為什么新冠死亡率看似在下降？
新冠疫情從最初暴發(fā)到今天，已將近一年。人們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)感染人數(shù)超過5000萬的今天，新冠感染的死亡率似乎悄然變低了。這是為什么呢？
《自然》的一篇長文報道指出，可能的原因有來之不易的救治經(jīng)驗、患者的人口統(tǒng)計特征變化、資源擠兌的減少等等。但是，沒有人知道這種改變能持續(xù)多久。
撰文 | Heidi Ledford
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如果說世界上許多地區(qū)的疫情是一波接著一波，那印度金奈就是經(jīng)歷了六個月的疫情 “洪災(zāi)”，Bharath Kumar Tirupakuzhi Vijayaraghavan 說。Vijayaraghavan 是一名重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師，他所在的阿波羅醫(yī)院（Apollo Main Hospital）從來沒有發(fā)生過資源擠兌，但一直忙不過來。雖然新冠肺炎患者數(shù)量從10月中旬以來有所下降，但 Vijayaraghavan 擔(dān)心10月20日開始的節(jié)假日會造成影響，他還擔(dān)心公眾遵守衛(wèi)生措施的自覺性日益放松?！八腥硕祭哿恕?，他說，“這成了一個永不結(jié)束的醫(yī)療問題。”
他能看到的一絲曙光是他們重癥監(jiān)護(hù)室的病死率在不斷下降。4月時，他們重癥監(jiān)護(hù)室里高達(dá)35%的新冠肺炎患者和約70%的使用呼吸機的患者都去世了。如今，這里的新冠肺炎患者死亡率下降到了30%，而使用呼吸機的死亡率也降到了45-50%?！斑@本身就令人感到欣慰?！盫ijayaraghavan 說。
全球各地都出現(xiàn)了類似的情景。Charlotte Summers 是英國劍橋大學(xué)的一名重癥護(hù)理醫(yī)師，她說英國國家醫(yī)療服務(wù)體系（NHS）的數(shù)據(jù)顯示，死亡率出現(xiàn)了下降 [1]（見 “死亡率下降”）。美國匹茲堡大學(xué)的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師 Derek Angus 說，他們醫(yī)院的統(tǒng)計團隊也發(fā)現(xiàn)了死亡率隨時間下降的趨勢?！昂翢o疑問，我們注意到了死亡率在下降”，Angus 說，“所有條件保持不變，病人活下去的機會增加了?！?/span>
其中的原因尚不完全清楚。新冠肺炎已經(jīng)感染了全球5000多萬人，奪去了120萬人的生命。目前為止，治療這種疾病并無靈丹妙藥或最新技術(shù)，治療策略也沒有重大進(jìn)展。患者的人口統(tǒng)計特征發(fā)生轉(zhuǎn)變可能是生存率增加的原因之一。在許多醫(yī)院似乎能明顯看到，醫(yī)生對新冠肺炎的醫(yī)治越來越到位，尤其是在醫(yī)療系統(tǒng)不再不堪負(fù)荷的情況下。不過，這些進(jìn)步可能會被全球范圍內(nèi)病例數(shù)量的增加所抵消。
Vijayaraghavan 將他們醫(yī)院的死亡率下降歸功于來之不易的救治經(jīng)驗、對類固醇的使用更加熟悉，以及不再嘗試未經(jīng)證實的藥物和方法。
荷蘭阿姆斯特丹大學(xué)醫(yī)療中心的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師 Marcus Schultz 表示同意，并指出醫(yī)生要經(jīng)過一段時間才會發(fā)現(xiàn)標(biāo)準(zhǔn)治療其實是最有效的手段之一。“在半年的時間里，我們重復(fù)了過去20年對急性呼吸窘迫的研究，”他說，“我們把所有的都重復(fù)了一邊，然后結(jié)果全都是一致的?！?/span>
研究人員很難計算出新冠肺炎死亡率是否真的在下降。計算過程非常復(fù)雜。病死率取決于檢測：比如，如果一個國家只檢測重癥患者，病死率就會比開展大面積無癥狀檢測的國家高許多。如果收治患者的人口統(tǒng)計特征隨時間改變，那么重癥監(jiān)護(hù)室的病死率可能會造成誤導(dǎo)。比方說，隨著疫情的持續(xù)，許多醫(yī)院報告的年輕患者比例有所升高。
分析這些差異需要非常詳細(xì)的數(shù)據(jù)，但在許多國家都很難獲得，這也讓美國達(dá)特茅斯學(xué)院的經(jīng)濟學(xué)家 Andrew Levin 很無奈?！拔覀冞€是沒能拿到科學(xué)家和公共衛(wèi)生官員需要的數(shù)據(jù)?！彼f。
由此一來，研究人員需要花一些時間來確定每例新冠病毒（SARS-CoV-2）感染所對應(yīng)的死亡人數(shù)是否真的在下降，尤其是老年群體，美國華盛頓大學(xué)的流行病學(xué)家 Ali Mokdad 說。Mokdad和他的同事一直在監(jiān)測全球數(shù)據(jù)，尤其是美國和歐洲的數(shù)據(jù)。他說，一項包含美國醫(yī)院協(xié)會數(shù)據(jù)的臨時分析顯示，如今每例感染對應(yīng)的病死人數(shù)可能已經(jīng)下降了20%。
重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師指出，治療方法已經(jīng)改進(jìn)了，只是有時候不易察覺。Vijayaraghavan 等人認(rèn)為這來自于思想的轉(zhuǎn)變。在疫情早期，新冠肺炎被認(rèn)為是一種駭人的新東西，醫(yī)生可以在緊急情況下使用未經(jīng)驗證的干預(yù)方式來救治患者?！安恍业氖?，許多一開始的討論被一些‘噪聲’搞得更復(fù)雜了，包括說這種疾病如何不同，如何前所未見，”Vijayaraghavan 說，“這種干擾其實弊大于利—— 我們當(dāng)時可能都要走偏了?！?nbsp;
Summers 提到了人們對羥氯喹的狂熱—— 一些初步研究顯示，這種瘧疾藥物或能幫助治療新冠肺炎。這種可能性讓人們對羥氯喹趨之若鶩，雖然沒有能證明其有效的強烈證據(jù)，但一些醫(yī)生和政客還是大肆鼓吹這種藥物。到了6月，英國的一項大型研究 [2] 顯示，羥氯喹對新冠肺炎住院患者沒有效果。與此同時，這項研究和其他研究還發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可能會對一些患者造成傷害，特別是心臟受損——與抗生素阿奇霉素聯(lián)用尤其危險 [3]。自那之后，研究人員開展了數(shù)百個羥氯喹臨床試驗，浪費了本來可以用在別處的資源和力量，Summers 說?！皩ψ≡夯颊邅碚f，羥氯喹沒用”，Summers 說，“至少我們可以少擔(dān)心一件事了?！?/span>
重癥護(hù)理醫(yī)師提到了早期人們對細(xì)胞因子大量產(chǎn)生的擔(dān)憂，這些細(xì)胞因子能讓部分新冠肺炎重癥患者的免疫系統(tǒng)更加活躍。這種現(xiàn)象被稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”，它引起了人們對使用靶向療法抑制免疫反應(yīng)的興趣。Vijayaraghavan 說，印度的一些醫(yī)生開始用托珠單抗來治療新冠肺炎，這種抗體能阻斷細(xì)胞因子白介素-6（IL-6）的活動。他說，但這可能會令患者更易受到其他感染，這在耐藥菌常見的地區(qū)是一大風(fēng)險。
自那以后，其他研究也顯示，雖然某些新冠肺炎重癥患者的IL-6水平會較健康人或輕癥患者更高，但和其他急性呼吸窘迫患者相比并不算高 [4]。幾十年來，研究人員一直在尋找能針對性地抑制危重癥患者免疫系統(tǒng)的方式，但并沒有成功，Angus 說?！斑^去二三十年里，我們未能在阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴的療法上取得進(jìn)展。”
部分研究證實了 Angus 的消極看法。美國一項針對另一種IL-6阻斷劑—— 沙利魯單抗（sarilumab）的實驗宣告停止，因為藥物未能顯示出任何益處，而對托珠單抗的一項研究也發(fā)現(xiàn)其對新冠肺炎的死亡率并無影響 [5]。英國正在開展的一項托珠單抗大規(guī)模隨機、對照臨床試驗預(yù)計將在12月底之前取得結(jié)果，Summers說。
相比靶向性更強的藥物，用類固醇從整體上抑制免疫系統(tǒng)已經(jīng)被證明能降低新冠肺炎重癥患者的死亡率。6月16日，英國的 RECOVERY 試驗發(fā)現(xiàn)了一種名為地塞米松的類固醇藥物，或能將需要吸氧或呼吸機的新冠肺炎患者的病死率最多降低三分之一 [6]。（但 Summers 也提醒，尚無研究顯示地塞米松對不需要吸氧的新冠肺炎輕癥患者也有效果，可能因為它會削弱機體對病毒本身的防御。）
當(dāng)時，一些重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師已經(jīng)在給危重癥患者開低劑量的地塞米松了，這是他們治療急性呼吸窘迫的標(biāo)準(zhǔn)療法，但是它的安全性依然存在爭議。RECOVERY 試驗的結(jié)果鼓勵更多人使用地塞米松，但使用劑量很低，所以感染沒有增加，Vijayaraghavan 說。
迄今為止，類固醇是唯一被證實對新冠肺炎死亡率有巨大影響的藥物。“病情較重的人應(yīng)該用類固醇?！?Angus說，“其他的都有風(fēng)險?！?/span>
瑞德西韋（remdesivir）是美國加州的吉利德科學(xué)（Gilead Sciences）公司研發(fā)的一款抗病毒藥物，在美國國立衛(wèi)生研究院的一項研究中被證明能縮短住院時間 [7]。世界衛(wèi)生組織隨后開展的一項實驗發(fā)現(xiàn)，這種藥物對死亡率的作用其實很小，甚至沒有，但美國食品藥品監(jiān)督局還是在10月22日批準(zhǔn)其作為新冠肺炎的治療藥物。
其他數(shù)百種新冠肺炎療法也在測試中，但許多正在進(jìn)行的試驗規(guī)模太小，無法快速得出強有力的結(jié)果。其中，進(jìn)度最快的包括針對新冠病毒抗體的研究，包括純化抗體—— 可以單獨給藥也能混在雞尾酒療法中，或是從康復(fù)者體內(nèi)提取的抗體含量較高的血漿。
由于患者能在臨床試驗之外獲得各種治療，美國康復(fù)者血漿研究的進(jìn)展也受到了限制，但英國的 RECOVERY 試驗希望能從今年的一項大規(guī)模隨機、對照試驗中獲得該療法的數(shù)據(jù)。同時，印度一項針對464人的開放標(biāo)簽研究發(fā)現(xiàn)，康復(fù)者血漿不能防止新冠肺炎患者從輕癥向重癥發(fā)展，也不能減少死亡人數(shù) [8]。
純化抗體測試也在進(jìn)行中，比如針對紐約生物技術(shù)公司再生元制藥（Regeneron Pharmaceuticals）生產(chǎn)的兩款抗體的混合物—— 美國總統(tǒng)特朗普就使用了這種藥物。這些測試主要關(guān)注新冠肺炎的輕癥患者。盡管特朗普聲稱這種藥物能 “治愈”，但針對這種雞尾酒療法的大規(guī)模臨床試驗尚未結(jié)束，也沒有證據(jù)表明它對新冠肺炎的死亡率有任何影響。
面向輕癥患者的部分研究顯示，使用這些抗體治療可以減少住院人數(shù)。但在10月，美國國立衛(wèi)生研究院在發(fā)現(xiàn)沒有治療效果后，終止了在新冠肺炎住院患者中使用印第安納州制藥公司禮來（Eli Lilly）生產(chǎn)的一款抗體藥物的試驗。再生元制藥面向重癥患者的抗體雞尾酒療法試驗也停止了入組。
研究人員還在摸索是否能給患者使用更高劑量的抗凝血藥，或在感染早期就給藥—— 這些血塊是新冠肺炎一個出人意料的特征。
Angus希望能有研究測試這些藥物聯(lián)合使用的效果。他是 REMAP-CAP（針對社區(qū)獲得性肺炎的隨機、嵌入式、多因素、適應(yīng)性平臺試驗）的一名研究員，這項試驗覆蓋19個國家的260個地點，旨在增加或剔除一些療法?！氨热?，瑞德西韋可能在使用類固醇的情況下效果更好”，他說，“我們需要能同步隨機測試多種藥物的試驗。”
一些重癥監(jiān)護(hù)研究員不太相信存在某種非常有效的藥物，他們指出，為急性呼吸窘迫尋找 “靈藥” 的數(shù)十年嘗試都以失敗告終。“除了疫苗以外，我認(rèn)為決定不同結(jié)局的因素包括其他為患者供氧或換氣的方法?！?/span>
在疫情初期，一些新冠肺炎患者的病情迅速惡化引起了醫(yī)生的警覺，加拿大大學(xué)衛(wèi)生網(wǎng)絡(luò)（University Health Network）的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師 Eddy Fan 說。“如何才能最好地控制好局面，存在很多未知”，他說，“因為病人可能很快就不行了，當(dāng)時的想法是盡快給他們用呼吸機和呼吸管，防止病情惡化。”
回過頭看，臨床醫(yī)生可能有點操之過急了。Schultz 記得他曾讓患者放下手機，好給他們用呼吸機—— 但需要上呼吸機的人一般是打不動電話的。隨著醫(yī)生能夠更加自如地治療新冠肺炎，許多人意識到過早使用呼吸機是沒有必要的，F(xiàn)an 說。
遺憾的是，公眾開始擔(dān)心呼吸機本身會帶來傷害，Summers 說?，F(xiàn)在，她說，如果你向家屬建議給他們的親人用呼吸機，家屬會不滿，即使已經(jīng)沒有其他合適的方法可以供氧?！澳懵牭降恼f法是，呼吸機會殺人，”她說?！澳钦媸菐偷姑Α！币咔橹兴劳雎首畹偷腘HS醫(yī)療中心都使用了呼吸機，只不過沒有過早使用。他們按照標(biāo)準(zhǔn)流程，在該用的時候用了呼吸機，Summers說。
根本上說，Summers 和其他人將死亡率的可能下降歸因于對標(biāo)準(zhǔn)醫(yī)療操作的堅持，而不是醫(yī)療進(jìn)步?！岸际且恍┘?xì)節(jié)。” Angus 說。
這或許意味著，將死亡率控制在低水平的關(guān)鍵，可能是遏制病毒傳播的措施。新加坡的新冠肺炎死亡率處于全球最低水平，對此，亞歷山大醫(yī)院的重癥監(jiān)護(hù)醫(yī)師 Jason Phua 認(rèn)為新加坡的成功之處是它抑制住了病毒傳播，讓醫(yī)院不會發(fā)生資源擠兌。來自武漢的早期報告顯示，使用呼吸機的新冠肺炎患者的死亡率接近97%，他說。在新加坡，重癥監(jiān)護(hù)室的死亡率一直沒超過15%?！拔也挥X得是因為我們用對了藥，”他說，“我認(rèn)為是因為其他地方發(fā)生了醫(yī)療資源擠兌?！?/span>
疫情之下，許多醫(yī)院快速增加了重癥監(jiān)護(hù)床位，但這需要向其他科室借調(diào)醫(yī)護(hù)人員。一段時間后，這些醫(yī)護(hù)人員逐漸熟悉了重癥監(jiān)護(hù)流程，學(xué)會了發(fā)現(xiàn)患者病情加重的征兆。醫(yī)院也了解如何將具有重癥危險因素的患者進(jìn)行分診，讓他們接受更密切的醫(yī)療觀察。
根本上說，將新冠肺炎死亡率降低10-20%像是重癥監(jiān)護(hù)室的一次巨大勝利，Levin 說。但現(xiàn)在的死亡人數(shù)依然相對過高，尤其是在老年人中，80歲以上老年人的病死率接近30%。與此相比，他認(rèn)為遏制病毒傳播才是減少新冠肺炎死亡人數(shù)的最好辦法，“在宏觀層面上，從公共政策的角度上看，我們要說，‘讓我們確保七八十歲的老年人不被感染。’ ”
原文以 Why do COVID death rates seem to be falling ? 為標(biāo)題發(fā)表在 2020年11月11日的《自然》新聞特寫版塊，《知識分子》獲授權(quán)轉(zhuǎn)載中文版。
制版編輯 | 盧卡斯
