深入解讀：抗擊變異的新冠病毒，有哪些藥可用？
撰文｜王?。绹鴣喞Ｄ谴髮W藥學院藥理及毒理系副教授）
責編｜邸利會
在筆者寫作的9月7日，新型冠狀病毒（SARS-CoV-2，以下簡稱新冠病毒）造成的全球病例累計約2億1900萬，死亡人數(shù)已達455萬。從疫情開始，科研人員就在努力找尋治療新冠的藥物，不少臨床試驗在世界各地展開，但很多候選藥物被證明沒有明顯效果。
2020年10月，美國食品和藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準了瑞德西韋（remdesivir）用于治療12歲及以上、體重至少40公斤的住院需要吸氧的新冠患者。這也是該機構(gòu)唯一完全批準的治療新冠的小分子藥物。當前，疫苗的接種正在展開，隨著越來越多的人接種了疫苗，新冠疫情應該會得到很好的控制，但在這之前，還會不斷有新的病毒變異，有新的感染，新的死亡。研制能抗擊新冠病毒的有效藥物，依然十分重要。
那么，除了瑞德西韋，還有哪些抗擊新冠病毒的候選小分子藥物呢？藥物治療的前景是怎樣的呢？什么樣的抗病毒藥物可以對變異病毒例如delta株仍然有效呢？
在新冠爆發(fā)的初期，克力芝（Lopinavir/Ritonavir）、氯喹 （chloroquine）、羥氯喹（hydroxychloroquine）、伊維菌素（Ivermectin）、硝唑尼特（Nitazoxanide）被認為是治療新冠的明星候選藥物。但經(jīng)過嚴格的臨床雙盲對照試驗后卻表明，這些藥物對新冠患者的治療都沒有明顯的效果，因此美國國家衛(wèi)生研究院不建議在臨床上使用這些藥物對新冠患者進行治療。
克力芝早在2003的非典臨床實驗中顯示出一定的療效，但在嚴格的雙盲對照實驗中顯示對新冠治療并沒有顯著的效果。
從藥理的角度來講，克力芝是洛匹那韋（lopinavir）和利托那韋（ritonavir）的聯(lián)合用藥，其中洛匹那韋是有效成分，具有抑制病毒復制的作用；利托那韋起輔助作用，本身并沒有抗病毒活性，但是可以阻止洛匹那韋被降解，從而提高其體內(nèi)濃度。這兩個藥物對于新冠的主要水解酶都沒有抑制作用。洛匹那韋可以抑制新冠病毒在細胞內(nèi)的復制，但是其作用機理尚不清楚。
氯喹和羥氯喹在細胞實驗中可以有效抑制新冠病毒的復制，但后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，這種抑制效果只發(fā)生在某些特定的細胞系，而對在呼吸道表皮細胞系以及類似的細胞系沒有效果。
氯喹和羥氯喹主要是抑制胞內(nèi)體的酸化，從而間接抑制組織蛋白酶L。組織蛋白酶L對于冠狀病毒的刺突蛋白激活起到關鍵作用。但是在新冠病毒入侵呼吸道表皮細胞時刺突蛋白主要是通過TMPRSS2來激活，并不依賴于組織蛋白酶L，這也就解釋了氯喹和羥氯喹在臨床上為什么無效。
伊維菌素同樣在細胞實驗中可以抑制新冠病毒的復制，但是其作用機理尚待研究。
硝唑尼特是一種抗原蟲藥物，同時也具有廣譜的抗病毒活性，在體外的病毒復制實驗中對冠狀病毒和流感病毒有很好的抑制效果。但是，硝唑尼特對于冠狀病毒的體內(nèi)抗病毒活性還沒有在動物模型上驗證過，其具體作用機理也不清楚。
抗病毒藥物的研發(fā)手段跟其他藥物并無太大區(qū)別。主要手段有兩種：
一種是常規(guī)的從體外到體內(nèi)的研發(fā)過程，通常是基于靶點的藥物設計和高通量篩選；另一種是藥物再利用，俗稱 “老藥新用”。這兩種手段在新冠病毒藥物研發(fā)中都得到廣泛使用。
雖然 “老藥新用” 是確實可行的快速藥物研發(fā)手段，但并不代表一定可以達到 “彎道超車” 的效果。其中一個很大的原因是，篩選出來的藥物都不是針對新冠病毒研發(fā)的特效藥，所以其療效還有待優(yōu)化。
很多候選藥物上臨床的依據(jù)是，基于其在細胞實驗中對新冠病毒的抑制作用，但是此類實驗結(jié)果不足以推論在臨床上有效，主要原因有——
還有一些上臨床的藥物，例如阿比朵爾（Arbidol）和達菲（Tamiflu），也沒有足夠的實驗數(shù)據(jù)證明其對新冠病毒有效。
因此，大流行期間盲目地進行臨床試驗是對本來就有限的醫(yī)療資源極大的浪費。對于作用機理不明確的候選抗病毒藥物的臨床試驗尤其要謹慎。
從藥物研發(fā)的角度，對病毒復制任何步驟起到抑制作用的化合物，都可以作為候選的抗病毒藥物。
已有的抗病毒藥物主要分為兩類：一類直接作用于病毒蛋白，稱之為直接作用抗病毒藥物；另一種是作用于宿主的抗病毒藥物。病毒自身不能復制，需要入侵并且借助宿主細胞進行復制，因此相關宿主蛋白也可以作為抗病毒藥物的靶點。
直接作用抗病毒藥物的優(yōu)點是活性高、毒副作用相對小，但往往面臨抗藥性的問題。作用于宿主的抗病毒藥物的優(yōu)點是廣譜的抗病毒活性以及耐藥屏障高，但最大的缺點是毒副作用。
目前上市的抗病毒藥物，絕大多數(shù)都是直接作用抗病毒藥物，作用于宿主的抗病毒藥物非常少，其中抗艾滋病藥物馬拉韋羅（maraviroc）是代表藥物。
新冠是急性病毒性感染，因此抗病毒藥物的最佳療效是在感染早期，在沒有轉(zhuǎn)化成重癥之前。在這個階段，病毒滴度在體內(nèi)不斷上升并達到最高值，在這期間使用抗病毒藥物的效果也就最顯著。
在癥狀演化到重癥晚期的階段，病毒滴度即使在沒有藥物干預的情況下，也是在不斷減少的，所以這一階段的主要治療手段，應該以抑制過激的免疫反應也就是炎癥風暴為主，抗病毒藥物僅起到輔助作用。這類調(diào)節(jié)免疫反應的藥物包括甾體類的地塞米松和激酶（kinase）的抑制劑巴瑞替尼（baricitinib）。
理想的抗病毒藥物，需要具備廣譜的抗病毒活性以及高的耐藥屏障。對于像新冠這樣的大流行病，口服的藥物也是必須的。
如果感染者在出現(xiàn)癥狀早期，能夠在不去醫(yī)院的情況下，接受口服的抗病毒藥物治療，這對于阻止轉(zhuǎn)重癥會起到很好的療效，也可以減少對醫(yī)療資源的依賴。需要指出的是，美國食品和藥品監(jiān)督管理局也批準了幾類用于新冠治療的單克隆抗體藥物。這些單抗藥物的作用機理是阻止新冠病毒對細胞的入侵，但是由于抗體藥物是生物大分子需要注射使用，所以并不滿足口服的需求。
能夠滿足以上三點的抗病毒藥物靶點并不多，目前最有希望的是新冠病毒主要蛋白水解酶（Mpro）和RNA依賴性RNA聚合酶（RdRP）。這兩個病毒蛋白都是相對保守的，針對這兩個蛋白的抑制劑都具有廣譜的抗病毒活性, 對變異病毒也可能起到很好的抑制效果。
最早上市的瑞德西韋，屬于RNA依賴性RNA聚合酶的抑制劑，作用機理是模擬天然的核糖核酸，在被整合進RNA鏈之后阻斷RNA鏈的繼續(xù)合成，讓RNA鏈的合成提前終止，或者讓RNA復制產(chǎn)生變異。但不利的一面是，瑞德西韋局限于注射使用。
類似機理的核苷、核苷酸類似物法匹拉韋（favipiravir）和利巴韋林（ribavirin），也可以在細胞實驗中抑制新冠病毒的復制， 但是臨床試驗表明，這兩個藥物對新冠治療并沒有療效，一個可能的原因是在常規(guī)給藥的情況下在體內(nèi)達不到抑制病毒的濃度。
另一個具有前景的RNA聚合酶抑制劑是莫納皮拉韋（molnupiravir，EIDD-2801/MK-4482）。目前多家研究機構(gòu)在臨床2期或3期進行試驗。Molnupiravir開始是針對流感進行研發(fā)的抗病毒藥物，后續(xù)研究表明molnupiravir可以在細胞實驗中和小鼠的感染實驗中，有效的抑制新冠病毒的復制。它的優(yōu)點是可以口服，但一個潛在風險是可能導致宿主細胞產(chǎn)生變異，目前相關的研究還在繼續(xù)。
除了RNA聚合酶以外，另一個熱門靶點就是主要蛋白水解酶 （Mpro）。目前輝瑞有兩個主要蛋白水解酶（Mpro）的抑制劑在進行臨床試驗，一個是注射型藥物PF-07304814, 另一個是口服型的PF-07321332。其中PF-0730481的研發(fā)始于2003年的非典，但因為非典并沒有演化成全球性的大流行，輝瑞終止了這項研究。而在新冠病毒暴發(fā)的初期，輝瑞重啟了這項研究，這樣也使得他們在激烈的競爭中處于領先地位。
由中國科學家團隊研發(fā)的主要蛋白水解酶（Mpro）抑制劑DC402234，也在進行相關的臨床試驗。
由于新冠病毒屬于RNA病毒，雖然它的RNA依賴的RNA聚合酶具有一定的校對（proof reading）的功能，其在復制過程中仍然會產(chǎn)生變異，結(jié)果會導致抗藥性的產(chǎn)生。
從研究HIV和HCV抗病毒藥物的經(jīng)驗來看，聯(lián)合用藥會是最終的解決方案，其原理是把具有不同作用機理的抗病毒藥物混合使用以達到高效的抗病毒效果，且延緩或者抑制抗藥性的產(chǎn)生。
從這個角度出發(fā)，目前僅有的一種抗病毒藥物瑞德西韋是不夠的，針對其他靶點的藥物研發(fā)也需要繼續(xù)跟進，最終目標是得到能夠抑制所有冠狀病毒的口服廣譜型抗病毒藥物。
制版編輯 | 盧卡斯
