吳家睿：創(chuàng)新藥物研發(fā)三要素
丹麥藝術(shù)博物館展品，吳家睿攝于2018年8月
導(dǎo)讀：創(chuàng)新藥物研發(fā)有三個(gè)要素：試驗(yàn)藥物、受試者和試驗(yàn)流程。前兩者是藥物研發(fā)的“硬件”，后者是藥物研發(fā)的“軟件”；只有“軟硬兼施”，才能應(yīng)對(duì)當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)面臨的挑戰(zhàn)。
撰文 | 吳家睿 （中國(guó)科學(xué)院上海生命科學(xué)研究院生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所 研究員）
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現(xiàn)代文明社會(huì)的一個(gè)主要特征是，研究者有能力不斷發(fā)展出新的治療方法來(lái)抗擊各種危害人類(lèi)健康的疾病。然而，隨著腫瘤、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等復(fù)雜性疾病的流行，針對(duì)這些疾病的新藥研發(fā)的難度也在明顯增大，主要表現(xiàn)為研發(fā)周期越來(lái)越長(zhǎng)，研發(fā)費(fèi)用也越來(lái)越高。有分析指出，從1950年代起，美國(guó)的新藥研發(fā)效率呈下降趨勢(shì)，每10億美金用于藥物研發(fā)而獲批的新藥數(shù)量大約每9年減少一半[1]。根據(jù)“歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)盟”2014年的統(tǒng)計(jì)，一個(gè)創(chuàng)新藥物的研發(fā)周期大約是10到15年，其研發(fā)費(fèi)用大約為12億美金。這個(gè)情況還在惡化；德勤會(huì)計(jì)師事務(wù)所（Deloitte &Touche)在2017年發(fā)布的一份研究報(bào)告指出，目前研發(fā)出一個(gè)新藥的平均成本已經(jīng)增長(zhǎng)至15.4億美元。正如美國(guó)食品藥品管理局（Food and Drug Administration, FDA）新任局長(zhǎng)戈特利布（S. Gottlieb）博士2017年9月在美國(guó)食品藥品監(jiān)管法規(guī)學(xué)會(huì)年會(huì)的報(bào)告中所說(shuō)：“當(dāng)前藥物研發(fā)費(fèi)用大幅增加，我們正處在不可持續(xù)的道路上”。
顯然，如何提高藥物研發(fā)的效率和降低研發(fā)成本已經(jīng)成為創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的主要挑戰(zhàn)。雖然創(chuàng)新藥物研發(fā)涉及到基礎(chǔ)研究、應(yīng)用研究、臨床研究、以及研發(fā)模式和管理流程等諸多方面，但是也可以把這個(gè)非常復(fù)雜的研究活動(dòng)概括為三個(gè)要素：試驗(yàn)藥物，受試者，以及試驗(yàn)設(shè)計(jì)與流程。前兩個(gè)要素屬于藥物研發(fā)的“硬件”，后一個(gè)要素則是藥物研發(fā)的“軟件”。本文將圍繞著這三個(gè)要素來(lái)分析創(chuàng)新藥物研發(fā)的特點(diǎn)和發(fā)展趨勢(shì)。
創(chuàng)新藥物研發(fā)的“硬通貨”：新分子實(shí)體和生物制劑
創(chuàng)新藥物通?？煞譃閮纱箢?lèi)：基于全新作用靶點(diǎn)的“一類(lèi)新藥”（first-in-class drugs）和基于已知靶點(diǎn)的“二類(lèi)新藥”（second-in-class drugs）。這些新藥又可以根據(jù)其組分構(gòu)成分為小分子化合物構(gòu)成的“新分子實(shí)體”(new molecular entity，NME)和單克隆抗體或重組蛋白因子等生物制劑。例如，美國(guó)FDA在2007到2016年間總計(jì)批準(zhǔn)318種創(chuàng)新藥物，其中包括了199種新分子實(shí)體和119種生物制劑。
創(chuàng)新藥物研發(fā)可以簡(jiǎn)單劃分為“臨床前研究”和“臨床研究”兩個(gè)階段。對(duì)于新分子實(shí)體構(gòu)成的創(chuàng)新藥物來(lái)說(shuō)，在臨床前研究階段的首要任務(wù)是發(fā)現(xiàn)“先導(dǎo)化合物”（lead compound），然后對(duì)這種先導(dǎo)化合物的藥理、藥代和毒理等進(jìn)行系統(tǒng)地研究。如果先導(dǎo)化合物的研究結(jié)果滿(mǎn)足進(jìn)入臨床研究的標(biāo)準(zhǔn)，就可以在獲得藥物監(jiān)管部門(mén)批準(zhǔn)后進(jìn)入臨床研究階段。
基礎(chǔ)研究在臨床前研究階段扮演了重要的角色。美國(guó)研究人員分析了2010到2016年間FDA批準(zhǔn)的210種新分子實(shí)體與這個(gè)期間的美國(guó)衛(wèi)生研究院（National Institutes of Health, NIH）研究項(xiàng)目之關(guān)系，發(fā)現(xiàn)這210個(gè)新藥涉及到上千億美金的NIH項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)，其中90%以上的項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)是用于與151個(gè)藥物靶標(biāo)相關(guān)的生物學(xué)特性以及藥物作用機(jī)理等研究，而只有不到10%的與新分子實(shí)體的化學(xué)合成或優(yōu)化相關(guān)[2]。
根據(jù)“歐洲制藥工業(yè)協(xié)會(huì)聯(lián)盟”2014年的統(tǒng)計(jì)，在早期藥物發(fā)現(xiàn)階段中，每篩選5千到1萬(wàn)個(gè)化合物，大約有250個(gè)能夠進(jìn)入臨床前研究；在這些臨床前研究的化合物中平均僅有5個(gè)能夠成功進(jìn)入臨床研究。這種成功率的低下導(dǎo)致了臨床前研究的時(shí)間和成本明顯增加。一般來(lái)說(shuō)，獲得一類(lèi)新藥的成本要比獲得二類(lèi)新藥更高。有統(tǒng)計(jì)指出，在2010到2016年間被FDA批準(zhǔn)的84個(gè)一類(lèi)新藥涉及到的NIH項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)就高達(dá)640億美金，而同期被批準(zhǔn)的126種二類(lèi)新藥涉及到的NIH項(xiàng)目經(jīng)費(fèi)則不過(guò)是400億左右[2]。
在藥物研發(fā)的臨床前研究階段，人們?nèi)菀渍J(rèn)為藥物的作用對(duì)象——靶點(diǎn)是最重要的。但是，通過(guò)對(duì)1999年到2008年的藥物研發(fā)情況詳細(xì)分析發(fā)現(xiàn)，在一類(lèi)新藥研發(fā)領(lǐng)域，通過(guò)表型篩選和生物學(xué)研究而獲得的新分子實(shí)體數(shù)量要遠(yuǎn)大于通過(guò)靶點(diǎn)篩選而得到的；通過(guò)前者獲得的新分子實(shí)體數(shù)量是53個(gè)，而通過(guò)后者只獲得了17個(gè)；只是在二類(lèi)新藥研發(fā)領(lǐng)域，才主要是通過(guò)靶點(diǎn)篩選得到新分子實(shí)體[3]。換句話(huà)說(shuō)，單純從具體的潛在藥靶的方向開(kāi)展研究往往不足以發(fā)現(xiàn)一類(lèi)新藥，必須要從更廣泛和更深刻的生物學(xué)視野中去尋找潛在的創(chuàng)新藥物，例如新概念“免疫檢查點(diǎn)”的提出和相應(yīng)的分子機(jī)制的揭示帶來(lái)了全新的腫瘤免疫治療藥物。
重組單抗等生物制劑的研發(fā)與新分子實(shí)體的研發(fā)有很大的差別，前者從研究一開(kāi)始通常就對(duì)作用靶點(diǎn)比較清楚；但由于種種原因，過(guò)去對(duì)生物制劑的研發(fā)力度遠(yuǎn)低于新分子實(shí)體研發(fā)。2012年7月，美國(guó)政府頒布了“FDA安全和創(chuàng)新法案”（FDASIA），并在隨后4年內(nèi)共批準(zhǔn)23種重組單抗，其數(shù)量超過(guò)1993年之前20年的批準(zhǔn)總數(shù)。隨著近年來(lái)腫瘤免疫治療的快速進(jìn)展，重組單抗和腫瘤疫苗等生物制劑的研發(fā)呈現(xiàn)了爆發(fā)式的增長(zhǎng)。
盡管基礎(chǔ)研究公認(rèn)是創(chuàng)新藥物臨床前研究的主要驅(qū)動(dòng)力，但是近年來(lái)美國(guó)的臨床研究已經(jīng)跟不上基礎(chǔ)研究的迅速發(fā)展，二者間出現(xiàn)了明顯的“鴻溝”。 美國(guó)NIH為了推動(dòng)基礎(chǔ)研究成果及時(shí)向臨床應(yīng)用轉(zhuǎn)化，提出了“轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)”的概念，并發(fā)起了一系列相關(guān)的研究計(jì)劃，其中最著名的就是“從實(shí)驗(yàn)臺(tái)到病床”（from bench to bedside）計(jì)劃。需要指出的是，由于創(chuàng)新藥物的研發(fā)活動(dòng)涉及到很多因素，因此并非簡(jiǎn)單地加強(qiáng)基礎(chǔ)研究工作就能夠推進(jìn)創(chuàng)新藥物的研究進(jìn)度。研究者在分析導(dǎo)致美國(guó)新藥研發(fā)效率衰退的因素時(shí)，特別提出要防止一種稱(chēng)為“基礎(chǔ)研究的蠻力”（basic research–brute force）的偏見(jiàn)，即“過(guò)于夸大基礎(chǔ)研究尤其是分子生物學(xué)在研發(fā)早期的作用，以及在臨床前研究階段過(guò)分地強(qiáng)調(diào)篩選方法”[1]。
創(chuàng)新藥物研發(fā)的“指路燈”：生物標(biāo)志物
如何選擇受試者并評(píng)估其對(duì)藥物的響應(yīng)是創(chuàng)新藥物研發(fā)的一個(gè)主要挑戰(zhàn)，而生物標(biāo)志物（biomarker）正是應(yīng)對(duì)這個(gè)挑戰(zhàn)的一個(gè)有效手段。一個(gè)廣為人知的例子是，阿斯利康公司研發(fā)的表皮生長(zhǎng)因子受體酪氨酸激酶抑制劑“吉非替尼”，在幾乎失敗的情況下依靠受試者的生物標(biāo)志物“起死回生”，即發(fā)現(xiàn)了該藥主要是對(duì)攜帶EGFR基因第19號(hào)外顯子突變的肺癌患者具有明顯療效。在臨床試驗(yàn)過(guò)程中，生物標(biāo)志物不僅能夠幫助確定對(duì)藥物有高響應(yīng)的受試患者，而且也可用于排除對(duì)藥物副作用敏感的患者。這二者正是藥物研發(fā)試驗(yàn)需要解決的主要問(wèn)題。通過(guò)分析2013年到2015年有關(guān)II期和III期臨床試驗(yàn)失敗情況,研究者發(fā)現(xiàn)，療效不佳和安全性問(wèn)題占了所有II期臨床試驗(yàn)失敗的73%，同樣也是III期臨床研究失敗的最主要原因[4]。在該作者關(guān)于提高臨床試驗(yàn)成功率的改進(jìn)措施中，第一條就是要采用更有效的生物標(biāo)志物 [4]。
隨著精確醫(yī)學(xué)的到來(lái)，個(gè)性化治療成為主要任務(wù)，從而使得生物標(biāo)志物在創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程中的重要性愈發(fā)突出。2011年提出“精確醫(yī)學(xué)”觀(guān)念的倡導(dǎo)者認(rèn)為，“精確醫(yī)學(xué)的終點(diǎn)是，選擇出一類(lèi)具有相同的疾病和相同的生物學(xué)基礎(chǔ)的病人，從而使他們最有可能從一個(gè)藥物或某種治療中受益”。顯然，區(qū)分和選擇藥物敏感病人的基本條件就是要鑒定出相應(yīng)的生物標(biāo)志物。歐盟2014年啟動(dòng)的“創(chuàng)新藥物先導(dǎo)項(xiàng)目2”（Innovative Medicines Initiative 2，IMI2）的主要目標(biāo)是，“在正確的時(shí)間對(duì)正確的患者給予正確的治療”，而實(shí)行IMI2目標(biāo)的關(guān)鍵之一就是要發(fā)現(xiàn)和驗(yàn)證可用于臨床試驗(yàn)的生物標(biāo)志物。
隨著人類(lèi)基因組計(jì)劃的完成和測(cè)序能力的飛速發(fā)展，對(duì)基因變異的檢測(cè)已經(jīng)成為生物標(biāo)志物領(lǐng)域的主要任務(wù)。美國(guó)NIH在2006年?duì)款^啟動(dòng)了國(guó)際癌癥基因組項(xiàng)目“癌癥基因組圖集”（The Cancer Genome Atlas，TCGA），涉及到數(shù)萬(wàn)名患者的50種不同類(lèi)型的腫瘤樣本分析，目前已經(jīng)鑒定出了近千萬(wàn)種基因突變。在Nature雜志2018年10月發(fā)表的一篇研究論文中，研究者通過(guò)562名急性髓系白血病（acute myeloid leukaemia, AML）患者的全外顯子組測(cè)序，進(jìn)而構(gòu)建了各種AML藥物響應(yīng)與不同基因突變之間的精細(xì)關(guān)系圖譜。
個(gè)體的遺傳差異不僅源于基因突變，而且還來(lái)自基因組序列的多態(tài)性，其主要代表是“單核苷酸多態(tài)性”（single nucleotide polymorphism, SNP）。有實(shí)驗(yàn)證明，轉(zhuǎn)錄因子PPARγ的結(jié)合序列上的一個(gè)SNP就能夠決定其結(jié)合的強(qiáng)弱，從而導(dǎo)致抗糖尿病藥物對(duì)攜帶不同SNP的個(gè)體產(chǎn)生不同的藥物響應(yīng)[5]。顯然，SNP就是一類(lèi)重要的生物標(biāo)志物。人體的基因組含有數(shù)百萬(wàn)的SNP，研究者為此發(fā)展出了一種稱(chēng)為“全基因組關(guān)聯(lián)分析”（genome-wide association studies，GWAS）技術(shù)，用于從基因組水平上發(fā)現(xiàn)人群中那些與復(fù)雜的生理或病理性狀高度相關(guān)的SNP。GWAS技術(shù)發(fā)展至今已有十多年了，研究者利用該技術(shù)發(fā)現(xiàn)大量與復(fù)雜性疾病有關(guān)的SNP，如針對(duì)2型糖尿病就發(fā)現(xiàn)了100多個(gè)高度相關(guān)的SNP。
對(duì)于生物個(gè)體而言，基因組序列是非常重要的生物標(biāo)志物，但RNA、蛋白質(zhì)和代謝小分子等同樣也是重要的生物標(biāo)志物。TCGA項(xiàng)目的研究者不久前在Cell雜志發(fā)表了對(duì)1萬(wàn)個(gè)腫瘤樣本的分子分型結(jié)果；在這項(xiàng)研究中，他們通過(guò)整合染色體非整倍性、DNA甲基表達(dá)譜、基因表達(dá)譜、microRNA表達(dá)譜和蛋白質(zhì)表達(dá)譜等數(shù)據(jù)，將傳統(tǒng)的基于解剖位置和病理性狀分類(lèi)的33種腫瘤重新分為28種類(lèi)型[6]。
在目前藥物研發(fā)領(lǐng)域的一系列改革中，生物標(biāo)志物也將發(fā)揮出更重要的作用。在不同于傳統(tǒng)的I/II/III期三階段臨床試驗(yàn)的連續(xù)性無(wú)縫臨床試驗(yàn)中，研究者從試驗(yàn)開(kāi)始的關(guān)注點(diǎn)就不再局限于藥物代謝和安全性，而是包括了藥物的療效。因此，找到符合標(biāo)準(zhǔn)的特定患者成為這種無(wú)縫臨床試驗(yàn)方案的限速步驟。顯然，在這種臨床試驗(yàn)一開(kāi)始，就可以通過(guò)檢測(cè)特定的生物標(biāo)志物來(lái)預(yù)測(cè)臨床試驗(yàn)結(jié)果，并在后續(xù)試驗(yàn)中只選擇具有相應(yīng)的生物標(biāo)志物的患者。
在另外一種稱(chēng)為“主方案”（master protocols）臨床改革試驗(yàn)中，試圖用單一試驗(yàn)方案來(lái)解決多個(gè)臨床問(wèn)題[7]。這種主方案也是把生物標(biāo)志物作為其重要的試驗(yàn)手段。例如在一個(gè)稱(chēng)為“I-SPY 2”的試驗(yàn)中，研究者根據(jù)3個(gè)遺傳標(biāo)志物確定了乳腺癌患者的8個(gè)亞型，然后比較了12種治療方法對(duì)這8個(gè)亞型患者的不同效果。在一類(lèi)新藥——TRK抑制劑Larotrectinib的臨床試驗(yàn)中，入選的患者涉及到13種不同的實(shí)體瘤類(lèi)型，但都有一個(gè)共同的分子標(biāo)志物——TRK基因的融合。也就是說(shuō)，在某些情況下，生物標(biāo)志物本身同時(shí)也就是藥物靶標(biāo)。
臨床終點(diǎn)（clinical endpoint）是評(píng)估藥效的臨床指標(biāo)。由于很多臨床終點(diǎn)往往在現(xiàn)實(shí)中可操作性不強(qiáng)，如評(píng)價(jià)抗腫瘤藥物的總生存期（overall survival, OS）很難獲得或者需要很長(zhǎng)時(shí)間，因此研究者利用腫瘤影像變化等作為代替臨床終點(diǎn)的評(píng)價(jià)指標(biāo)，稱(chēng)為替代終點(diǎn)（surrogate endpoint）。顯然，替代終點(diǎn)的采用有助于提高新藥研發(fā)效率和降低成本。為此，在2012年頒布的“FDA安全和創(chuàng)新法案”中明確規(guī)定，在新藥“加速審批通道”(Accelerated Approval)可以采用替代終點(diǎn)。替代終點(diǎn)本質(zhì)上就是與臨床終點(diǎn)緊密有關(guān)并可預(yù)測(cè)臨床效果有效性的生物標(biāo)志物。不久前，F(xiàn)DA和NIH聯(lián)合成立了一個(gè)生物標(biāo)志物工作小組，并在2016年初發(fā)布了“生物標(biāo)志物、終點(diǎn)和其他工具”（Biomarkers, EndpointS, and other Tools，BEST）的術(shù)語(yǔ)表，進(jìn)一步明確了生物標(biāo)志物與替代終點(diǎn)之間的關(guān)系。
創(chuàng)新藥物研發(fā)的“軟實(shí)力”：臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與流程
創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程中的經(jīng)典臨床研究由三個(gè)階段組成：I期臨床試驗(yàn)，通常是通過(guò)對(duì)正常人群樣本進(jìn)行試驗(yàn)藥物的人體安全性評(píng)價(jià)及藥代動(dòng)力學(xué)試驗(yàn)；試驗(yàn)藥物在I期臨床試驗(yàn)通過(guò)后進(jìn)入II期臨床試驗(yàn)，目的是初步評(píng)價(jià)試驗(yàn)藥物對(duì)目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，并為制定III期臨床試驗(yàn)方案提供依據(jù)。III期臨床試驗(yàn)將采用更大的目標(biāo)適應(yīng)癥患者樣本群體，進(jìn)一步確證試驗(yàn)藥物的治療作用和安全性，從而為藥物注冊(cè)申請(qǐng)的審查提供充分的依據(jù)。
這種三階段型臨床試驗(yàn)是創(chuàng)新藥物研發(fā)過(guò)程中成本最高的階段，通常需要數(shù)百名患者的參與，試驗(yàn)的時(shí)間長(zhǎng)達(dá)6到7年。顯然，迫切需要對(duì)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)和流程進(jìn)行改革。不久前，美國(guó)FDA提出了一種不同于經(jīng)典的三階段臨床試驗(yàn)的“無(wú)縫臨床試驗(yàn)”（seamless clinical trials），主要有兩個(gè)特點(diǎn)：首先，該臨床試驗(yàn)從一開(kāi)始就不像I期臨床試驗(yàn)?zāi)菢影言囼?yàn)?zāi)康木窒抻谒幬镌谌梭w的代謝和安全性問(wèn)題，而是包括了藥物劑量-藥效關(guān)系等；因此在試驗(yàn)的開(kāi)始不僅有健康受試者，而且要招募一定數(shù)量的患者參與，如同把I期和IIa期臨床試驗(yàn)整合起來(lái)。此外，它將IIb期研究與III期試驗(yàn)相結(jié)合，同時(shí)開(kāi)始注冊(cè)，根據(jù)IIb期試驗(yàn)的進(jìn)展情況實(shí)時(shí)確定最佳治療劑量和選擇最佳響應(yīng)組，并及時(shí)進(jìn)行后續(xù)的III期臨床試驗(yàn)；因此，IIb階段研究有時(shí)甚至不需要完全進(jìn)行到底。
無(wú)縫臨床試驗(yàn)可以視為一種連續(xù)的臨床試驗(yàn)。它與經(jīng)典的臨床試驗(yàn)相比，從總體上減少了參加臨床研究的患者人數(shù)。此外，這種無(wú)縫試驗(yàn)可以比經(jīng)典的臨床試驗(yàn)更早發(fā)現(xiàn)試驗(yàn)藥物的失敗端倪，在試驗(yàn)的早期或中期階段就能夠及時(shí)中止，從而能夠減少在臨床試驗(yàn)最終階段發(fā)生失敗的概率。我們知道，III期研究通常是整個(gè)臨床試驗(yàn)中時(shí)間最長(zhǎng)和成本最高的部分。因此，無(wú)縫臨床試驗(yàn)?zāi)軌蚣涌焖幬镅邪l(fā)的進(jìn)度，明顯降低研發(fā)成本。
在無(wú)縫臨床試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，美國(guó)FDA于2018年又提出了一個(gè)新的“并行式”臨床試驗(yàn)方案——“人群優(yōu)先的多種擴(kuò)大隊(duì)列試驗(yàn)”（first-in-human multiple expansion cohort trials），即在藥物起始劑量遞增的“爬坡試驗(yàn)”患者隊(duì)列之外，還需要構(gòu)建3個(gè)或以上的額外患者隊(duì)列，以便能夠同時(shí)并行地開(kāi)展各項(xiàng)相關(guān)的臨床研究[8]。FDA認(rèn)為，只要通過(guò)了一定的安全性評(píng)估，哪怕尚未完成藥物代謝方面的研究，都可以啟動(dòng)這些隊(duì)列研究，從而加快整個(gè)藥物臨床試驗(yàn)的進(jìn)程。這些增加的隊(duì)列應(yīng)有不同的具體研究目標(biāo)，如藥效的評(píng)估、生物標(biāo)志物的發(fā)現(xiàn)等[8]。
經(jīng)典的臨床試驗(yàn)通常是“一對(duì)一”的關(guān)系，即一種試驗(yàn)藥物針對(duì)一種病。但是，對(duì)于腫瘤等復(fù)雜性疾病而言，往往是一種病有多種藥物，或者是一種藥物針對(duì)多種病，如同中國(guó)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)所說(shuō)的“同病異治”和“異病同治”。為此，美國(guó)FDA提出了一種稱(chēng)為“主方案”（master protocols）的新型臨床試驗(yàn)，試圖通過(guò)單一試驗(yàn)方案來(lái)解決多個(gè)臨床問(wèn)題[7]?！爸鞣桨浮痹囼?yàn)包括了三種類(lèi)型：籃型試驗(yàn)（basket trial）、傘型試驗(yàn)（umbrella trial）和平臺(tái)試驗(yàn)（platform trial）[7]。按照FDA專(zhuān)家的定義,籃型試驗(yàn)是指在多種疾病或疾病亞型的背景下研究單一靶向治療；傘型試驗(yàn)是針對(duì)單一疾病研究多種靶向治療；平臺(tái)試驗(yàn)則是在單一疾病背景下以連續(xù)和動(dòng)態(tài)的方式研究多種靶向治療，關(guān)鍵是要通過(guò)評(píng)估來(lái)確定這些藥物何時(shí)進(jìn)入或退出試驗(yàn)平臺(tái)[7]。
主方案不僅提供了“一對(duì)多”的新型臨床試驗(yàn)策略，而且通過(guò)在同一主方案試驗(yàn)中不同臨床試驗(yàn)的患者之間的數(shù)據(jù)共享和分析，就能夠獲得過(guò)去需要多個(gè)不同的經(jīng)典臨床研究才能得到的臨床試驗(yàn)結(jié)果，從而達(dá)到了減少參加臨床試驗(yàn)人數(shù)的效果。例如，美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)在2017年的年會(huì)上公布了一項(xiàng)“籃型試驗(yàn)”結(jié)果，涉及攜帶原肌球蛋白受體激酶（tropomyosin receptor kinase，TRK）基因融合突變的小分子抑制劑Larotrectinib；該項(xiàng)試驗(yàn)總共納入55例患者，涉及到13種不同的實(shí)體瘤類(lèi)型，平均每種實(shí)體瘤的參試患者為4人。此外，一次經(jīng)典的臨床試驗(yàn)通常需要設(shè)立一個(gè)研究中心和一套管理機(jī)構(gòu)；而一個(gè)主方案試驗(yàn)可以通過(guò)一個(gè)試驗(yàn)網(wǎng)絡(luò)和一個(gè)管理機(jī)構(gòu)對(duì)其下屬的各項(xiàng)試驗(yàn)進(jìn)行統(tǒng)一決策和集中管理，從而更為高效地使用資源和降低研發(fā)成本。
美國(guó)國(guó)會(huì)在2016年12月7日通過(guò)了引領(lǐng)未來(lái)美國(guó)醫(yī)療健康的《21世紀(jì)治療法案》（21st Century Cures Act）。該法案的一個(gè)主要目標(biāo)是，加快藥品和醫(yī)療器械的審批。為了實(shí)現(xiàn)“提速”目標(biāo)，該法案專(zhuān)門(mén)制定了第3022條款，即在FDA的基本法規(guī)《聯(lián)邦食物、藥品和化妝品法案》的第5章中增加一條修正條款：利用真實(shí)世界證據(jù)（real world evidence, RWE），即“從隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)以外的其它來(lái)源獲取的關(guān)于用藥方式、藥物潛在獲益或者安全性方面的數(shù)據(jù)”[9]。首先，真實(shí)世界證據(jù)可以用來(lái)支持已獲批的藥物進(jìn)行擴(kuò)大其適應(yīng)癥的批準(zhǔn)；其次，這類(lèi)證據(jù)可以用來(lái)支持或滿(mǎn)足已獲批的臨床試驗(yàn)的相關(guān)需求[9]。這條新規(guī)表明，F(xiàn)DA首次明確認(rèn)可真實(shí)世界證據(jù)在藥物評(píng)審中的作用，把其視為臨床試驗(yàn)證據(jù)之外的補(bǔ)充證據(jù)。
真實(shí)世界證據(jù)源于豐富多樣的現(xiàn)實(shí)臨床實(shí)踐，沒(méi)有刻意地挑選受試者和進(jìn)行過(guò)多的人為干預(yù)。因此，這種類(lèi)型的數(shù)據(jù)能夠反映具有廣泛異質(zhì)性患者群體的真實(shí)治療情況，有助于發(fā)現(xiàn)對(duì)藥物響應(yīng)好和安全性高的患者，從而能夠用于指導(dǎo)個(gè)體化治療。FDA官員認(rèn)為，真實(shí)世界證據(jù)在一定條件下可以用于推進(jìn)創(chuàng)新藥物研發(fā)的進(jìn)程，“在這種情況下，真實(shí)世界證據(jù)將成為加快利用那些用來(lái)確認(rèn)藥效和價(jià)值的數(shù)據(jù)的關(guān)鍵因子；因?yàn)檫@類(lèi)藥品要在藥效還存在很大不確定性的情況下獲得必要的批準(zhǔn)”[10]。
結(jié)語(yǔ)
創(chuàng)新藥物研發(fā)領(lǐng)域的核心要素是“藥物”和“病人”，但試驗(yàn)設(shè)計(jì)與管理模式等“軟件”也同樣重要。我們不僅要充分利用科學(xué)技術(shù)進(jìn)步帶來(lái)的新技術(shù)和新方法，而且要改進(jìn)臨床試驗(yàn)的設(shè)計(jì)方法和管理模式。只有這樣“軟硬兼施”，才能應(yīng)對(duì)當(dāng)前創(chuàng)新藥物研發(fā)的低效率和高成本挑戰(zhàn)，才能滿(mǎn)足未來(lái)個(gè)體化和精確化治療的需求。
參考文獻(xiàn)
[1] Scannell J W, Blanckley A, Boldon H, Warrington B. Diagnosing the decline in pharmaceutical R&D efficiency. Nat Rev Drug Discov 2012, 11:191-200.
[2] Cleary E G, Beierlein J M, Khanuja N S, et al. Contribution of NIH funding to new drug approvals 2010–2016.Proc Natl Acad Sci USA 2018, 115:2329-2334.
[3] Swinney D C, Anthony J. How were new medicines discovered? Nat Rev Drug Discov 2011, 10:507-519.
[4] Harrison R K. Phase II and phase III failures: 2013–2015. Nat Rev Drug Discov 2016, 15:817-818.
[5] Soccio R E, Chen E R, Rajapurkar S R, et al. Genetic variation determines PPARγ function and anti-diabetic drug response in vivo. Cell,2015, 162:33–44.
[6] Hoadley K A, Yau C, Hinoue T, et al. Cell-of-origin patterns dominate the molecular classification of 10,000 tumors from 33 types of cancer. Cell, 2018, 173:291-304.
[7] Woodcock J, LaVange, L M. Master protocols to study multiple therapies, multiple diseases, or both. N Engl J Med, 2017, 377:62-70.
[8] Food and Drug Administration Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics Guidance for Industry, Retrieved August 14, 2018, from https://www.fda.gov/downloads/Drugs/Guidance Compliance Regulatory Information/Guidances/UCM616325.pdf.
[9] U.S. House Energy and Commerce Committee. Text of House amendment to the senate amendment to H.R. 34, Education and research act of 2015. (2016-12-25).http://www.congress.gov/114/bills/hr34/BILLS-114hr34enr.pdf
[10] Sherman, R E, Anderson S A, Dal Pan, G J, et al. Real-world evidence — what is it and what can it tell us? N Engl J Med, 2016, 375:2293-2297.
注：本文轉(zhuǎn)載自吾家睿見(jiàn)，文章原載于《科學(xué)》2019年第1期，略有修改。
