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跌宕起伏的氯喹臨床試驗(yàn)：從心臟毒性到論文撤稿

2020/06/05
導(dǎo)讀
一項(xiàng)關(guān)于氯喹或羥氯喹治療新冠疾病效果、涉及近十萬人的研究快速撤稿
https://health.clevelandclinic.org/what-heart-patients-need-to-know-about-covid-19/amp/

撰文 | 王功新    甘   蔚

責(zé)編 | 李   娟    陳曉雪


●        　●        　●


- 核心提要 -


1. 《柳葉刀》迅速撤稿一個(gè)針對(duì)全球多個(gè)國(guó)家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者使用羥氯喹或氯喹治療效果的分析研究，原因?yàn)閿?shù)據(jù)提供方不能提供完整數(shù)據(jù)，接受第三方審查。


2. 有評(píng)論表示：論文從發(fā)表到撤稿僅13天，為何會(huì)發(fā)生這樣的事情？誰應(yīng)該為這一事件負(fù)責(zé)？


3. 有體外實(shí)驗(yàn)研究表明，羥氯喹或氯喹與阿奇霉素高劑量聯(lián)合用藥時(shí)，致心律失常效果顯著，主要是由于其對(duì)離子通道、傳導(dǎo)速度、節(jié)律、動(dòng)作電位時(shí)程、鈣瞬變時(shí)程的綜合作用。


4. 《柳葉刀》撤稿，還有相關(guān)的臨床試驗(yàn)在進(jìn)行，還有患者要救治。羥氯喹或氯喹治療新冠疾病的效果到底幾何，還需嚴(yán)謹(jǐn)?shù)?/span>驗(yàn)證。
 
剛剛，因數(shù)據(jù)真實(shí)性遭到質(zhì)疑后，提供數(shù)據(jù)的公司無法接受第三方對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行獨(dú)立審查，一項(xiàng)關(guān)于分析氯喹或羥氯喹治療新冠疾病效果、涉及近十萬人的研究快速撤稿。
 
“Surgisphere公司（編者按：數(shù)據(jù)提供方）不會(huì)將完整的數(shù)據(jù)集、客戶合同和完整的國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化組織審計(jì)報(bào)告轉(zhuǎn)移至第三方服務(wù)器進(jìn)行分析，因?yàn)檫@將違反客戶協(xié)議和保密要求。因此，我們的審查人員無法私自進(jìn)行獨(dú)立審查而不得不退出同行審查過程。基于此，我們不能保證原始數(shù)據(jù)來源的準(zhǔn)確性，特此撤回論文，并深表歉意?！?nbsp;

6月4日晚，論文的三位作者在《柳葉刀》發(fā)布的撤稿聲明[1]中寫道。
 


同時(shí)，《柳葉刀》雜志社發(fā)布的撤稿通知中提到：“《柳葉刀》雜志一向看重科學(xué)數(shù)據(jù)完整性，目前關(guān)于 Surgisphere 公司尚有許多懸而未決的問題，其中涉及這項(xiàng)研究的數(shù)據(jù)。根據(jù)出版?zhèn)惱砦瘑T會(huì)（COPE）和國(guó)際醫(yī)學(xué)期刊編輯委員會(huì)（ICMJE）的指導(dǎo)方針，迫切需要對(duì) Surgisphere 的研究合作進(jìn)行機(jī)構(gòu)審查?！?[2]
 
至此，這篇論文從發(fā)表引發(fā)巨大效應(yīng)到遭炮轟，再到最后的撤稿，僅僅13天。然而，羥氯喹或氯喹治療新冠疾病到底有用還是沒用？這兩種藥物又是如何走進(jìn)人們視野的呢？

 

01
近10萬新冠疾病患者的治療分析研究遭撤稿
 
5月22日，來自美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院、猶他大學(xué)、Surgisphere 公司和瑞士蘇黎世大學(xué)的四位研究者在《柳葉刀》上發(fā)表論文稱 [3]，針對(duì)全球多個(gè)國(guó)家的96000多位新冠疾病（COVID-19）入院患者的治療分析發(fā)現(xiàn)，使用含有羥氯喹或氯喹（同時(shí)使用或未使用大環(huán)內(nèi)酯，大環(huán)內(nèi)脂是抗生素的一種，其中阿奇霉素最為常用）的治療方案無益處，還會(huì)增加室性心律失常和院內(nèi)死亡的危險(xiǎn)。
 
鑒于這項(xiàng)數(shù)據(jù)，世衛(wèi)組織（WHO）總干事譚德塞于5月25日宣布新冠疾病臨床試驗(yàn)項(xiàng)目之一 “團(tuán)結(jié)試驗(yàn)”（Solidarity Trial）暫停使用羥氯喹，并將羥氯喹安全性數(shù)據(jù)交由安全性數(shù)據(jù)監(jiān)控委員會(huì)評(píng)估。
 
這篇論文分析的病人規(guī)模龐大，看似對(duì)羥氯喹和氯喹治療新冠疾病做出了蓋棺定論，卻很快遭到全球上百名科學(xué)家的質(zhì)疑，因?yàn)樾穆墒С＿@一副作用在以往的報(bào)告中非常罕見。
 
5月28日，一封有200余名科學(xué)家簽名的公開信在《柳葉刀》發(fā)表，懷疑該研究的統(tǒng)計(jì)分析和數(shù)據(jù)完整性，并要求研究者公開原始數(shù)據(jù)以及論文的同行評(píng)審意見 [4]。
 
5月29日，研究者對(duì)文章部分?jǐn)?shù)據(jù)進(jìn)行了修正，但表示研究結(jié)論保持不變。6月2日，《柳葉刀》編輯部也對(duì)該文章發(fā)表了嚴(yán)肅關(guān)注聲明，表示盡管作者已經(jīng)委托對(duì)數(shù)據(jù)的來源和有效性進(jìn)行了獨(dú)立審查，但是這個(gè)嚴(yán)肅的科學(xué)問題已經(jīng)引起了編輯部的關(guān)注，他們會(huì)持續(xù)更新后續(xù)進(jìn)展 [5]。
 
這些聲明并未打消一些專業(yè)人士的質(zhì)疑。6月3日的《科學(xué)》雜志報(bào)道稱[6]，該文章的數(shù)據(jù)來自于一個(gè)名不見經(jīng)傳的、位于芝加哥的Surgisphere 公司，他們?yōu)檠芯空咛峁┑挠嘘P(guān)新冠疾病患者的詳細(xì)診療數(shù)據(jù)，包括令人震驚的人口統(tǒng)計(jì)學(xué)和藥物處方劑量等細(xì)節(jié)，令人難以置信。
 
6月4日晚，因 Surgisphere 公司無法提供完整的數(shù)據(jù)并供第三方審查分析，該論文在《柳葉刀》撤稿。

在《柳葉刀》撤稿聲明的推特下，有評(píng)論質(zhì)疑道：這種事情怎么可能發(fā)生？為何如此“重磅”結(jié)論的論文，在發(fā)表之前沒有做更嚴(yán)格的審查？為什么從發(fā)表的第一天開始，許多科學(xué)家已經(jīng)聞到了某種大騙局的味道？


鑒于《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在5月1日發(fā)表的一篇論文涉及利用Surgisphere的數(shù)據(jù)和新冠病毒疾病的研究，4月初發(fā)表的預(yù)印本論文也使用了Surgisphere 公司提供的數(shù)據(jù)。有評(píng)論對(duì)其他試驗(yàn)的可靠性表示懷疑：有多少類似的研究數(shù)據(jù)可靠性存疑，卻還沒有被發(fā)現(xiàn)？誰應(yīng)該為這樣的誤導(dǎo)研究負(fù)責(zé)？


可以說，這一撤稿風(fēng)波，再加上新冠疫情期間魚龍混雜的研究，已經(jīng)傷害到了科學(xué)家的公信力。


 

02
老藥新用的 “典范”？

 

目前，全球新冠疾病累計(jì)確診人數(shù)超過628萬，導(dǎo)致超37萬人死亡。人們急切盼望治療新冠疾病的有效藥物。
 
然而，特效藥物的研發(fā)多耗時(shí)幾年甚至十幾年，使得眼下抗擊病毒的醫(yī)治方案有諸多無奈。因此，從已知安全的老藥中篩選出對(duì)抗新冠病毒疾病的藥物，成為了一種不錯(cuò)的策略。
 
2020年2月4日，一篇發(fā)表在《 Cell Research 》雜志的文章提到，瑞德西韋和氯喹在體外表現(xiàn)出很好的抑制新冠病毒效果，瑞德西韋的EC50=0.77 uM（半數(shù)有效濃度），氯喹的EC50=1.13 uM [7]。氯喹雖然從該指標(biāo)看略弱于瑞德西韋，但由于是使用數(shù)十年的老藥，相比之下其優(yōu)勢(shì)仍然明顯。
 
隨后作為氯喹衍生物的羥氯喹也被人們關(guān)注。2020年3月20日，法國(guó)科學(xué)家Didier Raoult發(fā)表文章，提出羥氯喹、阿奇霉素聯(lián)合用藥對(duì)COVID-19 的治療有效。該開放臨床試驗(yàn)共包括20例患者，文章指出，羥氯喹的使用對(duì)病毒載量下降或消失有關(guān)，阿奇霉素的聯(lián)合用藥會(huì)增強(qiáng)治療效果 [8]。
 
雖然樣本小，且非隨機(jī)雙盲試驗(yàn)，這一結(jié)果仍掀起追捧究羥氯喹的一波浪潮。美國(guó)總統(tǒng)特朗普等政客極力鼓吹羥氯喹的抗新冠病毒效果，并且特朗普自曝每天服用一片羥氯喹，引起強(qiáng)烈反應(yīng)。
 


盡管并沒有系統(tǒng)的證明羥氯喹和氯喹有效的臨床證據(jù)，但如果有這樣的老藥可以表現(xiàn)出不錯(cuò)的抗新冠病毒潛力，無疑是巨大的誘惑。3月28日，美國(guó)FDA仍然緊急授權(quán)，允許氯喹和羥氯喹用于新冠肺炎的治療 [9]。

 

03
多項(xiàng)數(shù)據(jù)稱羥氯喹或氯喹有心臟毒性
 
在《柳葉刀》這篇已被撤回的論文之前，有臨床試驗(yàn)提示服用高劑量的氯喹、羥氯喹存在臨床致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。
 
據(jù)報(bào)道，在巴西參與羥氯喹治療新冠的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)的受試者共有81例，其中大約一半患者每天服用劑450mg，每日兩次，連續(xù)服用5天，而其他患者則每天服用600mg的劑量，每日分兩次服用（高劑量組）。在試驗(yàn)的第三天內(nèi)，高劑量組部分患者出現(xiàn)了嚴(yán)重心律不齊的現(xiàn)象，甚至有11人死亡，研究者不得不盡快終止該項(xiàng)試驗(yàn)。[10]
 
此外，還有研究提及羥氯喹或氯喹聯(lián)合或不聯(lián)合阿奇霉素可能會(huì)導(dǎo)致心臟安全問題，其中包括來自6個(gè)國(guó)家95萬多名患者進(jìn)行的羥氯喹使用分析[11]。
 

其結(jié)果顯示，在目前用于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎等疾病的劑量下，短期使用羥氯喹是安全的；當(dāng)聯(lián)合給予阿奇霉素時(shí)，會(huì)導(dǎo)致QT間期（心跳速度快慢的一個(gè)指標(biāo)，可通過心電圖檢測(cè)出來）延長(zhǎng)，嚴(yán)重時(shí)會(huì)引起尖端扭轉(zhuǎn)型心動(dòng)過速，進(jìn)而導(dǎo)致猝死，提示需謹(jǐn)慎聯(lián)合用藥。

 
目前的報(bào)道顯示，新冠病毒導(dǎo)致嚴(yán)重的急性呼吸系統(tǒng)綜合征，可能會(huì)影響到心肌并引發(fā)心肌炎。個(gè)別尸檢病例提示心肌被間質(zhì)單核炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)，說明心臟組織受到感染。同時(shí)，新冠病毒感染后心肌收縮功能下降的嚴(yán)重心肌炎病例也有報(bào)道。心臟生物標(biāo)志物的研究表明住院病人中心臟損傷的發(fā)生率很高。因此，對(duì)于新冠病毒感染患者的用藥需格外注意心臟毒性問題 [12]。


04
來自體外實(shí)驗(yàn)的心臟安全評(píng)估
 
如果羥氯喹聯(lián)用阿奇霉素致心律不齊，其原因是什么？
 
在《柳葉刀》5月22日的研究發(fā)表前一天，河南省斯高電生理研究院聯(lián)合了來自牛津大學(xué)、劍橋大學(xué)、曼徹斯特大學(xué)、北京大學(xué)等多個(gè)心臟電生理研究實(shí)驗(yàn)室發(fā)布了臨床前藥物心臟安全評(píng)價(jià)實(shí)驗(yàn)，對(duì)羥氯喹與阿奇霉素聯(lián)合使用致心臟毒性的機(jī)理給出了解釋 [13]。
 
CiPA（綜合性離體致心律失常風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估）是美國(guó)FDA等機(jī)構(gòu)提出的有關(guān)臨床前藥物安全評(píng)價(jià)的新建議。由于心肌細(xì)胞的各種離子通道對(duì)維護(hù)正常規(guī)律心跳至關(guān)重要，該建議提出對(duì)藥物進(jìn)行安全測(cè)評(píng)時(shí)，需要檢測(cè)多種心臟離子通道，并進(jìn)行動(dòng)作電位的計(jì)算機(jī)模擬重建。同時(shí)，該研究還進(jìn)行了細(xì)致的離體心臟灌流實(shí)驗(yàn)分析。
 
最終結(jié)果表明，單獨(dú)給予治療劑量的羥氯喹或阿奇霉素并沒有嚴(yán)重的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)，但羥氯喹風(fēng)險(xiǎn)要略高于阿奇霉素；低劑量聯(lián)合使用時(shí)，并未表現(xiàn)出明顯的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)。治療高劑量聯(lián)合用藥時(shí)，其致心律失常效果顯著，這主要是由于其對(duì)離子通道、傳導(dǎo)速度、節(jié)律、動(dòng)作電位時(shí)程、鈣瞬變時(shí)程的綜合作用，這也提示離體心臟研究在心臟安評(píng)中的重要作用。
 

研究者認(rèn)為，羥氯喹在治療新冠疾病中表現(xiàn)出致心律失常作用和較高的致死率可能由于：

1. 在新冠疾病的治療中，氯喹和羥氯喹的使用劑量普遍高于類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等的治療劑量；

2. 阿奇霉素的使用進(jìn)一步增強(qiáng)了氯喹、羥氯喹的致心律失常風(fēng)險(xiǎn)；

3. 新冠病毒本身對(duì)心臟也會(huì)引起損傷，可能與氯喹、羥氯喹用藥具有疊加作用。因此，臨床試驗(yàn)用藥時(shí)或需密切檢測(cè)血藥濃度，并進(jìn)行心電圖監(jiān)測(cè)。
 
05
世衛(wèi)組織恢復(fù)羥氯喹或氯喹臨床試驗(yàn)
 
羥氯喹和氯喹對(duì)于新冠疾病的作用到底幾何，在治療該病時(shí)究竟是否存在心臟毒性？顯然，還需要更多數(shù)據(jù)進(jìn)一步驗(yàn)證。
 
6月3日，世衛(wèi)組織總干事譚德塞在新聞發(fā)布會(huì)上表示，恢復(fù) “大團(tuán)結(jié)臨床試驗(yàn)” 的羥氯喹方案，該試驗(yàn)將繼續(xù)按原計(jì)劃進(jìn)行。
 
值得一提的是，目前在英國(guó)進(jìn)行的超過萬人的“RECOVERY（Randomised Evaluation of COVID-19 Therapy）” 新冠疾病臨床試驗(yàn)并未受到任何先前研究數(shù)據(jù)的影響，一直在使用羥氯喹。這是目前最大型的應(yīng)用羥氯喹的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)。

在《柳葉刀》5月22日發(fā)表上述心臟毒性論文之后，“RECOVERY” 臨床試驗(yàn)組委會(huì)于5月24日發(fā)布 “致所有RECOVERY調(diào)查員的信”，表明了繼續(xù)使用羥氯喹進(jìn)行新冠疾病臨床試驗(yàn)的態(tài)度，指出“要謹(jǐn)慎解釋之前論文報(bào)道的臨床發(fā)現(xiàn)，暫時(shí)并沒有充分證據(jù)暫停該試驗(yàn)”，并且認(rèn)為“RECOVERY試驗(yàn)是最好最快的機(jī)會(huì)，以證明羥氯喹在新冠病毒死亡風(fēng)險(xiǎn)中的作用，獨(dú)立數(shù)據(jù)檢測(cè)委員會(huì)將會(huì)對(duì)羥氯喹的安全性進(jìn)行持續(xù)檢測(cè)”。


RECOVERY臨床試驗(yàn)致所有試驗(yàn)研究者的信件截圖，表明 “該試驗(yàn)將按照計(jì)劃繼續(xù)進(jìn)行，不改變議定書，所有治療部門仍然開放登記。” 圖片來自：recoverytrial.net    

 
目前，關(guān)于氯喹、羥氯喹是否存在心臟毒性風(fēng)險(xiǎn)仍舊不能一錘定音。對(duì)待觀察性數(shù)據(jù)結(jié)果，研究者需始終保持質(zhì)疑，我們期待大型臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的更可靠答卷。
 
“

作者簡(jiǎn)介

甘蔚，英國(guó)牛津大學(xué)人群健康系 遺傳統(tǒng)計(jì)與流行病學(xué)研究員，創(chuàng)辦《健康學(xué)人》公眾號(hào)ID：healthcaresci
”

參考文獻(xiàn)

1. Retraction—Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. June 4, 2020

2. https://www.thelancet.com/lancet/article/s0140673620313246

3. Mehra, M.R., et al., Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis. The Lancet, 2020.

4James Watson et al., An open letter to Mehra et al and The Lancet, May 28 2020: https://zenodo.org/record/3862789#.XtW0pzozYwG

5. The Lancet Editors, Expression of concern: Hydroxychloroquine or chloroquine with or without a macrolide for treatment of COVID-19: a multinational registry analysis,  The Lancet, June 03, 2020.

6. A mysterious company’s coronavirus papers in top medical journals may be unraveling. Sciencemeg.org, June 02.

7.Wang, M., et al., Remdesivir and chloroquine effectively inhibit the recently emerged novel coronavirus (2019-nCoV) in vitro. Cell Res, 2020. 30(3): p. 269-271.

8.Gautret, P., et al., Hydroxychloroquine and azithromycin as a treatment of COVID-19: results of an open-label non-randomized clinical trial. International Journal of Antimicrobial Agents, 2020: p. 105949.

9.Hinton, D., Food and Drug Administration. FDA Emergency use authorization (EUA) of chloroquine and hydroxychloroquine. . 2020, Food and Drug Administration.

10. Chloroquine diphosphate in two different dosages as adjunctive therapy of

hospitalized patients with severe respiratory syndrome in the context of

coronavirus (SARS-CoV-2) infection: Preliminary safety results of a

randomized, double-blinded, phase IIb clinical trial (CloroCovid-19 Study). medRxiv preprint doi: https://doi.org/10.1101/2020.04.07.20056424.t

11.Lane, J.C.E., et al., Safety of hydroxychloroquine, alone and in combination with azithromycin, in light of rapid wide-spread use for COVID-19: a multinational, network cohort and self-controlled case series study. medRxiv, 2020: p. 2020.04.08.20054551.

12.Madjid, M., et al., Potential Effects of Coronaviruses on the Cardiovascular System: A Review. JAMA Cardiol, 2020.

13.Wang, G., et al., Mechanistic insights into ventricular arrhythmogenesis of hydroxychloroquine and azithromycin for the treatment of COVID-19. 2020.



 制版編輯 | 皮皮魚

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