FDA加速批準(zhǔn)阿爾茨海默癥新藥上市，為何引發(fā)爭議？
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當(dāng)?shù)貢r(shí)間6月7日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）宣布批準(zhǔn)渤健（Biogen）公司研發(fā)的阿爾茨海默癥新藥阿杜卡瑪單抗（aducanumab，商品名Aduhelm）上市，但需要繼續(xù)研究該藥的臨床效果 [1]。
阿爾茨海默癥（Alzheimer’s disease，AD），俗稱 “老年癡呆癥”，是一種最常見的神經(jīng)退行性疾病，老齡化社會(huì)中阿爾茨海默癥的家庭負(fù)擔(dān)和社會(huì)負(fù)擔(dān)日益受到關(guān)注。目前，美國約有600萬阿爾茨海默癥，我國學(xué)者研究估算中國60歲及以上人群中阿爾茨海默病患者983萬人。
這是FDA自 2003 年以來首次批準(zhǔn)用于治療阿爾茨海默癥的新藥，消息一經(jīng)傳出即引發(fā)完全不同的評(píng)論。FDA是世界上最為權(quán)威的藥品監(jiān)管部門之一，此舉被一些業(yè)內(nèi)人士評(píng)價(jià)為 “自砸金字招牌”，而且 “危害巨大”。也有專業(yè)人士認(rèn)為，這一加速批準(zhǔn)的案例，實(shí)際上是改變了一些重大而未滿足需求疾病的審批思維，將對(duì)相關(guān)疾病的研究產(chǎn)生很大的促進(jìn)作用。
那么，為何FDA批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗會(huì)引發(fā)如此巨大的爭議呢？
阿爾茨海默病的致病機(jī)理至今成謎，比較主流的病因包括β淀粉樣蛋白假說、tau蛋白假說、神經(jīng)炎癥假說等。在工業(yè)界，圍繞β淀粉樣蛋白假說的新藥研發(fā)已經(jīng)持續(xù)20年，但始終未能通過臨床試驗(yàn)的驗(yàn)證。
阿杜卡瑪單抗就是一款針對(duì)β淀粉樣蛋白靶點(diǎn)的人源化單克隆抗體藥物，機(jī)理是通過選擇性地與阿爾茨海默癥患者大腦中的淀粉樣蛋白沉積結(jié)合激活免疫系統(tǒng)，將沉積的蛋白清除出患者大腦。
此前，阿杜卡瑪單抗的兩項(xiàng)全球三期臨床試驗(yàn)被渤健及合作公司衛(wèi)材叫停，因?yàn)榈谌姜?dú)立數(shù)據(jù)監(jiān)測委員會(huì)對(duì)兩項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)全面分析后，認(rèn)為阿杜卡瑪單抗對(duì)于阿爾茨海默癥以及輕度阿爾茨海默癥引起的輕度認(rèn)知功能損傷沒有改善作用，很可能難以到達(dá)主要療效終點(diǎn)。
大規(guī)模雙盲臨床試驗(yàn)，通常被認(rèn)為是檢驗(yàn)藥物對(duì)患者安全性和有效性的金標(biāo)準(zhǔn)。2019年3月阿杜卡瑪單抗三期臨床試驗(yàn)叫停，業(yè)界一片哀鴻，這意味著又多了一個(gè)針對(duì)β淀粉樣蛋白靶點(diǎn)的藥物的失敗案例。
盡管如此，渤健并未放棄，而是采取了回顧性分析，開始針對(duì)已叫停的兩項(xiàng)三期臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行重新分析，并且得出結(jié)論：一項(xiàng)三期結(jié)果主要終點(diǎn)達(dá)到了統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，另一項(xiàng)沒有，但兩項(xiàng)研究都觀察到PET下中樞神經(jīng)系統(tǒng)β淀粉樣蛋白斑塊減少。后者也成為 FDA 最終加速批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗上市所用的替代終點(diǎn)（surrogate endpoint）。
2020年7月，在與FDA四次會(huì)議溝通下，渤健及合作公司衛(wèi)材向FDA正式提交了補(bǔ)充數(shù)據(jù)。2020年8月，F(xiàn)DA正式受理并啟動(dòng)了優(yōu)先審評(píng)審批程序，對(duì)阿杜卡瑪單抗進(jìn)行加速審評(píng)。
3個(gè)多月后，F(xiàn)DA針對(duì)這款有爭議的藥物專門組建了外部專家委員會(huì)并舉行外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)議。然而，這場公開透明的咨詢會(huì)上，專家的投票總體上持反對(duì)意見，并在當(dāng)時(shí)受到了廣泛關(guān)注和媒體報(bào)道。
到了今年的6月7日，F(xiàn)DA宣布通過加速批準(zhǔn)程序（Accelerated Approval Program）批準(zhǔn)阿杜卡瑪單抗上市，相當(dāng)于是繞開了外部專家委員會(huì)的反對(duì)意見。
據(jù)FDA官網(wǎng)信息，加速批準(zhǔn)程序是針對(duì)用于治療嚴(yán)重或危及生命的疾病、相對(duì)于現(xiàn)有的治療方法具有重要治療優(yōu)勢(shì)的藥物。相比常規(guī)審評(píng)程序，F(xiàn)DA 在加速審批程序中可以根據(jù)藥物對(duì)替代終點(diǎn)（surrogate endpoint）的影響來審批，替代終點(diǎn)選擇應(yīng)能夠或至少理論上可以預(yù)測患者臨床獲益。按照加速審批流程批準(zhǔn)上市的藥物，企業(yè)必須繼續(xù)研究，以驗(yàn)證藥物是否提供了預(yù)期的臨床益處 [2]。
這首先引發(fā)了外部專家委員會(huì)的強(qiáng)烈不滿。
“加速批準(zhǔn)不應(yīng)該成為臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)不足以滿足正常批準(zhǔn)的備份方案。” 美國FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)成員、哈佛大學(xué)教授 Aaron Kesselheim 在推特上評(píng)論說。今年3月，Kesselheim曾和其他兩位FDA外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物咨詢委員會(huì)成員一起在JAMA 上發(fā)表評(píng)論，表達(dá)他們對(duì)阿杜卡瑪單抗上市的反對(duì)意見，認(rèn)為臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)沒有說服力。他們認(rèn)為，隨機(jī)雙盲臨床試驗(yàn)仍應(yīng)是監(jiān)管機(jī)構(gòu)用來評(píng)估產(chǎn)品功效的主要手段，也是患者、醫(yī)生和政策制定者對(duì)新療法的安全性和有效性有信心的主要保障手段。[3]
FDA：藥物臨床獲益數(shù)據(jù)復(fù)雜，審評(píng)結(jié)論是大于風(fēng)險(xiǎn)
Cavazzoni首先承認(rèn)這一批準(zhǔn)所受到的廣泛關(guān)注并會(huì)引發(fā)爭議，并解釋了為何作出這一決定。
“我們仔細(xì)梳理審查了該藥物的臨床試驗(yàn)結(jié)果，征求了外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物顧問專家委員會(huì)的意見，聽取了患者社區(qū)的意見，并審評(píng)了所有相關(guān)數(shù)據(jù)。我們最終決定使用加速審批路徑?！?Cavazzoni指出，加速審批路徑旨在為患有嚴(yán)重疾病的、具有未竟醫(yī)療需求的患者提供早期獲得可能有價(jià)值的療法，盡管這些獲益存在一些其他的不確定性，但仍有希望獲得臨床獲益。
“在決定該申請(qǐng)符合加速審批要求時(shí)，F(xiàn)DA得出結(jié)論，阿杜卡瑪單抗對(duì)阿爾茨海默癥患者的獲益超過了該藥的風(fēng)險(xiǎn)。” Cavazzoni寫道。
Cavazzoni強(qiáng)調(diào)，我們非常清楚阿爾茨海默癥造成的逐漸和累積性的破壞，因?yàn)榛颊邥?huì)隨著時(shí)間的推移失去記憶和認(rèn)知功能。“在晚期疾病中，人們無法再進(jìn)行對(duì)話或?qū)χ車h(huán)境做出反應(yīng)。平均而言，患有阿爾茨海默癥的患者在確認(rèn)后可以活4到8年，但有些患者可以活到20年?！?/span>
阿爾茨海默癥是美國第六大死因。目前超過600萬美國人患有阿爾茨海默癥，而隨著人口老齡化，這一數(shù)字預(yù)計(jì)還會(huì)增加。
Cavazzoni指出，盡管阿杜卡瑪單抗的數(shù)據(jù)在其臨床獲益方面很復(fù)雜，但FDA已經(jīng)確定有大量證據(jù)表明阿杜卡瑪單抗減少了患者大腦中的β淀粉樣斑塊，并且這些斑塊的減少很可能合理預(yù)測對(duì)患者的重要獲益。由于FDA批準(zhǔn)了阿杜卡瑪單抗，阿爾茨海默癥患者有了一種重要且關(guān)鍵的新藥來幫助他們對(duì)抗這一疾病。
她表示，在阿杜卡瑪單抗進(jìn)入市場并最終用到患者身上時(shí) , FDA表示將繼續(xù)對(duì)其進(jìn)行監(jiān)控。此外，FDA要求渤健開展批準(zhǔn)后臨床試驗(yàn)，以確證該藥的臨床獲益。如果藥物不能按預(yù)期發(fā)揮作用，將采取措施將其從市場上撤銷。
中國科技大學(xué)神經(jīng)退行性疾病研究中心教授申勇在接受《知識(shí)分子》采訪時(shí)表示，阿杜卡瑪單抗的獲批可以稱為該領(lǐng)域內(nèi)里程碑式的事件，希望對(duì)阿爾滋海默病患者有幫助。“在這個(gè)領(lǐng)域20年，此前在美國工作時(shí)也參與過一些這個(gè)藥物的研究工作，我了解這個(gè)藥的確是在科學(xué)性上有一定的爭議。三期臨床試驗(yàn)停止之后所進(jìn)行的回顧性研究后才成功上市，其實(shí)這就不再是雙盲隨機(jī)性的分析了。因此FDA的批準(zhǔn)更像是將行政管理的手段凌駕于科學(xué)家的意見。”
申勇認(rèn)為，這是FDA一次突破底線的批準(zhǔn)，有可能引發(fā)在這個(gè)領(lǐng)域經(jīng)歷過失敗臨床試驗(yàn)的藥廠采取相同的措施，“比如有些藥廠也會(huì)說那我們是不是也要對(duì)我們失敗的藥物進(jìn)行回顧性分析?！?/span>
但從患者獲益角度，申勇也認(rèn)為既然已經(jīng)批準(zhǔn)，還是非常期待在后續(xù)的開放性（open- label）臨床試驗(yàn)中去觀察藥物對(duì)于患者的療效，總結(jié)藥物使用臨床經(jīng)驗(yàn)。特別是這個(gè)藥目前還存在著一些副作用，比如腦水腫和腦微出血，這些都將在后續(xù)的開放性臨床試驗(yàn)（四期）中得到檢驗(yàn)?！耙?yàn)槲覀冏罱K的目標(biāo)是治療病人，改善病人的認(rèn)知癥狀，加上這個(gè)疾病的家庭負(fù)擔(dān)、社會(huì)負(fù)擔(dān)非常重，如果上市能給患者及家庭帶來希望，也會(huì)是FDA考慮的因素之一?！?申勇還預(yù)測稱，阿杜卡瑪單抗的獲批將促進(jìn)圍繞著β淀粉樣蛋白相關(guān)的一系列生物標(biāo)記物的開發(fā)新浪潮。
但在福貝生物CEO管小明看來，美國FDA的這一決定，既 “艱難” 又 “聰明”，說明面對(duì)一些危害大而目前又無有效治療手段的疾病，監(jiān)管機(jī)構(gòu)也在改變藥物審批策略。
“盡管尚未看到最后的臨床上受益的終點(diǎn)，但根據(jù)藥物對(duì)病理標(biāo)記物的作用作為替代終點(diǎn)（surrogate endpoint），盡早把這些可能有效但尚未確定臨床受益的藥先上市以滿足患者迫切需求，然后再通過后期來驗(yàn)證，這是一個(gè)變化，現(xiàn)在用一個(gè)實(shí)例來說明這個(gè)問題?！?管小明分析說。管小明在制藥工業(yè)界有著多年的研發(fā)和領(lǐng)導(dǎo)經(jīng)驗(yàn)，目前主要聚焦神經(jīng)系統(tǒng)疾病的新藥開發(fā)。
他認(rèn)為，這一變化代表阿爾茨海默癥領(lǐng)域藥物審批思維的重大改變。
“如果按照老的標(biāo)準(zhǔn)，一定要有認(rèn)知功能和日常功能改善才能通過藥的話，這個(gè)就通過不了。但現(xiàn)在換了一種思路，對(duì)創(chuàng)新藥開發(fā)會(huì)有促進(jìn)作用。大家就會(huì)往這方面考慮，包括臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)都會(huì)有一些不同的做法，以提高成功的可能性。當(dāng)然，替代終點(diǎn)必須要有足夠的科學(xué)依據(jù)。而且上市后的臨床4期驗(yàn)證試驗(yàn)是證明藥物確實(shí)有效的一個(gè)必要環(huán)節(jié)。” 管小明說。
此外，管小明也提及，β淀粉樣蛋白假說本身尚未證實(shí)，因此還存在一種可能，就是最終藥物確實(shí)可以減少患者β淀粉樣斑塊，但對(duì)阿爾茨海默癥并無療效。
曾多年負(fù)責(zé)某跨國藥企AD藥物管線開發(fā)的工作人員klaith對(duì)阿杜卡瑪單抗的獲批持理解態(tài)度：爭議存在意味著話題并不 “非黑即白”，批準(zhǔn)或不批準(zhǔn)，各有各的道理。
針對(duì)有質(zhì)疑稱FDA為臨床試驗(yàn)失敗的藥物 “開了口子” 一說，Klaith并不認(rèn)同。
“我不認(rèn)為阿杜卡瑪單抗借助 ‘替代終點(diǎn)’ 上市，會(huì)為其他β淀粉樣蛋白藥物上市鋪設(shè)捷徑。阿杜卡瑪單抗是全球第一款獲批上市的β淀粉樣蛋白單抗類藥物，也是全球第一款獲批上市的阿爾茨海默病疾病修飾治療藥物。在其之前，阿爾茨海默病未滿足的醫(yī)療需求長期存在。而多款正在臨床開發(fā)的候選藥物，將在接下來幾年陸陸續(xù)續(xù)得到3期試驗(yàn)結(jié)果。如此競爭格局下，想在短期內(nèi)改用 ‘替代終點(diǎn)’ 上市新藥，意義不大。”
相比沒有參與過阿爾茨海默癥藥物實(shí)際研發(fā)的質(zhì)疑觀點(diǎn)，klaith還提出一個(gè)更為貼近病患的觀點(diǎn)：阿杜卡瑪單抗是有機(jī)會(huì)重塑整個(gè)阿爾茨海默病臨床實(shí)踐（clinical practice）的藥物。
由于條件限制，當(dāng)前阿爾茨海默癥診斷臨床實(shí)踐其實(shí)并不要求憑借病理依據(jù)確診，而是以量表評(píng)分甚至是臨床癥狀為主?！半S著專門針對(duì)β淀粉樣蛋白的藥物上市，臨床工作者勢(shì)必逐漸將靶點(diǎn)納入診療流程，采取輔助檢查（如腰穿腦脊液化驗(yàn)、PET）提高診斷準(zhǔn)確率?！?/span>
另外，他認(rèn)為，阿杜卡瑪單抗獲批，有望提升臨床工作者選擇病理診斷確診阿爾茨海默病的意愿，而更準(zhǔn)確的診斷不僅提高患者用藥有效的可能性，也將反過來促進(jìn)疾病領(lǐng)域研究。
“我參與阿爾茨海默病藥物臨床開發(fā)的兩年多時(shí)間里，大多數(shù)精力都花在我們臨床診療工作的基礎(chǔ)設(shè)施上。疾病認(rèn)知差，評(píng)分人員缺，診斷手段無，是橫亙?cè)谥袊柎暮Ｄ∨R床研究者前難以回避的巨大困難，需要各方相互協(xié)調(diào)、通力合作。所以我完全理解Biogen研發(fā)道路的坎坷，F(xiàn)DA決定背后的艱辛?！?/span>
Klaith最后表示，也許最終阿杜卡瑪單抗未必能將靶點(diǎn)作用轉(zhuǎn)化為臨床獲益，但 “無動(dòng)于衷” 向來不是人類的習(xí)慣。“FDA 在自己職責(zé)范圍內(nèi)，做出了評(píng)審員認(rèn)為對(duì)于阿爾茨海默癥領(lǐng)域最有力的決定?！?/span>
制版編輯 | 盧卡斯
