疫苗的可及性和安全性如何兼顧，圖片來自1daysooner.org最近一段時間， 由美國一個“1DaySooner”的組織，聯(lián)合美國著名科學(xué)家向美國國立衛(wèi)生院（NIH）院長寫信，要求立即準(zhǔn)備開展新冠病毒的人體挑戰(zhàn)試驗(yàn)。到目前為止已有125名科學(xué)家簽名，其中包括15名諾貝爾獎獲得者。什么是人體病毒挑戰(zhàn)實(shí)驗(yàn)
人體病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)（Human Viral Challenge， HVC）是一種特殊的臨床試驗(yàn)。在這類試驗(yàn)中，參試者在接受相關(guān)預(yù)防性（如疫苗）和治療性（如抗病毒藥物）藥物后，主動接受一定數(shù)量的活病毒等病原體的感染，從而可以直接觀察這類疫苗或藥物在人體內(nèi)的作用和副作用。由于這類試驗(yàn)包含有具有感染性的病毒，具有一定的風(fēng)險，因此并非常規(guī)的臨床試驗(yàn)，但也已經(jīng)在世界各國使用多年。早在1000多年前，中國就開展了種水痘的預(yù)防性試驗(yàn)英國醫(yī)生愛德華·詹納給小孩種痘預(yù)防天花世界上第一個有完整記錄的人體病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)是愛德華·詹納（Edward Jenner）醫(yī)生在1796年進(jìn)行的水痘疫苗試驗(yàn)。盡管中國人在這之前800年到1000年就已經(jīng)開展了水痘苗的人體試驗(yàn)，并通過實(shí)踐逐步從使用天然病毒轉(zhuǎn)為減弱病毒，但今天很多人依然認(rèn)為詹納是開展HVC試驗(yàn)的鼻祖。時間快速推進(jìn)到20世紀(jì)。1933年，流感病毒被發(fā)現(xiàn)后，各國科學(xué)家開始采用各種方法研發(fā)流感疫苗，其中也包括采用HVC挑戰(zhàn)試驗(yàn)，例如英國科學(xué)家David Tyrell領(lǐng)導(dǎo)的研究團(tuán)隊(duì)在長達(dá)40年的研究中，先后總共招募了2萬名健康志愿者進(jìn)行病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)。在40多年的研究基礎(chǔ)上，全球首支三價流感疫苗最終在1978年上市。
HVC試驗(yàn)建議流程圖，圖片來自1daysooner.org
在疫苗研發(fā)歷史上，開展HVC試驗(yàn)的還包括水痘、流感（如2009年的H1N1）、霍亂、瘧疾、傷寒、登革熱以及寨卡等。為什么需要開展人體病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)
首先，在病毒研究中很少有非常合適的實(shí)驗(yàn)動物模型。這是因?yàn)楹芏嗖《驹谘葑冞^程中形成“宿主”專一性，有些病毒可以從動物轉(zhuǎn)移到人體，如現(xiàn)在認(rèn)為冠狀病毒可能是從動物宿主果子貍、穿山甲等傳染到人，但這并非表明這些病毒可以自由地在人和動物之間相互傳染，而更多是動物病毒在與人接觸后，發(fā)生適合人體的變異，最終形成適合人體的新病毒株。同樣很多人類病毒也僅僅適合在人群內(nèi)感染和傳播。常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室動物，如小鼠、猴等都曾被用來研究各種人呼吸道病毒，但是迄今為止的結(jié)果表明：沒有任何一種動物模型可以用來模仿和復(fù)制不同病毒在人體內(nèi)感染和致病的情況。雖然也可以在動物體內(nèi)開展病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)，但由于動物種系的不同，不同實(shí)驗(yàn)室往往會產(chǎn)生不同甚至相反的結(jié)果。因此，今年3月份美國FDA和歐洲EMA在有關(guān)新冠疫苗研發(fā)的會議指出，并不一定要求開展動物病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)來證實(shí)疫苗的保護(hù)作用。但另一方面，F(xiàn)DA和EMA卻希望通過動物病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)來觀察接種疫苗是否導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如抗體依賴增強(qiáng)效應(yīng)（ADE）。很顯然，盡管動物模型不完美，但是從安全角度出發(fā)，一旦發(fā)現(xiàn)有嚴(yán)重副作用，疫苗研發(fā)就必須要停止。也就是說，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果對于疫苗的“安全性”勝于其對于“有效性”的評判。因此，如果需要了解抗病毒疫苗或藥物對于在人體的預(yù)防和治療作用，還必須在人體內(nèi)開展試驗(yàn)，尤其是最關(guān)鍵的“HVC試驗(yàn)”。
人體病毒挑戰(zhàn)試驗(yàn)是否違反倫理今年5月底，《柳葉刀》雜志發(fā)表了一篇澳大利亞科學(xué)家的文章專門討論了有關(guān)新冠病HVC試驗(yàn)的倫理問題。作者在分析了這類試驗(yàn)可能對受試者帶來風(fēng)險以及對疫苗研發(fā)有所推動后指出，如果試驗(yàn)可以加速和改善疫苗研發(fā)過程，并在嚴(yán)格的傳染控制環(huán)境下，采用完善的風(fēng)險控制方案，我們可以將參試者風(fēng)險降到最低點(diǎn)，HVC試驗(yàn)可以認(rèn)為是合乎倫理的。因此，該類試驗(yàn)雖然存在風(fēng)險，并不等于違背倫理，但我們也不能因?yàn)椴贿`背倫理就輕視風(fēng)險。在考慮發(fā)起和批準(zhǔn)這樣的臨床試驗(yàn)時，必須要“一事一議”，也就是要具體地、全面地平衡這類實(shí)驗(yàn)的“風(fēng)險”和“獲益”。一個重要的考量是研發(fā)這類疫苗的迫切性和重要性。從這方面看，無論是從傳播地區(qū)之廣，感染人數(shù)之多，還是從時間的緊迫性來看，我們都需要一種快速的試驗(yàn)方法確定目前在研疫苗的安全性和有效性，尤其是因?yàn)樾鹿诓《景l(fā)生類似D614G這樣的變異后，按照前一段時間流行的病毒株研發(fā)的疫苗是否還具有保護(hù)性，這個問題只有通過這樣極端試驗(yàn)才能加以證實(shí)。開展HVC試驗(yàn)在中國特殊情況下，也許更有必要。通常疫苗的三期臨床需要在一個流行季節(jié)或流行區(qū)域開展，這樣才能觀察到疫苗預(yù)防性作用。但是由于中國嚴(yán)格的管控措施，新冠病毒至今雖仍有零星爆發(fā)，全面流行已經(jīng)不存在了。同時中國人嚴(yán)格遵循自我保護(hù)，如堅持戴口罩等，也會讓評估疫苗保護(hù)作用受到影響。很多專家如鐘南山、張文宏等都指出，即使病毒在今年下半年卷土重來，中國也不會再次發(fā)生如同今年年初的大流行了。這也同時表明，中國目前并非開展三期臨床試驗(yàn)的最佳地區(qū)。如果我們希望在今年下半年大規(guī)模接種疫苗之前，獲得一個更為明確的人體作用和副作用的信息，HVC也許是唯一的途徑。2011年，美國FDA在有關(guān)抗流感藥物研發(fā)的指南中指出：HVC試驗(yàn)可以提供“感染-反應(yīng)”以及安全方面的有用的信息，并提供一個在非流行季節(jié)時可控條件下證明藥效的機(jī)會，開展這樣的試驗(yàn)也完全符合WHO的指南。根據(jù)新冠全球流行的嚴(yán)重情況，WHO已經(jīng)指出HVC試驗(yàn)有可能加速疫苗的研發(fā)，并對開展這類試驗(yàn)提出了具體指南，如WHO指出這類試驗(yàn)必須在年輕人中進(jìn)行，因?yàn)楦鶕?jù)已有的數(shù)據(jù)，年輕人感染新冠病毒后的癥狀較輕。需要注意的是，從到目前為止發(fā)表的各種疫苗的臨床數(shù)據(jù)來看，幾乎每一種疫苗都聲稱100％的參試者生成抗體。而其中大部分中和抗體滴度都達(dá)到和超過臨床痊愈者的水平。在這種情況下開展HVC試驗(yàn)不但有助于確定疫苗的保護(hù)作用，選擇最好的疫苗，參試者的安全性也可以得到最大限度的保障。很顯然，開展這類試驗(yàn)的風(fēng)險在于參試者，而獲益的則是全人類。也就是有一部分人必須愿意為了整個人類的福祉而甘冒試驗(yàn)的風(fēng)險。我們現(xiàn)在還不知道美國NIH和FDA是否會批準(zhǔn)HVC試驗(yàn)，但是到目前為止已經(jīng)有來自52個國家32000多名志愿者報名參加“1DaySooner”發(fā)起的這次臨床。這些志愿者都為年輕健康者，他們也完全了解參加這類臨床可能的風(fēng)險，但是考慮到這類試驗(yàn)對于推動疫苗研發(fā)的重大意義，他們覺得這種奉獻(xiàn)是值得的。注：作者王建新為藥學(xué)專家，專注于腫瘤免疫治療。本文首發(fā)在“醫(yī)藥經(jīng)濟(jì)報”上，作者授權(quán)轉(zhuǎn)發(fā)。
