他們又用這個鏡像世界里的DNA聚合酶，組裝生產(chǎn)了一小段（幾十個堿基組成的）鏡像世界里的左手DNA分子。換句話說，他們初步證明了鏡像生命的一個重要的功能——DNA復(fù)制——是可以實(shí)現(xiàn)的。
在剛剛發(fā)表的研究里 [1]，朱聽實(shí)驗(yàn)室進(jìn)一步把鏡像世界的DNA復(fù)制過程推進(jìn)到了實(shí)用的水平。他們這一次首先人工合成了一個由775個氨基酸組成的大號右手蛋白質(zhì)——也是目前人類合成的最大的鏡像蛋白質(zhì)——Pfu DNA聚合酶。這個新的鏡像DNA聚合酶比2016年那個版本復(fù)制能力和準(zhǔn)確度都有本質(zhì)的提升，能夠用來準(zhǔn)確地復(fù)制上千個堿基組成的鏡像DNA分子。考慮到地球生物體內(nèi)的大部分基因也就是這個長度，也就是說它們這套新的鏡像DNA合成系統(tǒng)已經(jīng)足夠未來的鏡像生物使用了。
那這套鏡像系統(tǒng)是不是也能用來存儲信息呢？當(dāng)然可以，研究者們干脆把法國生物學(xué)家路易斯.巴斯德在1860年的一段學(xué)術(shù)論文（也是第一篇提及鏡像生物學(xué)的論文）寫入了鏡像DNA分子當(dāng)中。原理大致和我們上面提到的用DNA存儲信息的方法類似，這里就不再展開了。
當(dāng)然你肯定會問，既然天然存在的右手DNA就能存信息，為啥要這么麻煩地使用左手鏡像DNA呢？
研究者們給出了兩個非常有意思的理由。第一個理由是信息存儲的穩(wěn)定性。地球生物都能制造切割天然右手DNA分子的酶，如果DNA分子在存儲環(huán)境里遭遇了這些酶，就會被逐漸切割破壞。而左手鏡像DNA是一種地球生物前所未見的新東西，根本就不會被地球生物識別和破壞，因此穩(wěn)定性能大大提高。研究者們還做了一個對比，把人工合成的兩段左手和右手DNA分別放到采集的環(huán)境水樣本里，天然右手DNA分子一天之后就檢測不到了，而鏡像左手DNA分子在一年后還能穩(wěn)定存在。
第二個理由就更有意義：鏡像左手DNA分子還能用來給信息加密。研究者們設(shè)計了一個很有趣的系統(tǒng)，先把巴斯德的那段學(xué)術(shù)論文用天然右手DNA編碼存儲，等于是明碼信息。同時他們把破解信息的秘鑰——簡單來說就是一串?dāng)?shù)字，告訴對方這段文字里的哪些位置上的字母應(yīng)該挑出來讀——存在一小段鏡像左手DNA里，然后把這些DNA混在一起。我們不妨假設(shè)這管DNA在非常時期就被當(dāng)成雞毛信秘密傳遞出去了，萬一被敵人截獲，就算敵人知道信息寫在DNA序列上，那他們也只能給天然右手DNA測序，發(fā)現(xiàn)原來是一段平平無奇的學(xué)術(shù)論文。只有我方才知道信息秘鑰其實(shí)是寫在鏡像左手DNA上的，通過特殊的測序方法讀取秘鑰 [4]，就能解讀出被加密的信息。
當(dāng)然了，在我看來這項(xiàng)研究更重要的價值還是在基礎(chǔ)生物學(xué)領(lǐng)域內(nèi)。研究者們第一次建立了一套有實(shí)用性的鏡像DNA復(fù)制系統(tǒng)，能夠?qū)崿F(xiàn)大多數(shù)鏡像基因的準(zhǔn)確復(fù)制。這套系統(tǒng)就為我們重建整個鏡像生物世界打開了大門。也許在不遠(yuǎn)的將來，我們就可以在試管里實(shí)現(xiàn)鏡像生物世界里的中心法則：鏡像DNA分子編碼基因，指導(dǎo)鏡像RNA分子的轉(zhuǎn)錄，鏡像蛋白質(zhì)的生產(chǎn)；甚至逐步逼近鏡像細(xì)胞的制造。這個研究方向的理論意義和應(yīng)用價值，我覺得會有無窮的想象空間。
新型RNA遞送系統(tǒng)
本期巡山要介紹的第二項(xiàng)研究，是一種新型的RNA遞送系統(tǒng)。
“RNA遞送系統(tǒng)”聽起來可能很不好理解，但實(shí)際上在過去這1-2年里我們沒少在新聞上看到它。有好幾種新冠疫苗的開發(fā)都離不開它。
這里簡單的做個回顧。目前國內(nèi)大多數(shù)人注射的新冠疫苗——比如來自科興、國藥、以及康泰的疫苗——都是所謂滅活疫苗。這類疫苗的開發(fā)生產(chǎn)比較簡單，就是在工廠里大量培育活的新冠病毒顆粒，然后用特殊的化學(xué)物質(zhì)（比如beta-丙內(nèi)酯）加以處理消滅病毒的生物學(xué)活性之后，把這些已經(jīng)沒有繁殖和致病能力的病毒尸體注射到人體中，激發(fā)針對新冠病毒的免疫反應(yīng)和免疫記憶。
除了這條路線之外，還有一個廣泛使用的思路，是把一段編碼新冠病毒表面刺突蛋白的DNA或者RNA分子送入人體細(xì)胞，讓人體自己生產(chǎn)出新冠刺突蛋白，這個蛋白在人體內(nèi)可以直接誘發(fā)針對此蛋白的免疫記憶。這樣當(dāng)真正的新冠病毒入侵之后，人體免疫系統(tǒng)可以快速識別其表面最顯著的特征，也就是那個刺突蛋白，并加以消滅。目前在歐美各國廣泛使用的、由德國BioNTech公司和美國輝瑞公司聯(lián)合開發(fā)的RNA疫苗，美國Moderna公司開發(fā)的RNA疫苗，都是這個原理。國內(nèi)康希諾公司，還有英國的阿斯利康公司，美國的強(qiáng)生公司分別開發(fā)上市的腺病毒載體疫苗，也是類似的邏輯。[5]
兩類疫苗的區(qū)別在于，用什么方法把編碼刺突蛋白的核酸分子送入人體細(xì)胞。其中兩種RNA疫苗是直接把編碼刺突蛋白的RNA分子送入人體。但RNA分子很不穩(wěn)定，而且還容易引起人體免疫系統(tǒng)的過度反應(yīng)，因此這兩家公司除了對RNA分子進(jìn)行了化學(xué)修飾以降低毒性，還用了一個脂質(zhì)納米顆粒把RNA分子包裹起來，遞送到人體中。這些納米顆粒進(jìn)入人體之后能夠和人體細(xì)胞膜融合，將內(nèi)部的RNA分子釋放進(jìn)入細(xì)胞，在那里指導(dǎo)新冠刺突蛋白的生產(chǎn)。
而幾種腺病毒載體疫苗的遞送方法有所不同，研究者們使用了某種天然存在的、能夠感染人體細(xì)胞的病毒，把編碼刺突蛋白的DNA片段放進(jìn)病毒當(dāng)中。這樣一來注射疫苗后，這些腺病毒可以感染人體細(xì)胞，將病毒內(nèi)部包裹的DNA輸送到人體細(xì)胞中，在那里，編碼刺突蛋白的DNA片段就可以開始工作了。
兩套遞送系統(tǒng)理論上都有很好的工作效率，新冠RNA疫苗和腺病毒載體疫苗也都已經(jīng)在不少國家廣泛使用了 [6]。但這兩套系統(tǒng)也都有自己的問題。
對人體來說，納米顆粒遞送系統(tǒng)本身就是個外來的入侵者，會引發(fā)比較嚴(yán)重的免疫反應(yīng)。這可能也是RNA疫苗整體不良反應(yīng)比例比較高的原因之一 [7]。而且脂質(zhì)納米顆粒的開發(fā)生產(chǎn)本身也不容易，納米顆粒的化學(xué)構(gòu)成、批量生產(chǎn)、質(zhì)量控制都是門檻很高的工作 [8]。
相比之下腺病毒作為天然存在的遞送系統(tǒng)，開發(fā)使用難度不大，但它也有自己的麻煩：人類社會中很大比例的人或早或晚都已經(jīng)被腺病毒感染過——這類病毒是引發(fā)人類感冒和其他呼吸道傳染病的常見病毒。這樣一來很多人已經(jīng)帶有對這類病毒的 “預(yù)存免疫”。再打腺病毒載體疫苗的話，可能還沒等遞送系統(tǒng)把編碼刺突蛋白的DNA送入人體細(xì)胞，這些載體就已經(jīng)被人體免疫系統(tǒng)第一時間消滅了，這當(dāng)然會影響這類疫苗的實(shí)際效果以及不良反應(yīng)比例。
本期巡山要介紹的這項(xiàng)研究，就提出了一種全新的RNA遞送系統(tǒng)。在未來，這套系統(tǒng)也許能用來開發(fā)新一代的新冠疫苗，以及更多種全新的病毒疫苗。這篇論文在2021年8月20日發(fā)表于《科學(xué)》雜志，研究者們來自美國布羅德研究所張鋒實(shí)驗(yàn)室 [9]。
這項(xiàng)研究的起點(diǎn)就很有意思?？茖W(xué)家們早就知道人類基因組上有很多所謂的逆轉(zhuǎn)錄元件，總長度占到了人類基因組DNA總長度的8%。這類DNA序列可以看成是真正意義上的 “自私的基因”，它們絕大多數(shù)對于人類來說都沒有什么生物學(xué)功能，少部分還會帶來疾病。在人類繁殖過程中，這類逆轉(zhuǎn)錄元件還會借機(jī)實(shí)現(xiàn)自己的瘋狂復(fù)制和繁殖。它們會首先轉(zhuǎn)錄生產(chǎn)一段RNA，然后再通過一個逆轉(zhuǎn)錄過程把這段RNA重新變成DNA并同時插入人類基因組的某個位置，從而實(shí)現(xiàn)自己拷貝數(shù)量的增加。
在極少數(shù)情況下，這些逆轉(zhuǎn)錄元件不光能夠在同一個細(xì)胞內(nèi)實(shí)現(xiàn)自身的復(fù)制繁殖，還能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞之間的 “穿越”，在更多細(xì)胞中實(shí)現(xiàn)擴(kuò)增。一個經(jīng)典的例子就是神經(jīng)細(xì)胞中的Arc基因。Arc也是一個逆轉(zhuǎn)錄元件，它除了能在細(xì)胞內(nèi)部通過逆轉(zhuǎn)錄方式復(fù)制繁殖，還能自己制造一個蛋白質(zhì)外殼，內(nèi)部包裹一些Arc RNA分子，形成一個類似病毒顆粒的結(jié)構(gòu)。這些類似病毒的顆粒能夠離開它誕生的細(xì)胞，進(jìn)入臨近細(xì)胞，在那里釋放出內(nèi)部的Arc RNA，重新開始新一輪的逆轉(zhuǎn)錄和繁殖復(fù)制。人們還發(fā)現(xiàn)，這個過程對于哺乳動物的神經(jīng)系統(tǒng)來說還起到了重要的調(diào)節(jié)作用。[10]
結(jié)合剛剛討論的現(xiàn)有新冠疫苗技術(shù)路線，你應(yīng)該很容易想到，Arc這套系統(tǒng)其實(shí)是一個天然的RNA遞送系統(tǒng)。你看，同一段Arc基因，一方面能生產(chǎn)Arc蛋白質(zhì)分子，組裝出類似病毒的微型顆粒；一方面能生產(chǎn)Arc RNA，被裝入類病毒顆粒內(nèi)部保護(hù)起來。然后這種顆粒還能離開細(xì)胞入侵新的細(xì)胞，并在那里釋放出內(nèi)部的RNA。如果這套系統(tǒng)能進(jìn)一步優(yōu)化提高遞送效率，同時讓它能夠自由遞送各式各樣的RNA分子，那這套遞送系統(tǒng)是可以有很廣闊的應(yīng)用空間的。包括用來做疫苗，這個我們后面再展開。
研究者們于是就在小鼠和人類基因組里做DNA序列分析，試圖尋找更多類似Arc的逆轉(zhuǎn)錄元件。它們很快把焦點(diǎn)鎖定在一個叫Peg10的逆轉(zhuǎn)錄元件上。這個Peg10和Arc的基因序列有相似性，也能形成類似病毒的微型顆粒，產(chǎn)量還要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于Arc。而且和Arc一樣，也能在內(nèi)部包裹自己的RNA（Peg10 RNA）。
在這個基礎(chǔ)上，研究者們做了兩個重要的技術(shù)改進(jìn)。首先他們想看看這套系統(tǒng)能不能遞送除了自己RNA之外的其他任意一段RNA。結(jié)果證明是可以的，關(guān)鍵在于想要遞送的RNA序列兩端，要連上一段特殊的不編碼蛋白質(zhì)的核酸序列。你可以把這段多加上去的核酸序列看成是Peg10微型顆粒的“船票”，只有看到這段序列它才會把RNA分子結(jié)合并包裹起來。其次研究者們還引入了除蛋白外殼和內(nèi)部RNA分子之外的第三個元件，水皰性口炎病毒的包膜蛋白VSVg，它能夠促進(jìn)細(xì)胞膜融合，幫助類病毒顆粒進(jìn)入新細(xì)胞。
剛剛我的描述有點(diǎn)太細(xì)節(jié)了，可能不太好理解，我們再通過結(jié)果來反推一下。
在這三個元件同時工作的時候，細(xì)胞會生產(chǎn)出一批非常類似病毒的微型顆粒。這些微型顆?？梢苑殖扇龑?，最內(nèi)部是一段RNA分子，它可以是人們想要遞送的任何一段RNA，只需要在它序列兩端加上一段特殊的“船票”序列就可以。中間是Peg10蛋白質(zhì)分子組成的蛋白質(zhì)殼，緊緊包裹和保護(hù)了內(nèi)部的RNA。最外部是一層脂質(zhì)膜，膜上鑲嵌著包膜蛋白VSVg，這個蛋白質(zhì)分子幫助這些微型顆粒識別、結(jié)合和入侵更多的人體細(xì)胞。特別值得注意的是，研究者們還發(fā)現(xiàn)來自病毒的VSVg還能被替換成一個人體細(xì)胞本來就生產(chǎn)的蛋白質(zhì)SYNA，進(jìn)一步降低這些微型顆粒引起人體免疫反應(yīng)的概率。新細(xì)胞入侵完成后，微型顆粒內(nèi)部的RNA分子被釋放出來，在這些細(xì)胞內(nèi)部開始新的生命活動。
這套由三個元件構(gòu)成的RNA遞送系統(tǒng)，被研究者們恰如其分地命名為“SEND”，就是遞送的意思。研究者們用了不少方法證明這套系統(tǒng)的通用性和效率，他們證明這套系統(tǒng)能夠隨心所欲地裝入想要遞送的RNA分子，高效率地進(jìn)入大量細(xì)胞內(nèi)部，然后在細(xì)胞內(nèi)部啟動新蛋白質(zhì)的生產(chǎn)。我們可以想象，這套系統(tǒng)的應(yīng)用空間是非常廣闊的。剛剛我們討論的疫苗開發(fā)當(dāng)然是一個方向，SEND系統(tǒng)能夠起到類似RNA疫苗的脂質(zhì)納米顆粒，以及腺病毒載體疫苗的腺病毒載體的作用，將一段RNA——比如說就是新冠病毒的刺突蛋白基因——送入人體細(xì)胞，激發(fā)免疫反應(yīng)。相比后兩種現(xiàn)有的系統(tǒng)，SEND系統(tǒng)的一大優(yōu)勢是它的外層和中層都是人體原有的蛋白質(zhì)構(gòu)成的，因此引起人體過激免疫反應(yīng)的可能性就大大降低了，相應(yīng)的可能也會降低疫苗不良反應(yīng)出現(xiàn)的概率。
除此之外，這套系統(tǒng)應(yīng)該也能用來開發(fā)基因治療和基因編輯藥物。
傳統(tǒng)上，在基因治療的臨床探索中，不管是想要遞送一段基因序列進(jìn)入人體細(xì)胞，還是遞送一套編輯基因的工具進(jìn)入人體細(xì)胞，脂質(zhì)納米顆?；蛘卟《救匀皇亲畛Ｓ玫膬深愡f送工具。比如在2021年7月，Intellia公司開發(fā)的基因編輯藥物NTLA-2001公布了初步臨床數(shù)據(jù)，它通過脂質(zhì)納米顆粒將一套基因編輯工具遞送到肝臟細(xì)胞中，破壞其中一個名叫TTR的基因，治療一種名叫 “轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性” /ATTR的罕見遺傳疾病 [11]。另一家基因治療領(lǐng)域的先驅(qū)公司Editas公司在開發(fā)的一款治療先天性黑蒙/LCA的基因編輯藥物，是通過一個病毒載體把基因編輯工具遞送到人的眼睛深處，改變視網(wǎng)膜細(xì)胞中的某個特定基因。這款藥物也在2020年初開始進(jìn)入人體試驗(yàn) [12]。這套新出現(xiàn)的SEND系統(tǒng)，應(yīng)該也能在基因治療領(lǐng)域有自己的用武之地。
兩項(xiàng)和人類健康有關(guān)的新進(jìn)展
除了上面介紹的兩項(xiàng)非?？苹玫难芯恐猓€有兩項(xiàng)和人類健康有關(guān)的研究我認(rèn)為也值得一提。但是因?yàn)槠蓿@里我就只好簡單說說，等年底巡山報告年度總結(jié)的時候我再展開。
第一項(xiàng)研究發(fā)表于2021年7月30日的《科學(xué)》雜志 [13]。來自美國賓州大學(xué)醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)讓老鼠過量表達(dá)一個名叫TSLP（胸腺基質(zhì)淋巴細(xì)胞生成素）的蛋白質(zhì)，會讓小鼠更不容易發(fā)胖，血脂降低、脂肪肝減輕，血糖改善。
一個蛋白能讓老鼠減肥，這本身沒什么奇怪的。但這項(xiàng)研究的獨(dú)特發(fā)現(xiàn)在于，這些老鼠并沒有少吃，也沒有多消耗熱量。研究者們注意到這些小鼠的皮毛總是油光發(fā)亮，越來越油膩，專門分析了毛發(fā)之后他們才意識到，這些小鼠之所以會減肥，是因?yàn)樾∈蟮钠ぶ俜置诹舜罅康闹荆ㄟ^這個途徑把多余的熱量排出了體外！這是一個從未被想到過的減肥新途徑，傳統(tǒng)上說一想到減肥人們想到的無非是 “管住嘴，邁開腿”，一是少吃，二是多運(yùn)動多消耗。而這項(xiàng)研究提示我們，還有一個新思路也許可以考慮，那就是讓多余的脂肪通過皮脂腺釋放出來。這個思路有點(diǎn)像一大類降血糖藥物——SGLT2抑制劑——的作用機(jī)理。這類藥物并不會主動干預(yù)人體的血糖調(diào)節(jié)，而是作用在腎臟，減弱腎臟回收血糖的能力，讓多余的糖分干脆通過尿液排出體外。這類藥物除了能夠有效地降低血糖，近年來人們還發(fā)現(xiàn)它們對心血管疾病有很好的保護(hù)作用 [14]。
另一項(xiàng)研究發(fā)表在同一期的《科學(xué)》雜志 [15]。以色列希伯來大學(xué)的科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，小鼠在衰老過程中，一個負(fù)責(zé)促進(jìn)血管新生的信號分子——血管內(nèi)皮生長因子/VEGF——的濃度會持續(xù)降低。因此推測這個分子可能是驅(qū)動衰老的原因之一。他們反過來在小鼠肝臟里人為提高了VEGF的活性，發(fā)現(xiàn)小鼠的年齡提高了差不多40%。這是一個非常驚人的提升，相當(dāng)于人類平均壽命從80提高到了110多歲。相比之下，之前被廣泛認(rèn)為最有效的延長壽命的手段，飲食控制或者說節(jié)食，在小鼠模型里的延壽效果也不到30% [16]。
重要的是，不光活得長，這些老鼠的整體健康情況也有了系統(tǒng)性的提升。比如內(nèi)臟脂肪變得沒那么多了、皮下脂肪變得沒那么少了；肝臟、肌肉、骨骼、免疫系統(tǒng)都更年輕；得腫瘤的可能性也降低了。也許在未來，重塑血管系統(tǒng)會成為人類抵抗衰老、永葆青春的方向之一。
好了，這就是本月的巡山報告。下個月6號，我繼續(xù)為你巡山。
制版編輯 | 盧卡斯
