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饒毅：如何發(fā)現(xiàn)新藥

2020/04/11
導讀
人類對于藥物的認識起源很早，可能動物就有尋找藥物的跡象。
圖源：pixavay.com

撰文 | 饒毅

人類對于藥物的認識起源很早，可能動物就有尋找藥物的跡象。

但是，藥物作用的現(xiàn)代科學研究不出三百年，事實上大部分主要在二十世紀，雖然十九世紀后期也有一些。藥物的科學研究與人類對于化學的認識和生理學的理解密切相關。化學分析和化學合成困難的時代，難以分析和產生新的藥物。生理學基礎缺乏的時代，難以合理藥物設計。

一百年前，德國科學家厄立希建立了現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)和研究的第一個范式。今天仍然被普遍應用。
 
一、藥物作用的研究

目前認為蘇格蘭出生的海軍軍醫(yī)James Lind（1716-1794）首創(chuàng)了嚴格檢驗藥物作用的記錄。長期出海的人會出現(xiàn)壞血病，有人認為桔子或檸檬有治療作用。1747年，Lind在Salisbury號英國軍艦上用12位水手進行了對照試驗，每組兩人，第一組用蘋果汁、第二組食品添加劑硫酸、第三組醋、第四組海水、第五組桔子和檸檬、第六組大麥湯。他的結果顯示：第五組有效，第一組稍有改善。他從海軍退役后，發(fā)表了這些結果（Lind，1753）。Lind不是提出壞血病治療方法的第一人，但他是第一位進行藥物效果對照試驗者。1799年，德國科學家Adolph Friedrich Nolde （1764-1813）提出驗證藥物療效需要動物和人體試驗，要有正常人也要有病人，而且需要避免病人知道用藥情況而有偏見（Muscholl，1995）。

德國化學家Friedrich Gren (1760-1798)于1791年提出藥物學（Materia Medica）和藥理學的區(qū)別：描述和收集藥物為藥物學，研究藥物作用的科學為藥理學。德國醫(yī)生Johann Christian Reil (1759-1813)于1799年發(fā)表《未來藥理學原則》一文，列出8項原則：需要好的常識、有質疑精神，研究需要標準化，用病人做研究也同樣，實驗需要可以經常、在同樣條件下那個重復，一個藥物應該單獨檢驗、不宜與其他合用，作用應該特異、而非含糊，需要直接經歷觀察藥物作用，藥理學名稱需要清晰（Reil，1799；Gaw，2016）。

法蘭西學院生理學家Fran?ois Magendie (1783-1855)從1831年起先在動物做藥物實驗，按動物得到能夠預計效果之后再在人身上做試驗，以生理學途徑建立了實驗藥理學。他的學生Claude Bernard (1813–1878)對美洲筒箭毒作用和一氧化碳結合血紅蛋白的研究也同樣從生理途徑研究藥理學。這樣不僅研究藥物作用機理，也推動生理學原理研究。

德國科學家Rudolf Buchheim (1820–1879)在藥物學的基礎上，建立了實驗室，1865年正式命名為藥理學研究所為世界上第一次獨立的藥理學研究所，他培養(yǎng)了九十多個學生（Habermann，1974；Jansone et al. ，2016）。他的學生Oswald Schmiedeberg (1838-1921)培養(yǎng)了來自二十多個國家一百二十多位學生，讓藥理學傳遍世界。他的美國學生John Jacob Abel (1857-1938)留學德國7年，1891年成為美國第一位藥理學教授、1893年成為美國第一位藥理系主任，創(chuàng)辦了《生物化學雜志》（JBC）和《藥理學與實驗治療學雜志》（JPET）。Schmiedeberg的學生Hans Horst Meyer (1853-1939)最著名的工作是提出全身麻醉藥的藥效與其脂溶性相關，可能是因為全麻藥融在細胞脂膜而干擾神經細胞的功能。
 
二、化學治療

猶太裔德國科學家Paul Ehrlich（厄立希，1854-1915）推動藥理學的實驗治療學發(fā)展，催生了“化學治療”。


厄立希中學開始對科學感興趣，特別是化學。比他大九歲的表哥Carl Weigert（1845-1904）是病理學家，曾帶還是中學生的厄立希去實驗室看細胞染色。因德國的大學可以學生自由轉學，厄立希去過多個大學，從Breslau開始，轉Strasbourg、Breslau、Leipzig。他接觸到解剖學家Heinrich Wilhelm von Waldeyer（1836-1921）、化學家Adolf von Baeyer（1835-1917，合成靛藍染料）、病理學家Julius Cohnheim（1839-1884），遇到過當時還籍籍無名的鄉(xiāng)村醫(yī)生Robert Koch（1843-1910）。在醫(yī)學院期間，他研究了多種染料對組織、細胞的染色。23歲時，厄立希發(fā)表第一篇論文“苯胺染料及其顯微技術中應用的知識貢獻”（Ehrlich，1877）。24歲時發(fā)表醫(yī)學博士論文題為“組織染色的理論與實踐貢獻”，第一部分為“染色的化學概念”，第二部分“苯胺染料及其化學、技術、組織學關系”（Ehrlich，1878），認為染色是化學反應、不是物理吸附，染色的特異性與染料的化學結構有關。生物化學反應動力學專家、米曼方程式提出者Leonor Michaelis（1875-1949）認為厄立希在其博士論文就意識到外源物質通過化學結合細胞的物質是染色的本質，預見了側鏈學說（Michaelis，1919）?？茖W史家Maria-Louise Eckmann認為這一思想貫穿厄立希一生的研究（Eckmann，1959）。

醫(yī)學院畢業(yè)后后厄立希到柏林的Charité醫(yī)院工作十年，在血液學方面做出重要發(fā)現(xiàn)。厄立希研究了機體對氧的需求，提出氧化還原與染色的關系。他的論文預示他今后的“側鏈學說”：在活的原生質中，特異的結構有（化學）核負責細胞特異的功能，核外結合側鏈，其原子和原子復合體僅僅起著對細胞輔助的重要性，但一般對關鍵活性不重要（Ehrlich，1885）。

1882年，Koch發(fā)現(xiàn)結核桿菌后，厄立希訪問了Koch的實驗室，發(fā)明了結核桿菌的染色方法。1885年厄立希在Charité醫(yī)院的科室負責人去世，換了領導后，厄立希與其關系很不好。厄立希也患了結核，1888年病假后未回Charité醫(yī)院。痊愈后，他在岳父資助下，自己開實驗室，研究過可卡因，也研究了植物毒素。

1890年秋，當年的鄉(xiāng)村醫(yī)生的Koch已因為發(fā)現(xiàn)炭疽桿菌和結核桿菌而成為微生物學權威。他邀厄立希到其柏林的Moabit市立醫(yī)院任職。Koch建立“傳染病研究所”。1890年，研究所的Emil von Behring和北里柴三郎在抗體研究突破之后，厄立希也在抗體研究有重要貢獻。1896年厄立希得到支持建立“血清研究和檢驗研究所”，1899年，厄立希的研究所搬到法蘭克福，改名為實驗治療研究所。研究所也支持和培養(yǎng)了英國藥理學家Henry Dale（1875-1968）等重要科學家。

厄立希對現(xiàn)代藥物治療學的作用，不亞于他對免疫學的作用。在理論上，他與“受體”概念的發(fā)展有關。在實踐上，他提出可以篩選類似的化學分子，從中找到只殺感染病菌、而不影響人的藥物，開創(chuàng)了化學治療（chemotherapy）：經典的化學治療是用合成的化學分子直接作用于感染的病原菌（Dale，1960）。
 
三、藥物分子化學結構
與生物學活性的關系

厄立希在組織學、免疫學和藥理學等多方面做出了重要的貢獻。他的化療工作與另兩方面有聯(lián)系。他首先集中精力的第一個領域是染色（Ehrlich，1956），組織染色這是他發(fā)現(xiàn)一些細胞的基礎，但他也研究過結合病原菌的染料，他認為分子結合是治療的必要基礎。他的第二個領域是免疫（Ehrlich，1959），而研究過程中對于受體的概念和治療的經驗，也為他第三個領域化學治療打下了伏筆（Ehrlich，1960）。篩選化學分子的方法成為現(xiàn)代藥物工業(yè)的基礎。

厄立希的表哥Carl Weigert是第一位用染料染細菌的科學家。這是厄立希從染料角度開始研究藥物的緣由之一。與染料一樣，藥物作用需要直接接觸的概念在厄立希之前已經知道。1881年，厄立希發(fā)現(xiàn)亞甲藍可以染細菌（Ehrlich，1881）。1884年丹麥科學家Christian Gram (1853-1938) 發(fā)明了對細菌分類迄今仍非常有用的革蘭氏染色法。1885年，厄立希發(fā)現(xiàn)亞甲藍注射到活體動物后染色神經系統(tǒng)（Ehrlich，1885）。1890年，他和Arthur Leppman (1854-1897)用亞甲藍治療神經和風濕病（Ehrlich and Leppman，1890）。1891年，Paul Guttmann (1834-1893)和厄立希認為：亞甲藍在體外可染導致瘧疾的瘧原蟲，而亞甲藍注射入體內可以進到紅細胞，那么就有理由用亞甲藍治療瘧疾。因此他們試了給兩位病人（21歲的男仆和57歲的水手）注射亞甲藍，都起了一定作用（Guttmann and Ehrlich，1891）。不過其作用不如當時已經有的奎寧，所以沒有推廣，但給Ehrlich以后做化學治療打下了基礎。1902年，厄立希和日本來的志賀潔(Kiyoshi Shiga，1871–1957)系統(tǒng)地篩選了幾百種合成化合物對動物感染的治療作用（Felsenfeld，1957）。1904年，他們發(fā)現(xiàn)錐蟲紅可以治療錐蟲感染，但錐蟲會出現(xiàn)抗藥性（Ehrlich and Shiga，1904）。

藥物構效關系的研究由德國和英國科學家所開創(chuàng)（Ehrlich，1898）。1859年，德國化學家Carl Stahlschmidt（1831-1902）發(fā)現(xiàn)士的寧分子甲基化后，不再引起肌肉強直，而如筒箭毒的毒性（Stahlschmidt，1859）。英國愛丁堡大學的有機化學家Alexander Crum Brown （1838-1922）和Thomas Fraser（1841-1920）在此基礎上合成一系列化合物，發(fā)現(xiàn)化學結構與生物學活性的關系（Crum-Brown and Fraser，1868，1869）。

厄立希是第一位利用已知的藥效關系，而發(fā)明藥物篩選方法（Riethmiller， 2005）。
 
四、藥物分子的篩選

厄立希的方法分兩步：首先找到一個有治療作用的化學分子（現(xiàn)在稱為先導化合物），第二步是對它進行化學修飾和改造，獲得一大批衍生分子，通過篩選找到作用最佳、副作用最弱的分子（Ehrlich，1907；1910）。厄立希的方法迄今仍然廣泛使用（Kaufmann，2008）。

導致非洲昏睡病的錐蟲，是厄立希首創(chuàng)方法的應用領域。當時錐蟲病研究主要是法國巴黎的巴斯德研究所、英國利物浦的熱帶醫(yī)學學院和德國法蘭克福的Georg-Speyer研究所。當時找到三類治療錐蟲病的分子：二苯甲胺類染料(其中副臺紅效果最好)、聯(lián)苯胺（其中以錐蟲紅最佳）、砷劑（Ehrlich，1907）。應用砷劑治療錐蟲病是發(fā)現(xiàn)瘧原蟲導致瘧疾的法國醫(yī)生Alphonse Laveran (1845–1922)。他也發(fā)現(xiàn)非洲嗜睡病的病因是錐蟲。1903年，他發(fā)現(xiàn)砷劑對錐蟲病有作用，但在體內效果不佳，可與錐蟲紅聯(lián)合用藥（Ehrlich，1906）。1905年，在英國利物浦熱帶醫(yī)學院工作的加拿大醫(yī)生Harold Thomas（1875-1931）與同事Anton Breinl（1880-1944）發(fā)現(xiàn)含砷的化合物atoxyl在動物實驗中對錐蟲病有作用(Thomas and Breinl，1905)。

1903年，厄立希和志賀潔也曾試過atoxyl，但在試管中沒有觀察到其對錐蟲的作用，因而放棄了。在得知英國的結果后，厄立希決定尋找相關的新分子，試圖得到治療作用更好、毒性更低的藥物（Ehrlich，1910）。

Atoxyl是由當時在法國Montpellier大學工作的Antoine Béchamp（1816-1908）所合成的，他認為其化學結構是砷酸和苯胺的酰胺（Béchamp，1863）。厄立希與Alfred Bertheim (1879-1914)發(fā)現(xiàn)atoxyl其實是對氨基苯砷酸（Ehrlich and Bertheim，1907; Ehrlich，1907）。雖然是同分異構體，這兩種結構有相當大的差別。


在理解了atoxyl的正確結構后，厄立希和Bertheim進行了結構修飾，制造了一大批化合物。因為氨基在苯環(huán)對面位置，所以很容易修飾。例如，在氨基上加乙酰得到arsacetin（亦稱acetylatoxyl）得到306分子，其治療作用提高，在小鼠可達百分之百（Ehrlich，1907），但有其他毒性。他們還合成了其他分子，并檢測了其對錐蟲病的治療作用，有些如408（偶砷苯基甘氨酸）作用提高、副作用減少。


1905年，德國動物學家Fritz Schaudinn (1871–1906) 和 醫(yī)生Erich Hoffmann (1868–1959)發(fā)現(xiàn)梅毒的致病原因是梅毒鉤端螺旋體，Hoffmann建議厄立希試用砷劑治療梅毒。厄立希忙于錐蟲病，在1907和1909年沒進行過梅毒的治療，但把自己已有的砷劑給發(fā)現(xiàn)淋病病原體的朋友Albert Neisser (1855-1916)，請他在梅毒的猴子模型上檢驗治療作用，給Neisser的分子之一是606（第六批化合物的第六個分子），Neisser沒有發(fā)現(xiàn)其治療作用。

在錐蟲病治療告一段落后，也有了日本北里柴三郎推薦的學生秦佐八郎（Sahachiro Hata，1873-1938）到厄立希實驗室做助手，厄立希決定專注梅毒治療（Ehrlich，1910）。1909年秦佐八郎用兔的梅毒模型篩選厄立希研究所已有的砷劑。他發(fā)現(xiàn)：606具有顯著的治療梅毒的作用（Ehrlich and Hata，1910）。1907年厄立希研究所的Bertheim就合成了的606，化學名稱為二羥基二氨基聯(lián)砷苯（亦稱arsphenamine，胂凡納明，商品名Salvarsan）。但等到秦佐八郎才發(fā)現(xiàn)其治療梅毒的作用。經過更多的動物實驗和人類試驗后，厄立希和秦佐八郎于1910年在“內科學大會”報告606的作用，引起極大反響，各地立即有很多要求進行進一步試驗。廣泛的驗證證明606確實有治療梅毒的作用，其推廣使得五年內歐洲的梅毒減少到一半。不過也有人反對應用，俄國東正教曾認為梅毒是神對不道德者的處罰，不應該治療。


606也有副作用和其他問題。1914年，合成了水溶性較好、副作用較小的914。1930年，發(fā)現(xiàn)厄立希實驗室以前合成的599效果更好。自此至青霉素應用之前，599是治療梅毒的最常用藥物。

厄立希于1906年提出“魔彈”的概念：理想的魔彈是只對病原體有親和力并起損害或殺傷作用，而對人體沒有親和力、亦無損傷作用（Ehrlich，1906）。606是一例，914、599更符合。

606開創(chuàng)了抗生素革命（Gensini, Conti and Lippi，2007；Bosch and Rosich，2008）。1932年，德國的Gerhard Domagk（1895-1964）用厄立希同樣方法篩選治療細菌性感染的過程中，發(fā)現(xiàn)含磺胺的紅色染料可以治療小鼠的鏈球菌感染。他于1935年發(fā)表這些結果，這一分子以后商品名為百浪多息，代表磺胺類抗生素的誕生。

1928年9月3日，英國倫敦圣瑪麗醫(yī)院的Alexander Fleming (1881-1955)旅游回實驗室后發(fā)現(xiàn)在一個培養(yǎng)皿中葡萄球菌生長在一邊，而另外一邊出現(xiàn)了霉菌感染，靠近霉菌的培養(yǎng)基上面沒有葡萄球菌生長。他注意到這一偶然現(xiàn)象，進一步研究發(fā)現(xiàn)特定的霉菌（青霉菌）可以產生對熱不敏感的分子，抑制一些種類的細菌（但不抑制其他細菌）的生長。青霉菌分泌的抑菌分子，被德國移民英國的猶太科學家Ernst Chain (1906-1979)和澳大利亞移民英國的Howard Florey (1898-1968) 以及他們的同事最有效的提取。1940年5月25日，他們用部分純化的分子在小鼠實驗證明有效，以后進一步得到驗證，他們稱其中的化療物質為“青霉素”（Chain et al.，1940）。1941年1月他們第一次將青霉素用于人的細菌感染，觀察到了顯著的治療作用，以后被一系列試驗所驗證（Abraham et al.，1941）。經過一系列工作，他們和同事最終獲得了純化的青霉素。
 
五、藥物篩選小結

抗菌藥物極大改善了人類生存狀況。經濟發(fā)展帶來的整體進步、疫苗和抗生素可能是二十世紀人類壽命顯著提高的三個最主要原因。厄立希參與了其中兩方面的工作，抗體和抗菌藥物，特別是在抗菌藥物發(fā)明方面有開創(chuàng)性研究。

厄立希之前的科學家認識到藥物分子需要直接結合其作用的對象（如抗菌藥物需要結合病原菌），厄立希研究染料對病原菌的作用，其他人先發(fā)現(xiàn)砷劑的作用。厄立希確定有效砷劑的分子結構式，通過改造它獲得衍生化合物，得到作用更強、副作用更小的藥物。青霉素的特異性遠高于砷劑，更符合所謂魔彈的描述。青霉素可以治療一批當時常見的病原菌感染，是人類的福音。其后鏈霉素（Schatz, Elizabeth and Waksman，1944）、氯霉素（Ehrlich et al.，1947）、紅霉素（McGuire et al.，1952）、慶大霉素（Weinstein et al.，1963）等等如雨后春筍不斷被發(fā)現(xiàn)，使很多感染性疾病得到了控制。

雖然今天有更多的尋找藥物的方法，但二十世紀初所用的藥物篩選方法仍然沿用至今，為合理藥物設計的重要方法之一。
 
《生物學概念與途徑》2020年版第八章 “篩選”之一部分。該章其他內容為遺傳篩選，以生物鐘為例。
 
注1：Gren 于1790年創(chuàng)辦德國《物理學雜志》，Reil 于1795年創(chuàng)辦德國《生理學雜志》

注2：Meyer指導和影響過四位諾獎得主：1934的George Hoyt Whipple （1878-1976）, 1936的Otto Loewi (1873-1961), 1938的Corneille Heyman (1892-1968) 和1947的 Carl Ferdinand Cori (1896-1984)。Ehrlich的老師Adolf von Baeyer獲1905年諾貝爾化學獎、Robert Koch獲1905年諾貝爾生理或醫(yī)學獎。Alphonse Laveran因為發(fā)現(xiàn)瘧原蟲而獲1905年諾貝爾生理或醫(yī)學獎。厄立希因為在免疫學的貢獻于1908年獲諾貝爾醫(yī)學獎。Gerhard Domagk獲1939年諾貝爾生理或醫(yī)學獎。Fleming、Chain和Florey獲1945年諾貝爾生理或醫(yī)學獎。

  
參考文獻
Abraham EP, Chain E, Fletcher CM, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA and Florey HW (1941) Further observations on penicillin. Lancet 238:177-189.
Béchamp A (1863) De l’action de la chaleur sur l’arséniate d’aniline et de la formation d’un anilide de l’acide arénique. Comptes rendus Academie des Sciences 56:1172-1175.
Bosch F and Rosich (2008) The contributions of Paul Ehrlich to pharmacology: a tribute on the occasion of the centenary of his Nobel prize. Pharmacology 82:171-179.
Chain E, Florey HW, Gardner AD, Heatley NG, Jennings MA, Orr-Ewing J and Sanders AG (1940) Penicillin as a chemotherapeutic agent. Lancet 239:226-228.
Crum-Brown A and Fraser TR (1868) On the connection between chemical constitution and physiological action; Part I.-on the physiological action of the salts of the ammonium bases derived from strychnia, brucia, thebaia, codeia, morphia, and nicotia. Journal of Anatomy and Physiology 25:224-242.
Crum-Brown A and Fraser TR (1869) On the connection between chemical constitution and physiological action; Part II.-on the physiological action of the ammonium bases derived from atropia and conia. Journal of Anatomy and Physiology 25:693-739.
Dale HH (1960) Introduction. Collected Work of Paul Ehrlich, edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London.
Domagk G (1935) Ein Beitr?g zür Chemotherapie der bakteriellen Infektionen. Deutsche medizinische Wochenschrift 61:250-253.
Drews J (2004) Paul Ehrlich: magister mundi. Nature Reviews Drug Discovery 3:797-801. 
Eckmann M-L (1959) Die Doktorarbeit Paul Ehrlichs und ihre Bedeutung für die Geschichte der his?tologischen Fdrbung, Dissertation, University of Hamburg.
Ehrlich P (1877) Beitr?ge zur Kenntnis der Anilinfarbung und ihrer Verwendung in der mikroskopischen Technik. Archiv für mikroskopische Anatomie  13:263-277.
Ehrlich P (1878) Beitr?ge zur Tjeorie und Praxis der histologischen F?rbung. Thesis, Leipzig University. (Contributions to the Theory and Practice of Histological Staining, pp. 65-98, Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume 1, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London, 1956).
Ehrlich P (1881) über das Methylenblau`und seine klinisch-bakterioskopische Verwertung. Zeitschrift für klinische Medizin 2:710-713 (in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 287-289, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London).
Ehrlich P (1885) Zur biologischen Verwertung des Methylenblau. Centralblatt für die medicineschen Wissenschaften 23:113-117 (in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 497-499, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London).
Ehrlich P (1898) über die Beziehungen von chemische Constitution, Vertheilung und pharmakologischer Wirkung, lecture to Verein für innere Medicin, Berlin12 December 1898, reported in Münchener medizinische Wochenschrift 45:1654-1655, published in full in Internationale Beitr?ge zur innere Medicin: Ernst von Leyden zur Feier seines 70-j?hrigen Geburtstages, am 20 April 1902, gewidmet von seinen Freunden und seinen Schülern (Berlin: Hirschwald) Volumn 1, pp645-679, translated into English by Bolduan C in 1906, also in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London. 
Ehrlich P (1901) Die Seitenkettentheorie und ihre Gegner. Münchener medizinische Wochenschrift 18:2123-2124.
Ehrlich P (1906) Address delivered by Paul Ehrlich at the dedication of the Georg-Speyer-Haus. in Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 53-63 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London. 
Ehrlich P (1907) Chemotherapeutic studies on Trypanosomes. The Third Harben Lectures. Journal of the Royal Institute of Public Health 15:449-456 (in Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 130-134 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London).
Ehrlich P (1910) Closing notes to the experimental chemotherapy of spirilloses. in Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 282-309 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London. 
Ehrlich P (1912) über Laboratoriumsversuche und klinische Erprobung von Heilst-offen. Chemiker Zeitung 36:637-638.?
Ehrlich P (1913) Chemotherapeutics: science, principles, methods and results. Lancet ii:445–451 (Chemotherapie. Proceedings of the 17th Congress of Medicine 505-518).
Ehrlich P (1956) Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London.
Ehrlich P (1959) Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume II. Immunology and Cancer Research. Pergamon Press, London.
Ehrlich P (1960) Collected Work of Paul Ehrlich, edited by F Himmelweit. Volume III. Chemotherapie. Pergamon Press, London.
Ehrlich P and Hata S (1910) Die Experimentelle Chemotherapie der Spirillosen （Syphilis, Rückfallfieber, Hühnerspirillose, Framb?sie）, Springer, Berlin.
Ehrlich P and Leppmann A (1890). über schmerzstillende Wirkung des Methylenblau. Deutsche medizinische Wochenschrift 16:493-494 (in Ehrlich P (1956) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 555-558, edited by F Himmelweit. Volume I, Histologie, Biochemie und Pathoogie. Pergamon Press, London). 
Ehrlich P and Shiga K (1904) Farbentherapeutisch Versuche bei Trypanosomenerkrankung. Berliner klinische Wochenschrift 41:329-362. 
Ehrlich P and Bertheim (1907) über p-Aminophenylarsins?ure. Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 40:3292-3297.
Ehrlich J, Bartz QR, Smith RM, Joslyn DA and Burkholder PR (1947) Chloromycetin, a new antibiotic from a soil actinomycete. Science 106:417.
Fleming A (1929) On the antibacterial action of cultures of a penicillium, with special reference to their use in the isolation of B. influenzae. British Journal of Experimental Pathology 10:226-236. 
Gensini GF, Conti AA and Lippi D (2007) The contributions of Paul Ehrlich to infectious disease. Journal of Infection 54:221-224.
Gram HC (1884) über die isolierte F?rbung der Schizomyceten in Schnitt- und Trockenpr?paraten. Fortschritte der Medizin 2:185-189. English translation in Brock TD (1999) Milestones in Microbiology 1546-1940 (2nd ed). pp. 215-218, ASM Press.
Guttmann P and Ehrlich P (1891) über die Wirkung des Methylenblau bei Malaria. Berliner klinische Wochenschrift 28:953-956 (in Ehrlich P (1960) Collected Papers of Paul Ehrlich, pp. 15-20 edited by Himmelweit F, Marquardt M and Dale H. Volume III, Chemotherapie. Pergamon Press, London).
Habermann ER (1974) Rudolf Buchheim and the beginning of pharmacology as a science. Annual Review of Pharmacology 14:1-9.
Jansone B, Kuum M and Maciulaitis R (2016) Pharmacology in Estonia, Latvia and Lithuania: from historical roots to nowadays achievements.   Pharmacological Research 113:723-730.
Jolliffe DM (1993) A history of the use of arsenicals in man. Journal of the Royal Society of Medicine 86:287-289. 
Kaufmann SHE (2008) Paul Ehrlich: founder of chemotherapy. Nature Reviews Drug Discovery 7:373.
Kristiansen JE (1989) Dyes, antipsychotic drugs, and antimicrobial activity. Fragments of a development, with special reference to the influence of Paul Ehrlich. Danish Medical Bulletin 36:178-185.  
Lind J (1753) A Treatise of the Scurvy in Three Parts. Containing an Inquiry into the Nature, Causes and Cure of that Disease, together with a Critical and Chronological View of what has been published on the subject. Sands, Murray and Cochran, Edinburgh.
Lloyd NC, Morgan H, Nicholson BK and Ronimus RS (2005) The composition of Ehrlich's salvarsan: resolution of a century-old debate. Angewandte Chemmie International Edition 44:941-944.
McGuire JM, Bunch RL, Anderson RC, Boaz HE, Flynn EH, Powell HM, and Smith JW (1952) Ilotycin, a new antibiotic. Antibiotics and Chemotherapy (Northfield, Illois) 2:281-283.
Michaelis L (1919) Naturwissenschaften 7:165.
Muscholl E (1995) The evolution of experimental pharmacology as a biological science: the pioneering work of Buchheim and Schmiedeberg. British Journal of Pharmacology 116:2155-2159.
Reil JC (1799) Beitr?g zur den Prinzipien für jede künftige Pharmakologie (Contribution tot he Principles of a Future Pharmacology). R?schlands Mag 3:26-64.
Riethmiller S (2005) From Atoxyl to Salvarsan: searching for the magic bullet. Chemotherapy 51:234-242.
Rubin RP (2007) A brief history of great discoveries in pharmacology: in celebration of the centennial anniversary of the founding of the American Society of Pharmacology and Experimental Therapeutics. Pharmacological Reviews 59:289-359.
Schatz A, Elizabeth B and Waksman SA (1944) Streptomycin, a substance exhibiting antibiotic activity against gram-positive and gram-negative bacteria. Experimental Biology and Medicine 55:66-69.
Schaudinn FR and Hoffmann E (1905) Vorl?ufiger Bericht über das Vorkommen von Spirochaeten in syphilitischen Krankheitsprodukten und bei Papillomen. Arbeiten aus dem kaiserlichen Gesundheitsamtes (Berlin) 22:527-534. 
Stahlschmidt (1859) Beitr?ge zur Kenntniss des Strychnins und des Brucins. Poggendorff’s Annalen der Physik und Chemie 108:513-547.
Thomas HW and Breinl A (1905) Report on trypanosomes, trypanosomiasis and sleeping sickness. Memoirs of the Liverpool School of Tropical Medicine 16:1-95.
Weinstein MJ, Luedemann GM, Oden EM, Wagman GH, Rosselet JP, Marquez JA, Coniglio CT, Charney W, Herzog HL and Black J (1963) Gentamicin, a new antibiotic complex from micromonospora. Journal of Medicinal Chemistry 6:463-464.
Williams KJ (2009) The introduction of “chemotherapy” using arsphenamine-the first magic bullet. Journal of the Royal Society of Medicine 102:343-348.
Winau F, Westphal O and Winau R (2004) Paul Ehrlich-in search of the magic bullet. Microbes Infection 6:786-789.



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遺傳和分子神經生物學家、北京大學講席教授、北京大學理學部主任、《知識分子》主編
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