乙肝會迎來完全被治愈的一天嗎？
撰文 | 黃宇翔（密歇根大學(xué)博士生）
責(zé)編 | 常春藤
1981年，默沙東公司研發(fā)的一代乙肝疫苗Heptavax-B通過美國食品藥品管理局（FDA）審批上市。
同一時期的中國，乙肝泛濫的情況要嚴峻許多。北京醫(yī)科大學(xué)陶其敏醫(yī)生順著將乙肝病毒滅活制備疫苗的思路，于1975年7月1日研制出中國第一支血源性乙肝疫苗（這一疫苗根據(jù)誕生日期被命名為“7571”）。由于經(jīng)費短缺無法支持在黑猩猩中開展動物實驗，1975年8月29日，陶其敏醫(yī)生挺身而出，勇敢地在自己身上注射“7571”疫苗——“7571”疫苗最終大獲成功。
但血源性疫苗價格昂貴，同時仍然有潛在的安全隱患。隨著重組蛋白革命的風(fēng)潮在20世紀70年代末興起，乙肝疫苗研究者開始將希望寄托于分子生物學(xué)技術(shù)。與此同時，加州大學(xué)伯克利分校的Randy Schekman教授發(fā)現(xiàn)蛋白分泌通路在單細胞生物面包酵母中高度保守。
于是，在利用重組DNA技術(shù)開發(fā)新型HBV疫苗的跑道上，默沙東公司、百健公司和法國巴斯德研究所三只團隊展開了激烈的角逐，最終由默沙東公司拔得頭籌，開發(fā)的酵母重組蛋白疫苗Recombivax于1986年獲批上市。這便是第二代乙肝疫苗。
二代乙肝疫苗安全性更高，生產(chǎn)成本低廉，顯著加快了在乙肝疫苗人群中的普及速度。時任默沙東公司總裁的Roy Vagelos博士于1989年做出了一個偉大的決定，將默沙東公司的二代乙肝疫苗生產(chǎn)線以低廉的價格贈送給深受乙肝折磨的中國（具體細節(jié)讀者可點擊查看王丹紅老師所撰寫的《羅伊·瓦杰洛斯博士的禮物：為了一個沒有乙肝的中國》）。
在疫苗強大力量的加持下，從20世紀90年代開始乙肝病毒的母嬰傳播被顯著阻斷：在短短20年的時間里，中國由母嬰傳播導(dǎo)致的乙肝病例下降了97%。
但是抗擊乙肝的戰(zhàn)役還遠遠沒有結(jié)束，到了2015年中國依然有8000萬左右的乙肝病毒感染者，其中包含2280萬的育齡婦女。因此，盡管乙肝疫苗非常有效，中國在2015年左右依然每年有5萬名左右的嬰兒一出生就不幸感染了乙肝病毒。
這就促使南方醫(yī)科大學(xué)的侯金林醫(yī)生發(fā)起了“小貝殼”項目（Shield Project）。根據(jù)侯金林醫(yī)生的設(shè)想，通過“小貝殼”移動應(yīng)用程序，全國的醫(yī)生們可以實時監(jiān)測乙肝病毒攜帶者在懷孕期間的病毒活躍水平，從而指導(dǎo)高傳染性媽媽們在懷孕期間服用抗病毒藥物，并且在寶寶剛出生時一邊通過被動免疫的方式注射抗體抵御乙肝病毒，另一方面及時注射疫苗幫助寶寶盡快建立起抵御乙肝病毒的“免疫軍隊”。
截至2019年2月，全中國已經(jīng)有124家醫(yī)院加入了“小貝殼”項目，對阻斷乙肝病毒母嬰傳播的保護率高達99.1%。
但對于目前全球范圍內(nèi)約2.6億的乙肝感染者來說，打疫苗已為時過晚。乙肝病毒并不會立刻殺死自己的宿主細胞，但在慢性感染的狀態(tài)下，肝細胞一面承擔(dān)著高強度的代謝任務(wù)，一面承受著病毒寄生施加的壓力。在這種長期“內(nèi)卷”的狀態(tài)下，肝功能的衰退在所難免引發(fā)肝??；而在這種“養(yǎng)蠱”環(huán)境下少數(shù)發(fā)生癌變的細胞由于更加適應(yīng)惡劣的生存條件，最終的“蠱王”有可能演變?yōu)楦伟?/span>
幸運的是，經(jīng)過幾代科學(xué)家的努力，盡管乙肝目前還很難被“治愈”，但在很大程度上可以得到有效控制。說到乙肝的治療，就不得不提抗病毒治療的“絕代雙驕”——干擾素和核苷類似物。
20世紀五六十年代，糖皮質(zhì)激素類藥物曾被應(yīng)用于治療肝炎，但人們逐漸意識到激素類藥物雖然在治療甲型肝炎中有一定作用，但在抗擊乙型肝炎的戰(zhàn)場上不僅毫無用武之地，反而對于病情有害。
1981年，香港科學(xué)家林鉅津、黎青龍與法國合作者經(jīng)過嚴謹?shù)呐R床試驗，正式為乙肝激素療法蓋棺定論。
1957年，病毒學(xué)家Alick Isaacs和Jean Lindenmann發(fā)現(xiàn)了一種具有抗病毒效應(yīng)的新型細胞因子，將其命名為“干擾素”。
干擾素很快被視作“抗病毒的青霉素”，被人們寄予厚望。1976年，美國國立衛(wèi)生研究院的Harry Greenberg等人首次在三名病情嚴重的慢性乙肝病人中嘗試腹腔注射從人血中純化出的干擾素。持續(xù)數(shù)月的干擾素治療取得了奇效：三位患者體內(nèi)的乙肝病毒擴增都得到了抑制，三人血清中乙肝表面抗原HBsAg水平都顯著下降，其中有兩人更是呈現(xiàn)出從“大三陽”到“小三陽”的血清學(xué)轉(zhuǎn)換。可惜由于干擾素難以被批量生產(chǎn)，相關(guān)的臨床試驗被暫時擱置。
20世紀80年代中期，隨著干擾素基因被克隆，將干擾素應(yīng)用于乙肝治療的興趣再次被點燃。
盡管嚴重的副作用（尤其是精神類疾病方面）始終伴隨著干擾素的使用，為期一年的干擾素注射治療能夠?qū)?0%~30%的慢性乙肝病人體內(nèi)乙肝病毒形成有效打擊。盡管由于cccDNA的存在，干擾素治療并不能完全清除體內(nèi)寄生的乙肝病毒，但經(jīng)此一劫患者體內(nèi)殘余的乙肝病毒也仿佛是被“嚇破了膽”，面對免疫系統(tǒng)的圍剿從此“杯弓蛇影”，不再能對肝器官形成實質(zhì)性的威脅。
1986年6月，美國食品藥品管理局批準將干擾素α-2b應(yīng)用于乙肝治療。
20世紀90年代，羅氏公司的科學(xué)家通過在重組干擾素蛋白上添加聚乙二醇修飾，極大地增加了重組干擾素在體內(nèi)的穩(wěn)定性，使得干擾素注射的頻率由原先的每天一次降低到每周一次，所需的療程也由52周縮減到了24周。
但由于其較強的副作用，干擾素療法并不適用于所有人，尤其是處在圍產(chǎn)期的孕婦。
那么在上文提到的“小貝殼”項目中，推薦乙肝感染孕婦口服的“抗病毒藥物”究竟是什么呢？
埃默里大學(xué)化學(xué)家Schinazi
1989年，加拿大一家名為BioChem的生物技術(shù)公司吸引了埃默里大學(xué)化學(xué)家Raymond Schinazi的注意力。
BioChem的科學(xué)家研發(fā)了一種用于抗擊HIV病毒的新型核苷類似物。Schinazi注意到BioChem這一新型的合成產(chǎn)物是包含了“左旋”分子和“右旋”分子的混合物。出于化學(xué)家的直覺，Schinazi猜測如果把這組對映異構(gòu)體分離開，可能會得到更具生物學(xué)活性的化合物。
他立刻與同事Dennis Liotta開展合作，嘗試分別純化出BioChem公司合成的混合物中的“左旋”分子和“右旋”分子。
對于核苷類似物，Schinazi心中有著深深的執(zhí)念：在尋找新型癌癥化療藥物的探索過程中，他的博后導(dǎo)師William Prusoff合成了一種名為“碘苷”（Idoxuridine, IDU）的胸腺嘧啶核苷類似物。不久之后，美國國立衛(wèi)生研究院的眼科醫(yī)生Herbert Kaufman意外地發(fā)現(xiàn)這種失敗的抗癌藥物在治療由病毒感染導(dǎo)致的皰疹性角膜病變中效果驚人，從此核苷類似物正式登上了抗病毒治療的舞臺。
Prusoff的博后弟子鄭永齊（Yung-Chi Cheng）在探究核苷類藥物抑制病毒機制發(fā)現(xiàn)，以“碘苷”為代表的胸腺嘧啶核苷類似物大顯神威的關(guān)鍵，是它們可以被病毒的胸腺嘧啶激酶誤認作胸腺嘧啶，進而可以作為“搗亂分子”嵌入剛剛復(fù)制一半的病毒DNA，導(dǎo)致病毒DNA復(fù)制的意外中斷。
因此，當(dāng)艾滋病在80年代爆發(fā)之際，在研發(fā)抗擊HIV藥物的過程中，胸腺嘧啶核苷類似物被寄予厚望：這其中自然少不了Schinazi活躍的身影。
Schinazi驚喜地發(fā)現(xiàn)一種名為齊多夫定（Zidovudine, AZT）的胸腺嘧啶核苷類似物能有效抑制HIV病毒的逆轉(zhuǎn)錄酶活性，但在人體中毒性較大。當(dāng)Schinazi還在謹慎地探索齊多夫定的毒副作用時，競爭者David Barry捷足先登，關(guān)于AZT作為抗艾藥物的申請于1987年3月在得到FDA批準，從而奪走了“第一款艾滋藥物研發(fā)者”的榮光。
Schinazi很不甘心，立志要臥薪嘗膽研發(fā)出比AZT更加安全有效的抗艾新藥。
而被他寄予厚望的新目標，并不是胸腺嘧啶核苷類似物，而是四種常見含氮堿基之外的異類：硫代胞苷類似物（簡稱3TC，又被稱為拉米夫定，Lamivudine）。Schinazi驚喜地發(fā)現(xiàn)拉米夫定優(yōu)秀的抑制HIV病毒表現(xiàn)，最終如愿以償?shù)卦?995年將拉米夫定推向抗艾市場。
但與此同時，Schinazi的師兄鄭永齊還發(fā)現(xiàn)拉米夫定在細胞系中對于乙肝病毒的增殖也具有抑制效果，很快被推進到臨床——拉米夫定可以口服，副作用明顯低于干擾素注射，超過50%的病人在服用后病情得到緩解。最終，拉米夫定于1998年獲得FDA批準被用于慢性乙肝感染的治療。
但拉米夫定卻存在兩個巨大的缺陷：首先是耐藥性的產(chǎn)生，在拉米夫定巨大的選擇壓力下，那些DNA聚合酶不會結(jié)合拉米夫定的乙肝病毒在患者體內(nèi)迅速獲得巨大的生存優(yōu)勢，進而導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生——超過半數(shù)的乙肝患者在服藥三年內(nèi)都會產(chǎn)生耐藥性；其次，拉米夫定只能抑制病毒的復(fù)制，而不能將乙肝病毒斬草除根。因此一旦停藥，蟄伏已久的乙肝病毒就會迅速卷土重來——終生的服藥需求為患者帶來了巨大的經(jīng)濟負擔(dān)。
一位病毒學(xué)家、一位化學(xué)家和一位創(chuàng)業(yè)者組成的“黃金鐵三角”默契配合，聯(lián)手為克服第一個問題找到了近乎完美的解決方案。
病毒學(xué)家Erik De Clercq，圖片來自kuleuven.be
在德國合作者Fritz Eckstein的邀請下，比利時魯汶大學(xué)的病毒學(xué)家Erik De Clercq在1976年來到德國哥廷根參加一小群核酸化學(xué)家組織的會議。
Clercq本來只想成為一名醫(yī)生，對于做研究并不感興趣。但就讀醫(yī)學(xué)院期間，在極富感染力的免疫學(xué)家Piet De Somer再三建議下開始嘗試科研。Somer在研制脊髓灰質(zhì)炎疫苗的過程中一戰(zhàn)成名，并且在干擾素被發(fā)現(xiàn)后迅速跟進，從而將Clercq帶入了干擾素和抗病毒研究領(lǐng)域。
受到默沙東公司Maurice Hilleman關(guān)于“核酸激發(fā)干擾素分泌”發(fā)現(xiàn)的影響，Hilleman在斯坦福大學(xué)Thomas Merigan實驗室開展博后研究期間，系統(tǒng)性地研究不同類型的寡聚核酸分子（由德國化學(xué)家Fritz Eckstein提供）刺激干擾素分泌的效果。
Anthonin Holy，圖片來自radio.cz
會議中一位特殊的演講者吸引了Clercq：來自捷克斯洛伐克有機化學(xué)和生物化學(xué)研究所的Anthonin Holy癡迷于核酸化學(xué)，但工作的重要性并沒有得到單位同事們的注意。受困于窘迫的經(jīng)費狀況，Holy買不到足夠用于研究核酸成分的酶——為此他在實驗室飼養(yǎng)毒蛇，從而能從蛇毒中純化實驗材料。
Clercq主動找到Holy，為他慷慨提供所需的試劑。Holy也投桃報李，定期將自己新合成的核苷類似物寄給Clercq進行抗病毒活性的測量。
不到一年的時間，兩人的合作就結(jié)出了豐碩的果實：他們發(fā)現(xiàn)核苷類似物DHPA是一種廣譜的抗病毒化合物，從此開啟了他們長達數(shù)十年的科學(xué)合作。
隨著艾滋病的暴發(fā)在80年代成為全球公共衛(wèi)生問題，Clercq和Holy也加入了抗艾藥物研發(fā)的大軍。1986年，他們在腺苷的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上合成了具有抑制HIV病毒復(fù)制功效的化合物PMEA。
可是，將一個藥物通過臨床試驗最終推向市場造福大眾，是一個需要大量人力物力的漫長過程。Clercq和Holy都沒有這個能力。
企業(yè)家John Martin的加入至關(guān)重要。Martin從事化學(xué)科研出身，此時在百時美施貴寶公司領(lǐng)導(dǎo)抗病毒藥物的開發(fā)。Martin很看好PMEA用于艾滋病治療的前景，主動聯(lián)系了Clercq和Holy——三人相談甚歡，大有相見恨晚的感覺。當(dāng)Martin于1990年開始掌舵初生的生物技術(shù)公司吉利德時，也將這項合作帶到了新東家。
在后續(xù)的研究中，三人組所領(lǐng)導(dǎo)的團隊發(fā)現(xiàn)PMEA較強的腎毒性令其在抗艾藥物開發(fā)的途中遺憾出局。但PMEA能在相對較低的劑量有效抑制乙肝病毒，使得三人組的注意力轉(zhuǎn)移到了乙肝藥物的開發(fā)。
1992年，Holy發(fā)現(xiàn)只需要在PMEA的支鏈上額外添加一個甲基，所得的PMPA分子也能有效抑制乙肝病毒擴增。而PMPA還有更廣為人知的另一個名字：替諾福韋（Tenofovir）。
替諾福韋的水溶性較差，吉利德的科學(xué)家在它的側(cè)鏈添加了兩個富馬酸分子，得到水溶性更好的富馬酸替諾福韋酯（簡稱TDF）。
臨床三期結(jié)果表明，76%的“大三陽”感染者在服用TDF后病毒復(fù)制被抑制，93%的“小三陽”感染者服用TDF后有響應(yīng)，同時三年內(nèi)沒有觀察到一例耐藥性的產(chǎn)生。
2008年，用于慢性乙肝治療的TDF正式獲批，商品名“韋瑞德”（Viread）。
在TDF的基礎(chǔ)上，吉利德的科學(xué)家進一步優(yōu)化了替諾福韋側(cè)鏈上的基團，發(fā)現(xiàn)當(dāng)把富馬酸替換為艾拉酰胺時，整個分子不僅在血液中更加穩(wěn)定了，而且還能被肝細胞主動吸收，從而極大降低了需要口服的劑量——這一分子學(xué)名叫做“替諾福韋艾拉酚胺”，簡稱TAF。
2016年，TAF的臨床三期結(jié)果公布，藥效與TDF相似，但低劑量用藥為患者們帶來了一個重要的福音：腎毒性顯著降低了——2016年底，TAF正式獲批上市，商品名“韋立德”（Vemlidy）。
除此之外，百時美施貴寶開發(fā)的恩替卡韋（Entecavir）、Idenix制藥公司（2014年被默沙東公司收購）開發(fā)的替比夫定（Telbivudine）作為可以抑制乙肝病毒逆轉(zhuǎn)錄過程的核苷類藥物紛紛加入了抗擊乙肝的戰(zhàn)斗中。
遺憾的是，盡管抗擊乙肝的武器庫中有這么多琳瑯滿目的藥物，我們目前還只能做到阻止乙肝病毒的復(fù)制，無法將其完全清除。絕大多數(shù)的患者肝細胞表面依然可以檢測到乙肝表明抗原HBsAg。
進一步開發(fā)新型藥物，還需要對于乙肝病毒的特性取得更加深刻的認識。
值得注意的是，相比于歐美國家，中國的乙肝患者數(shù)目更多，更加急切地盼望能根治乙肝病毒的新藥。
隨著中國生命科學(xué)基礎(chǔ)科研水平的飛速增長，中國的乙肝研究也開始騰飛。近些年來，中國科學(xué)家在乙肝基礎(chǔ)研究領(lǐng)域做出了兩項創(chuàng)新性研究。
乙肝病毒是如何感染宿主細胞的？人體中有各種各樣的細胞類型，為什么乙肝病毒偏偏選擇把感染擴增的“基地”選擇在肝細胞？
在乙肝病毒被鑒定后的將近50年時間里，這個問題始終是一個乙肝研究的黑洞。
人們推測乙肝病毒侵染的細胞特異性來源于乙肝病毒表面抗原與人體肝細胞表面特定的“受體蛋白”的結(jié)合，但這個假想的“受體蛋白”究竟具體是什么卻一直是一個謎團。
這背后的一大原因在于，乙肝病毒體外研究在技術(shù)上是非常困難的。
在鑒定出“澳抗”后不久，Baruch Blumberg團隊的Scott Mazzur就試圖在體外擴增乙肝病毒，但屢次嘗試都以失敗告終。
原來，乙肝病毒雖然在體內(nèi)詭計多端，橫行霸道，可一旦被安置在體外環(huán)境下培養(yǎng)就立刻變得非常嬌貴，只能侵染剛剛被分離出的原代肝細胞——而且同一批肝細胞分裂幾次，細胞膜表面的“受體蛋白”仿佛就神秘消失了。缺少了這個“里應(yīng)外合”的關(guān)鍵幫手，乙肝病毒面對自己欺負慣了的肝細胞一下子便無可奈何。
乙肝病毒在體外的拉胯表現(xiàn)可苦了希望深入了解乙肝病毒侵染機制的研究者們。1987年，紐約大學(xué)的George Acs團隊費盡氣力終于研制出了一種能夠讓乙肝病毒實現(xiàn)擴增的細胞系：既然乙肝病毒無法自己攻克傳代肝細胞系細胞膜構(gòu)成的“堡壘”，研究者干脆將乙肝病毒DNA轉(zhuǎn)入HepG2肝癌細胞系中。一旦進了細胞內(nèi)部，乙肝病毒DNA就能迅速占領(lǐng)細胞核，合成出成千上萬的病毒顆粒。鄭永齊與Schinazi有關(guān)拉米夫定對乙肝病毒增殖效果的研究，就是借助了George Acs團隊開發(fā)的這一細胞系。
但這一系統(tǒng)的原理決定了它并不能幫助研究者尋找肝細胞特有的乙肝病毒受體蛋白。
北京生命科學(xué)研究所研究員李文輝
2007年，李文輝在北京生命科學(xué)研究所（NIBS）建立自己的實驗室，向這一科學(xué)難題發(fā)起了挑戰(zhàn)。
要想找到乙肝病毒受體，首先得有個乙肝病毒能侵染的細胞模型。2002年法國科學(xué)家通過對一份肝癌病人的凍存細胞進行誘導(dǎo)分化，獲得了能被乙肝病毒穩(wěn)定侵染的肝細胞系HepaRG。因此，如果李文輝能培養(yǎng)出大量的HepaRG細胞系，就有可能從中純化出神秘的“乙肝病毒受體”。
可是，HepaRG細胞系的誘導(dǎo)分化過程比較麻煩，所需要的時間也比較長，使用起來遠不如常用的細胞系方便。
那有沒有可能從實驗動物的肝細胞中找到合適的模型呢？
奇怪的是，乙肝病毒仿佛就是為人體細胞“量身定制”似的，除了黑猩猩以外在其他靈長類動物中都無法引發(fā)肝炎癥狀，對于小鼠這樣的小型動物更是鞭長莫及。
中國科學(xué)家們在80年代發(fā)現(xiàn)一種與靈長類親緣關(guān)系較近的小型動物樹鼩（Tupaia belangeri）的肝細胞能被乙肝病毒感染（盡管只會引起輕微的肝炎癥狀，但這說明樹鼩的肝細胞表面存在乙肝病毒受體（關(guān)于樹鼩乙肝模型的背景介紹請詳見饒毅老師《肝炎研究的突破與科研體制的改革》一文）。
1996年，德國的研究者在此基礎(chǔ)上更進一步，發(fā)現(xiàn)體外培養(yǎng)的樹鼩肝細胞不會像人類肝細胞一樣輕易失去乙肝病毒受體，能夠穩(wěn)定地被乙肝病毒侵染。
因此，李文輝將希望寄托在了樹鼩肝細胞上。
同時，基于一段已知會與肝細胞表面結(jié)合的乙肝表明抗原片段，李文輝團隊通過把其中的兩個氨基酸替換為亮氨酸類似物（L-Photo-Leucine）將這一抗原片段改造為了一個分子探針。當(dāng)受到紫外光線照射時，這一分子探針上的亮氨酸類似物能與附近的蛋白質(zhì)形成共價鍵連接。
李文輝團隊將探針從樹鼩肝細胞中純化出來，通過質(zhì)譜學(xué)方法檢測探針上連接的蛋白質(zhì)，最終鑒定出了肝細胞表面被乙肝病毒“買通”的內(nèi)應(yīng)——鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運蛋白（NTCP）。
在體外細胞中異源表達NTCP蛋白，就為乙肝病毒的侵染打開了大門——從此研究者們再也不用為缺少乙肝病毒感染模型發(fā)愁了。
同時，研究者也將NTCP蛋白作為靶點，設(shè)計能抑制乙肝病毒侵染肝細胞的新型乙肝藥物。目前，由德國生物技術(shù)公司MYR（于2020年12月被吉利德以11.5億歐元的價格收購）開發(fā)的NTCP抑制劑Hepcludex已經(jīng)于2020年7月在歐洲被批準上市，進一步豐富了人類抗擊乙肝的武器庫。
憑借鑒定乙肝受體蛋白NTCP的貢獻，李文輝博士榮獲2021年度乙肝研究領(lǐng)域的最高獎項——Baruch Blumberg獎。李文輝團隊也在積極推進NTCP抑制劑的臨床試驗，未來我們也許將會看到國產(chǎn)NTCP抑制劑的問世。
免疫系統(tǒng)與乙肝病毒的斗爭是一場持久戰(zhàn)。
在慢性乙肝病毒感染長期的消耗過程中，人體的天然免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)都會陷入疲勞，無力對抗聲勢浩大的乙肝病毒。
而干擾素治療之所以有效，我們可以想象成是為人體免疫系統(tǒng)空降了一群生力軍，它們不僅能立刻投入戰(zhàn)斗，還可以動員已經(jīng)偃旗息鼓的免疫軍隊重新振作起來。
復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院袁正宏教授
但干擾素治療并不總是所向披靡，只能給一部分病人帶來病癥上的緩解。這主要是由于乙肝病毒能夠千方百計地阻撓免疫系統(tǒng)抵抗病毒的作戰(zhàn)能力。比如復(fù)旦大學(xué)醫(yī)學(xué)院的袁正宏團隊就發(fā)現(xiàn)，血液中的乙肝病毒在被巨噬細胞吞食之后，能憑借表面抗原HBsAg干擾巨噬細胞的JNK信號通路，摧毀巨噬細胞的持續(xù)作戰(zhàn)能力。
再比如說，袁正宏團隊還發(fā)現(xiàn)，乙肝病毒的DNA聚合酶可以抑制肝細胞感受外源DNA物質(zhì)入侵的cGAS-STING通路，阻斷受感染的肝細胞向免疫系統(tǒng)發(fā)出求救信號。
不過，在正面戰(zhàn)場受到乙肝病毒壓制的不利情況下，在肝器官的“病毒占領(lǐng)區(qū)”，還有一群令人意想不到的“敵后武裝力量”，默默地支持著對抗乙肝感染的艱苦斗爭，從而換來了干擾素治療30%左右的響應(yīng)率。
在人體的肝器官中，有三分之一的細胞屬于肝非實質(zhì)細胞（liver nonparenchymal cells，簡稱LNPC細胞）。LNPC沒有承擔(dān)繁重的代謝任務(wù)，表面也不表達NTCP蛋白，因此不會受到乙肝病毒猛烈進攻。但身處病毒感染陰云籠罩的肝器官，LNPC并沒有置身事外——袁正宏團隊發(fā)現(xiàn)，在干擾素的刺激下，LNPC的細胞工廠被動員起來，大量合成抗病毒分子，再通過一種被稱作“外泌體”（exosome）的囊泡將寶貴的“抗病毒補給物資”輸送到水深火熱的肝實質(zhì)細胞中。
這一發(fā)現(xiàn)豐富了人們對于干擾素作用機制的認識：原來干擾素不僅能在正面戰(zhàn)場抗擊乙肝，還能夠深入敵后，通過將抗病毒分子包裝在外泌體中支持肝細胞的抗病毒斗爭。
對于乙型肝炎這一公共衛(wèi)生威脅，世界衛(wèi)生組織在2016年制定了“2030年消除乙肝計劃”：目標在全球范圍降低90%新發(fā)乙肝數(shù)量，降低65%由乙肝導(dǎo)致的死亡人數(shù)。
2020年10月，中國5歲兒童乙肝病毒感染率首次降至1%以下，標志著“十三五”衛(wèi)生健康改革發(fā)展取得了階段性勝利。
但抗擊乙肝的戰(zhàn)斗還遠遠沒有結(jié)束。
乙肝病毒的分子生物學(xué)特點決定了它很難像丙型病毒那樣被徹底治愈：乙肝病毒的DNA在感染人體肝細胞以后，會形成cccDNA盤踞在細胞核內(nèi)——這是一種類似于“微型染色體”形態(tài)的DNA，現(xiàn)有治療手段難以根除。有研究者認為，將其沉默，也被認為可以消除乙肝危害。
也有研究者嘗試通過基因編輯技術(shù)來從根源上消除乙肝病毒，在高效的CRISPR技術(shù)問世以后，通過CRISPR系統(tǒng)清除cccDNA火速成為一個熱門的研究方向。但使用這一方法仍舊有多個重大問題未解決，近期還不大可能用于臨床。
醫(yī)學(xué)專家認為，聯(lián)合一種以上的治療方法，抑制病毒感染和復(fù)制，以及利用免疫效應(yīng)，將可能推進乙肝治愈。
版權(quán)聲明
本專欄由《世界科學(xué)》與“賽先生”共同推出，本篇報道部分內(nèi)容參考了“乙型肝炎慢性化的多重新機制及治療策略研究”，該項目主要由復(fù)旦大學(xué)袁正宏等人完成。本文參考文獻略去，如需參考文獻請與作者聯(lián)系。
